CS259877B2 - Method of new 1,4-dihydropyridine derivatives production - Google Patents

Method of new 1,4-dihydropyridine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS259877B2
CS259877B2 CS852213A CS221385A CS259877B2 CS 259877 B2 CS259877 B2 CS 259877B2 CS 852213 A CS852213 A CS 852213A CS 221385 A CS221385 A CS 221385A CS 259877 B2 CS259877 B2 CS 259877B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
ethyl
defined above
preparation
acetyl
Prior art date
Application number
CS852213A
Other languages
English (en)
Other versions
CS221385A2 (en
Inventor
Verde M Casanova
Galiano J Ramos
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES531033A external-priority patent/ES8507495A1/es
Priority claimed from ES536537A external-priority patent/ES536537A0/es
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of CS221385A2 publication Critical patent/CS221385A2/cs
Publication of CS259877B2 publication Critical patent/CS259877B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových
1.4- dihydropyridi'nových derivátů, které mají antianginózní, antihypertensivní a vasodilatační účinek.
Tyto látky jsou vhodné pro použití při zvýšeném krevním tlaku, angíně pectoris a dalších srdečních a oběhových chorobách. Uvedené látky jsou chemicky příbuzné látkám
1.4- dihydropyridinového typu, které brzdí účinek vápníku a mají uvolňující účinek na srdeční sval a na hladké svaly cév.
В lokátory účinku vápníku jsou velmi důležitou skupinou sloučenin s různou chemickou strukturou, použitelné k léčbě srdečních a cévních onemocnění. Dihydropyridiny jsou novou skupinou těchto' antagonistů, významnými sloučeninami jsou například nifedipin, znázorněný vzorcem 1, který se užívá delší dobu v mnoha zemích proti zvýšenému krevnímu tlaku a proti angíně pectoris a nitrendipin, znázorněný vzorcem 2, který se zkouší a je patrně slibným lékem proti zvýšenému krevnímu tlaku.
(1) (2)
Vynález se týká nových 1,4-dihydropyridinových derivátů, substituovaných na fenylovém jádře, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I
kde
R znamenají methoxymethoxyskupinu, nebo tvoří dva sousedící substituenty R alkylendioxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, n znamená číslo 1, 2 nebo 3,
Ri a Rz znamenají alkylové zbytky О' 1 <až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo pyridylovou skupinou.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být symboly Ri a R2 totožné za vzniku symetrické struktury, nebo* mohou být různé, čímž výsledná struktura má asymetrické centrum a je možná existence dvou diastereoisomerů.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště aktivní některé sloučeniny, v nichž substituenty v poloze 2 a 3 fenylového kruhu jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny nebo ethylendioxyskupiny. Jde zejména o sloučeniny označené IQB-837 a IQB-838 V, zvláště pak je účinná první z těchto sloučenin, a to jak „in vitro“ tak „in vivo“.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I ve svrchu uvedeném vý znamu tak, že se působí na substituovaný benzaldehyd obecného vzorce II
kde
R má svrchu uvedený význam, esterem kyseliny acetoctové obecného vzorce III
НзС—C—CH2COOR1 II o (in) kde
Ri má svrchu uvedený význam, v rozpouštědle, například benzenu nebo· ethanolu za přítomnosti piperidinu a kyseliny octové při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, a na výsledný ester kyseliny a-acetyl-^-f substituovaný fenyl) akrylové obecného vzorce IV
C^C-COORj
I COCWn i I V) kde
R, Ri a n mají svrchu uvedený význam, se působí esterem kyseliny 3-aminokrotonové obecného vzorce V
СНз
I
H2N—С = CH—COOR2 (V) kde
R2 má shora uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla, například isopropanolu při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C, načež se takto získaný produkt popřípadě převede na svolu adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které se podávají perorálně, rektálně, do nosu, pod jazykem nebo ve formě injekcí. Tyto prostředky obsahují účinnou složku, popřípadě ve formě soli, přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska, kterým může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo poživatelná kapsle.
5 9 8 7 7
Prostředek obvykle «obsahuje 0,1 až 99 % hmotnostních účinné látky, například 0,5 až 10 % této látky v případě injekčního podání a 10 až 80 % v případě per orálního podání.
Při výrobě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu, v dávce pro jednotlivé podání perorálním způsobem, je možno smísit účinnou látku s pevným práškovaným nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem apod. nebo škrobem, například kukuřičným škrobem, amylopektinem, agarem, apod., nebo derivátem celulózy, polyvinylpyrrolidonem nebo želatinou, prostředek může rovněž obsahovat kluzné látky, například stearan horečnatý nebo vápenatý, Karbowax nebo jiné vosky typu po»lyethylenglykolu, směs se pak lisuje na tablety nebo jádra pilulek. Tyto pilulky mohou být povlékány, například koncentrovaným cukerným roztokem, který popřípadě obsahuje akaciovo-u pryž, mastek a/nebo oxid titaničitý nebo může být jádro povlékáno také filmotvorným prostředkem, rozpuštěným v těkavém organickém rozpouštědle. Povlak může obsahovat barvivo, například к odlišení různých dávek účinné látky. Při výrobě kapslí z měkké želatiny je možno rozpustit účinnou látku ve vhodném oleji, například sezamovém oleji, olivovém oleji nebo arašídovém oleji. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granuláty účinné látky spolu s pevným nosičem, například laktózou, sacharózou, škrobem, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidonem nebo želatinou a mohou obsahovat také stearan horečnatý nebo kyselinu. stearovou jako kluzné látky.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat také na farmaceutické prostředky s pomalým uvolňováním účinné látky při použití vhodných ředidel. К řízení pomalého uvolňování je možno užít různých způsobů, například povlékaných mikrogranul, matrice, do níž je účinná látka zavzata, nebo málo, rozpustné formy účinné látky.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít formu elixírů, sirupů nebo suspenzí, například roztoků s obsahem 0,1 až 10 % hmotnostních účinné látky, cukr a směs alkoholu, vody, glycerolu, propylenglykolu a popřípadě aromatické látky, sacharin a/ /nebo karboxymethylcelulčzu nebo pektin jako disperzní činidlo.
Pro parenterální podání je možno zpracovávat některé sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, které tvoří soli s kyselinami, například hydrochlorid, soli kyseliny fosforečné, vinné nebo jiných organických nebo anorganických kyselin na vodné roztoky, které «obsahují účinnou látku, s výhodou v koncentraci 0,1 až 0,5 %, tyto prostředky popřípadě obsahují stabilizační činidla a/nebo pufry. Jednotlivé dávky jsou obvykle obsaženy v jediné ampuli nebo lékovce.
Dávka účinné látky, která je vhodná pro jednorázové podání, se může měnit v určitém rozmezí a závisí na různých faktorech podle povahy onemocnění a podle stavu nemocného. Vhodnou perorální dávkou je 10 až 50 mg účinné látky 1 až 3X denně. Pr»o parenterální podání je toto rozmezí 1 až mg.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Způsob výroby l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘,4‘,5‘-trimethoxyfenyl) -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny ve formě methylethylesteru (IQB-831-v)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-/3-(3,4,5-trimethoxyfenyljakrylátu
К roztoku 19,6 g (0,11 molu) 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu a 7 ml benzenu se přidá 13 g (0,1 molu) ethylacetóacetátu v- baňce, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem 100 ml benzenu. Roztok se míchá při teplotě 60 až 70 °C až do úplného rozpuštění složek a pak se přidá 0,4 ml piperidinu a 1,2 ml kyseliny octové. Pak se reakční směs zahřívá 2 až 3 hodiny na teplotu varu po«d zpětným chladičem, po této době se již nevylučuje žádná voda. Po zchlazení se získá g bílé krystalické pevné látky, která se oddělí filtrací. Filtrát se zředí etherem, promyje se 50 ml kyseliny chlorovodíkové o> koncentraci 5 %, 50 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá frakce o hmotnosti 13 g. Obě frakce se nechají překrystalizo vat z ethanolu. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 75 % výsledná látka oi teplotě tání 113,4 °C.
b) Způsob výroby l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(3‘,4‘,5‘-trimethoxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny ve formě methylethylesteru g ethyl-a-acety l-β- (3,4,5-trimethoxyf enyljakrylátu se rozpustí v 50 ml isopropanolu za mírného· zahřátí a přidá se 2,98 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a získaná pevná látka se «oddělí filtrací. Filtrát se pak odpaří ve vakuu na olejoviton polotuhou látku, která se nechá překrystalovat z methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 50 % získá 5 g produktu o teplotě tání 186 °C.
Příklad 2
Způsob přípravy methylethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘,4‘-dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny (IQB-834 V)
a) Způsob výroby ethyl-«-acetyl-/3-(3,4-dimethoxyf enyl )akrylátu
Do baňky s kulatým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem bezvodého benzenu se vlije 4,1 g (0,025 molu) 3,4-dimethoxybenzaldehydu a 3,25 g (0,025 molu) ethylacetoacetátu v 5 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá až do úplného: rozpuštění složek a pak se přidá 0,1 ml piperldinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době se již nevylučuje žádná voda. Po zchlazení se směs zředí benzenem a dvakrát se promyje 25 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5 % a pak 25 mililitry 5% hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 5.8 výsledného produktu.
b) Způsob výroby methylethylesteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (B^-dimethoxyfe- nyl )-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny
4,8 ethyl-a-acetyl-^-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylátu se rozpustí ve 25 ml isopropanolu a přidají se 2 g methylaminokrotonátu. Směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý produkt, který se nechá překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % získá 5 g výsledného produktu o teplotě tání 169 °C.
Příklad 3
Způsob výroby methylethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3\5‘-dimeth>oxy-4‘-hydroxyf enyl) -3,5-piridindikarboxylové (IQB-832 V)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-^-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)akrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem bezvodého benzenu se vlije 9,1 g (0,05 molu) 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu, 6,5 g (0,05 molu) ethylacetoacetátu a 5 ml benzenu. Směs se zahřívá až do úplného rozpuštění všech složek a pak se přidá 0,2 ml piperidinu a 0,7 ml ledové kyseliny octové. P<ak se roztok zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vysráží bílá krystalická pevná látka. Tato pevná látka se oddělí filtrací a pak se nechá překrystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 75 % získá celkem 11 g výsledného produktu.
b) Způsob výroby methylethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘,5‘-dime thoxy-4‘-hydroxyf enyl) -3,5-pyridindikarboxylové g ethyl-a-acetyl-/3-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)akrylátu se roízpustí ve 100 mililitrech isopropanolu а к roztoku se přidá 3,9 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která se promyje třikrát 15 ml n-hexanu. Výsledný pevný produkt se nechá překrystalovat z isopropanolu. Tímto způsoibem se ve výtěžku 56 % získá 8 g bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 186 QC.
Příklad 4
Způsob výroby ethylmethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘,3‘-dimethoxyf enyl) -3,5-pyridindikarboxylové (IQB 835 V)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-/3-(2,3-dimethoxyfenyl Jakrylátu
Způsob výroby tohoto meziproduktu je popsán v publikaci Organic Syntheses, Coll. sv. IV, str. 408. .
b) Způsob výroby l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2\3‘-dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové ve formě ethylmethylesteru g ethyl-a-acetyl-/H2»3-dimethoxyfenyl)akrylátu se rozpustí v 50 ml isopropanolu a přidá se 5,8 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, čímž se získá krystalická pevná látka, která se odfiltruje. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá další frakce výsledného produktu. Oba získané podíly se nechají překrystalizovat z isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 61 % získá 11,5 g produktu o teplotě tání 175 °C.
Příklad 5
Způsob výroby ethylmethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘?5‘-dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové (IQB-833 V)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-^-(3,5-dimethoxyf enyl) akrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem benzenu, se vylije 4,1 g 3,5-dimethoxybenzaldehydu a 3,25 g ethylacetoacetátu v 5 ml bezvodého benzenu. Směs se mírně zahřívá až do úplného rozpuštění a pak se přidá 0,1 ml piperldinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době již není možno pozorovat vylučování vo259877 dy. Zchlazením dojde ke krystalizaci pevné látky. Krystalická sraženina se oddělí filtrací a filtrát se dvakrát promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá polotuhá olejovitá látka, která se nechá překrystalizovat z ethnnolu. Tímto způsobem se v celkovém vý-užku 55 % získá 3,8 g výsledného produktu o teplotě tání 73 až 75 °C.
b] Způsob výroby ethylmethylesteru kyseliny 1,4 -'iíh7dro-2,6'dimethyl-4-(3‘,5‘-dtmethoxyfonyl )-3,5-pyridinkarboxylové
3,5 g ethyl-a-acety]-/H3,5-dimethoxyfenyl)akrylátu se rozpustí v 50 ml horkého isoipropanoiu a pak se přidá 2,25 g methylaminokrotonátu. Směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 40 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledná žlutá olejovitá kapalina se povaří s n-hexanem. Zchlazením dojde к vysrážení krystalické pevné látky. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získají 4 g produktu o teplotě tání 12/2 °C.
Příklad 6
Způsob výroby ethvlmetbvlesteru kyseliny l,4-ďlhydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-methoxyfenyl)-3,5-pyridin~dikarboxylové (IQB-836 V)
a) Způsob výroby2-niethoixymethoxybenzaldehydu
36,6 g (0,3 molu) aldehydu kyseliny salicvlové a 7,3 g sodíku se rozpustí ve směsi 7.2 ml bezvndého toluenu a 18 ml absolutního ethanolu. Aby bylo možno rozpustit objemnou žlutou sraženinu odpovídající sodné soli, přidá se ještě 100 ml toluenu a směs se hodinu míchá. Po zchlazení směsi v lázni s osoleným ledem se pomalu přidá 24,7 g čerstvě destilovaného monoohlormethyletheru za energického míchání. Pak se směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti a postup reakce se sleduje postupným vytvářením bílé sraženiny chloridu sodného.
Chlorid sodný se oddělí filtrací a filtrát se několikrát promyje zředěným hydroxidem sodným к odstranění, zbytků aldehydu kyselinv salycilové. Po promytí vodou se filtrát vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlu.tobílá olejovitá kapalina, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Ve výtěžku 46 % se získá celkem 23 g této kapaliny.
b) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-|3-(2-methoxymethoxyf enyl) akrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem, spojené s Dean-Starkovým separátorem, obsahujícím benzen, se vlije 23 g 2-methoxymethoxybenz aldehydu a 18 g ethylacetoacetátu s 10 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá do> úplného rozpuštění, a pak se přidá 0,55 ml piperidinu a 1,6 ml ledové kyseliny octové. Pak se roztok zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, po Léto době se již nevylučuje žádná voda.
Po zchlazení se směs zře li diethyletherem a pak se promyje 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5 %, 100 ml hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá hnědá olejovitá kapalina, která se čistí destilací při tlaku 266 Pa a pro reakci v dalším stupni se užije frakce, odebraná při 135 až 145 °C. Ve výtěžku 55 % se získá celkem 21 g tohoto produktu.
c) Způsob výroby ethylmethylesteru kyseliny l,4dlhydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-methOixymethoxyf enyl) -3,5-pyridindikarbóxylové >21 g ethyl-a-acetyl-15-(2-metho'xymethoxyfenyl)akrylátu se rozpustí v 50 ml isopropanolu a po přidání 8,6 g methylaminokrotonátu se směs 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat z diisopropyletheru. Výsledný produkt se dále čistí prekrystalováním ze směsi ethvlacotátu a cyklohexanu v poměru 10 : 90. Tímto způsobem se ve výtěžku 60 % získá celkem 17 g výsledného produktu o* teplotě tání 129,6 °C.
Příklad 7
Způsob výroby ethylmethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (г^З'-теШуlendioxyf enyl) -3,5-pyridinkarboxylové (IQB-837 V) •a) Způsob výroby 2,3-methylendioxybenzaldehydu g 0,5 molu 2,3-dihydroxybenzaldehydu se rozpustí v 825 ml dimethylformamidu na tmavě zbarvený roztok, к němuž se přidá 144,9 g fluoridu draselného. Směs se zchladí na ledové lázni a pomalu za energického míchání se přidá 96 g dibrommethanu. Pak se směs zahřeje na dvě hodiny na teplotu 110 až 120 °C. Po zchlazení se černý roztok zfiltruje přes skleněný filtr a filtrační koláč se na filtru promyje 300 ml chloroformu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá černá olejovitá kapalina, která se destiluje za sníženého tlaku 665 MPa, čímž se ve výtěžku 73 % získá 54,5 g viskózní čiré olejovité kapaliny o teplotě varu 109 °C při tlaku 665 MPa, kapalina stáním pomalu tuhne. 1
b) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-0-(2,3methylendioxyf enyl Jakrylátu
25S877
Metoda 1
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor, se vlije 36 g 2,3-methylendioxybenzaldehydu a 31,2 g ethylacetoacetátu v 17 ml benzenu. Směs se zahřívá na teplotu 60 až 70 °C a pak se přidá 0,96 ml piperidinu a 3,84 ml ledové kyseliny octové. Výsledný čirý roztok se pak dvě hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době již není možno pozorovat žádné vylučování vody.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která stáním tuhne -a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 55 g výsledného produktu o* teplotě tání 97 až 100 CC.
Metoda 2 g 2,3-methyle.ndioxybenzaldehydu, 4,5 g ethylacetoacetátu, 0,13 ml piperidinu a 0,39 mililitru ledové kyseliny octové se rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu. Pak se směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří téměř do sucha. Po přidání dalších 50 ml ethanolu se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě další dvě hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledný žlutý olej tuhne postupně táním při teplotě 4 °C a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % získá celkem 7,3 g výsledného produktu o teplotě tání 97 až 100 °C.
c) Způsob výroby methylethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2\3‘-methylendioxyfenyl)-B^-pyridindikarboxylové g ethyl-a-acetyl-β-(2,3-methylendioxyfenyl Jakrylátu se rozpustí ve 250 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 24 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě 40 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá bíložlutá krystalická pevná látka, která se promyje diisopropyletherem. Surový produkt se nechá dvakrát překrystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 72 °/o získá celkem 55 g produktu o teplotě tání 166,5 °C.
Příklad 8
Způsob výroby methylethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (24,3‘-ethylendioxyfenyl )-3,5-pyridindikarboxylové (IQB-838-v)
a) Způsob výroby 2,3-ethylendioxybenzaldehydu
5,52 g (0,04 molu) 2,3-dihydroxybenzaldehydu se rozpustí v 75 ml dimethylformami du na černě zbarvený roztok, к němuž se přidá 11,6 g fluoridu draselného. Směs se zchladí na ledové lázni a za energického míchání se pomalu přidá 7,5 g 1,2-dibromethanu. Pak se směs postupně zahřívá 2 hodiny na teplotu 110 až 120 °C, čímž vznikne černý roztok, který se zchladí a pak zfiltruje přes skleněný filtr. Zbývající anorganická pevná látka na filtru se promyje chloroformem к odstranění jakéhokoliv organického produktu. Filtráty se zředí 100 ml vody a extrahují chloroformem. Organická vrstva se slije, promyje se 1N hydroxidem sodným a vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na viskózní olej, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výsledný produkt se získá ve výtěžku 70 °/o a v množství 4,5 g.
b] Způsob výroby ethyl-a-acetyl-/3-(2,3-ethylendioxyf enyl Jakrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem bezvodého benzenu se vlije 4,5 g 2,3-ethylendioxybenzaldehydu, 3,5 g ethylacetoacetátu a 10 mililitrů benzenu. Směs se mírně zahřeje do úplného rozpuštění a pak se přidá 0,12 ml piperidinu a 0,4 ml ledové kyseliny octové. Výsledná směs se zahřívá dvě hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem к dovršení reakce.
Po zchlazení se směs zředí benzenem a promyje 3x 25 ml 5% HC1,5% hydrogenuhlíčitanem sodným a nakonec vodou. Organická vrstva se slije, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá viskózní olej, pomalu tuhnoucí stáním. Po překrystalování z ethanolu se ve výtěžku 85 % získá celkem
6,5 g produktu.
c) Způsob výroby methylethylesteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘,3‘-ethylendloxy- fenyl) -3,5-pyridindikarboxylo vé kyseliny
6,5 g ethyl-a-acetyl-^-(2,3-ethylendioxyfenyl jakrylátu se rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 2,7 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě 40 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která se nechá překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 procent získá 6,8 produktu o teplotě tání 169 °C.
Příklad 9
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘,3‘-methylendioxyf eny 1) - 3,5-pyridindikarboxylo vé (IQB-841)
a) Způsob výroby methyl-a-acetyl-/j-(2,3-methy lendioxyfenyl ] akrylátu η
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor se vlije 28 g 2,3-methylendboxybeDzaldehydu a 21,6 g methylacetoacetátu ve 13 ml bezvodého· benzenu. Směs se zahřívá až do rozpuštění a pak se přidá 0,74 ml piperidinu a 1,24 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá 2 hodiny η-a teplotu varu pod zpětným chladičem, po této době se již neuvolňuje žádná voda. Po zchlazení se směs zředí benzenem, promyje se 20 ml 5% kyseliny chlorovodík o ve, 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva se slije, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která se přímo užije v následujícím stupni. Tímto způsobem se ve výtěžku 64 % získá 25 g výsledného oleje. Vzorek tohoto oleje se čistí překrystalováním z 90 % ethanolu, čímž se získá žlutobílá pevná látka o teplotě tání 73 až 74 °C.
b] Způsob výroby dimethylesteru kyseliny l,4-dihydiO-2,6-dimethyl-4-(2\34-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové g surového- methyl-a-acetyl-^-(2,3-methylendioxyf eny] Jakrylátu se rozpustí v 50 mililitrech horkého isopropanolu za postupného přidávání 4,3 g methylaminokrotonátu. Směs se míchá 4.8 hodin při teplotě místnosti. Vysráží se pevná látka, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitá kapalina, která se nechá dvakrát překrystalov-at z horkého- methanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 43 % získá 6 g produktu o teplotě tání 202 °C.
Příklad 10
Způsob výroby méthylisobutylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘,3‘-methylendioxyf enyl) -3,5-pyridmdikarbox vlové (IQB-842)
-a) Způsob výroby isobutyl-a-acetyl-^-(2,3-methyíendioxyfeny] Jakrylát
Do baňky s okrouhlým dnem, spojeném s Dea.n-Starkovým separátorem, obsahující bezvodý benzen, se vlije 10 g 2,3-methylendioxybenzaldehydu, 10,5 g isobutylacetoacetátu -a 5 ml benzenu. Směs se zahřeje do rozpuštění -a pak se přidá 0,26 ml piperidinu a 0,80 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá dvě hodiny do ukončení reakce. Pak se směs zředí benzenem a promyje se třikrát 20 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, 5% hydrogenuhličitanem sodným -a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na odejovitou kapalinu, která po přidání n-hexanu krystalizuje. Produkt se čistí překrystalováním ze směsi isopropanolu a n-hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 69 % získá 13,3 g výsledné látky o teplotě tání 62 až 64 °C.
b) Způsob výroby methylisobutylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2<,3£-methylendioxyfenyl J-3,5-pyridindikarboxylové g isobutyl-a-acetyl-^-(2,3-methylendioxyf enyl Jakrylátu se rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu. К horkému roztoku se pak přidá 4 g methylaminokrotonátu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo- se odpaří ve vakuu -a výsledný olej ztuhne zchlazením po povaření s n-hexanem. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá celkem 10 g produktu o teplotě tání 153 °C.
Příklad 1 1
Způsob výroby isopropylmethoxyethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-
- (2‘.3‘-methylendioxyfenyl )-3,5-pyridinkarboxylové (IQB-843)
a) Způsob výroby methoxyethyl-a-acetyl-,d-(2,3-methy lendioxyf enyl Jakrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem spojené s Dean-Starkovým separátorem s obsahem bezvod.ébo benzenu se vlije 10 g 2,3-methylendioxybenzaldehydu a 10,6 g methoxyethylacetoacetátu v 10 ml benzenu. Směs se zahřívá do úplného rozpuštění, pak se přidá 0,2.6 ml piperidinu a 0,78 ml ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu. varu pod zpětným chladičem, po této době již není možno pozorovat žádné uvolňování vody.
Směs se pak zředí 25 ml benzenu a pak se promývá 25 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, 25 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se slije, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která stáním tuhne. Produkt se čistí překrystalováním z isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 69° získá 13,3 g produktu o teplotě tání 87 °C.
b) Způsob výroby isopropylmethoxyethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-
- (2‘,3‘-methylendioxyf enyl }-3,5-pyridindikarboxylové
3,5 g methoxyethyl-a-acetyl-/S-(2,3-methylendioxyfenyl Jakrylátu se rozpustí ve 25 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 1,71 g isopropylaminokrotonátu, načež se výsledná směs míchá 48 hodin při teplotě 40 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá olejovitá kapalina, která po přidání n-hexanu tuhne. Výsledný produkt se čistí překrystalováním ze směsi isopropanolu a n-hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 °/o získají 4 g výsledného produktu o teplotě tání 129,6 °C.
Příklad 12
Způsob výroby diisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-ďimethyl-4-(2<,3ť-methylendioxyf enyl ) -3,5-pyridindikarboxylové (IQB-844)
a) Způsob výroby isopropyl-a-acetyl-β- (2,3-methylendioxyfeny 1) akrylátu
Do baňky s okrouhlým dnem, připojené na Dean-Starkův separátor s obsahem benzenu, se vlije 5 g 2,3-meťnylendioxybenzaldehydu, 4,8 g isopropyl acetoacetátu a 4 ml bezvodého benzenu. Směs se zahřeje až do rozpuštění a pak se přidá 0,13 ml piperidinu a 0,39 mililitru ledové kyseliny octové. Výsledný roztok se zahřívá dvě hodiny na teplotu varu po»d zpětným chladičem, po této době se již nevylučuje žádná voda. Po zchlazení se směs rozpustí v benzenu, promyje se 20 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, 20 ml hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se slije, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se nechá překrystalizovat ze směsi n-hexanu a isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 °/o získá 7 g produktu o teplotě tání 88 °C.
h) Způsob výroby diisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2\3‘-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridinkarboxylové g isopropyl-a-acetyl-β- (2,3-methylendioíxyfenyl) akrylátu se rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 2,5 g isopnopylaminokrotonátu a směs se míchá 48 hodin při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která stáním tuhne a pak se nechá překrystalizovat ze směsi n-hexanu a isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 48 °/o získá celkem 3,5 g výsledného produktu o teplotě tání 158 °C.
Příklad 13
Způsob výroby methylisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2ť,3‘-methylendioxyf enyl) -3,5-pyridindikarboxylové (IQB-845)
a] Způsob výroby methyl-a-acetyl-/J-(2,3-methylendioxyf enyl) akrylátu
Tento meziprodukt je možno získat způsobem, popsaným v příkadu 9.
b) Způsob výroby methylisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2\3‘-methylendioxyf enyl)-3,5-pyridindikarboxylové g methyl-«-acetyl-fJ-(2,3-methylendioxyfenyl) akrylátu se rozpustí ve 30 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 2,8 g isopro16 pylaminokrotonátu. Směs se pak 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitá kapalina, která po přidání n-hexanu tuhne. Produkt se čistí prekrystalováním z n-hexanu <a isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 45 % získají 3 g produktu.
Příklad 14
Způsob výroby diethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2.6-dimethyl-4- (2<,3’-methyle.ndioxyf enyl)-3,5-pyridindikarboxylové (IQB-846)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-fS-(2,3-methylendioxyf enyl) akrylátu
Tento produkt je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 7.
b) Způsob výroby diethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dime thyl-4- (2‘,3‘-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridinkarboxylové g (0,019 molu) ethyl-«-acetyl-+(2,3-methylendloxyfenyl) akrylátu se rozpustí ve 35 mililitrech isopropanolu při teplotě 40 °C a pak se přidá 2,45 g (0,019 molu) ethyl-3-aminokrotonátu. Směs se 48 hodin míchá při teplotě 40 °C. Po zchlazení se přidává n-hexan tak dlouho, až se roztok zakalí. Po filtraci se filtrát přes noc ochladí na teplotu 4°C. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 51 °/o získá 3,66 g produktu o teplotě tání 173 °C.
P ř íк lad 15
Způsob výroby ethylisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘,3‘-methylendioxyf enyl) -3,5-pyrididikarboxylové (IQB-847)
a) Způsob výroby ethyl-a-acetyl-/3-(2,3-methylendioxyf enyl Jakrylátu
Tento produkt je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 7.
b) Způsob výroby ethylisopropylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2ť 13t-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové g ethyl-cť-acetyl-^-(2,3-methylendioxyfenyl) akrylátu se rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 2,66 g isopropylaminokrotonátu. Směs se zahřívá 48 hodin na teplotu 40 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se nechá překrystalizovat z n-hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 62 % získá 4,5 g produktu o teplotě tání 165 °C.
259377
Příklad 16
Způsob výroby dimethoxyethylesteru kyšelíny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2‘,3‘-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové (IQB-848)
a) Způsob výroby methoxyethyl-a-acetyl; -6'- (2,3-methylendioxyfenyl) akrylátu
Tento produkt je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 11.
b) Způsob výroby dimethoxyethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2‘,3‘-methylendiOxyfenyl)-3,5-pyridindikarboxylové g methoxyethyl-a-acetyl-^-(2,3-methylendioxyfeny 1) akrylátu se rozpustí v 15 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 1,6 g methoxyethylaminokrotonátu a směs se míchá 48 hodin při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na žlutou olejovitou kapalinu, která stáním a chlazením tuhne. Produkt se nechá překrystallzov-at ze směsi n-hexanu a isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 59 % získá 3,5 g produktu o teplotě tání 145 °C.
Příklad 17
Způsob výroby hydrochloridu methyl-2-pyridylmethylesteru kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2t,3í-methylendioxyfenyl )-3,5-pyridindikarboxylové (IQB-849)
a) Způsob výroby 2-pyridylmethyl-3-aminokrotonátu
Do baňky s okrouhlým dnem сь objemu 100 mililitrů se vlije 10 g (0,091 molu) 2-hydroxymethylpiridinu. Pak se obsah baňky zahřeje na 80 až 85 °C a přidá se 37 mg čerstvě roztaveného1 octanu sodného. Za energického míchání a udržování teploty pod hodnotou 120 °C se po kapkách přidá 7,64 g (7 ml, 0,091 molu) dikeienu. Pak se směs dvě hodiny zahřívá na teplotu 80 až 90 °C. Po zchlazení se směs destiluje ve vakuu při tlaku 133 Pa a odebírají se frakce 2-pyridylmethylacetoacetátu, které destilují při teplotě 110 °C. Odebraný destilát se zředí 5 ml methanolu, zchladí se na ledové lázni a směsí se nechá probublávat 3 hodiny proud amoniaku, čímž se získá žlutá pevná látka, která se oddělí filtrací, usuší a nechá se překrystalizovat z n-hexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 11 % získá 1,92 g produktu o teplotě tání 93 °C.
b) Způsob výroby methyl-of-acetyl-/3-(2,3-methylendioxyf enyl) akrylátu
Tato sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 9.
p) Způsob výroby methyl-2-pyridylmethyl esteru kyseliny-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2\3‘-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridmkarboxylové
2,39 g (9,6mmolu)methyl-a-acetyl-/3-(2,3-methylendioxyfenyl)akrylátu se rozpustí v 18 ml horkého isopropanolu a pak se přidá 1,86 g (9,6 mmolu) 2-pyridylmethylaminokrotonátu a směs se míchá dva dny při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný odparek se rozpustí ve 2 ml 96% ethanolu s několika kapkami n-hexanu. Pak se směs přes noc chladí na teplotu 4 °C, čímž se ve výtěžku 74 % získají 3 g bílého krystalického prášku o teplotě tání 161 až 162 °C.
d) Způsob výroby hydrochloridu methyl-2-pyridylmethylesteru kyseliny 1,4-dihydro-2,6-d imethyl-4-(2t,3‘-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridmkarboxylové
1, 4 g svrchu získané base se rozpustí ve 20 ml horkého isopropanolu. Po zchlazení se po kapkách přidává roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu do pH přibližně
2. Stáním dojde к vysrážení bílé krystalické pevné látky. Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % získá 1,44 g svrchu uvedeného výsledného produktu o teplotě tání 134 až 136 °C za rozkladu.
FARMAKALOGICKÉ ZKOUŠKY
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly zkoumány na svou schopnost blokovat účinek vápníku běžnými metodami in vitro a in vivo·.
1. Pokusy „in vitro“
Inhibiční účinek na kontrakce krysí aorty, vyvolané chloridem draselným
Krysy kmene Wistar o hmotnosti 220 až 250 g byly usmrceny oddělením hlavy a aorty byly vyjmuty a uloženy do lázně o objemu 20 ml při teplotě 34 °C. Lázeň obsahovala Krebsovo prostředí následujícího složení v mmoVlitr: NaCl: 137, KCI: 2,7, MgCh . . 6 11210: 1,04, CaC12. 2 H?O: 0,8, NazHPCH. . H..O: 0,42, NaHCOs: 11,9, glukóza 5, provzdušnění 95 % kyslíku s 5 % oxidu uhličitého· (Furchgott a Bhadakrom, 1956). Po 45 minutách stabilizace pod napětím 2 g byly vyvolány maximální kontrakce arterie přidáním chloridu draselného do lázně do konečné koncentrace 80 mmolů/litr. Po stabilizaci kontrakcí byly aplikovány sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu nebo nifedipin, který byl užit jako positivní kontrola, oba typy látek byly podávány kumulativně a bylo ponecháno alespoň 10 minut mezi jednotlivým přidáním pro stabilizaci a uvolnění. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu, byly podávány v ethanolovém roztoku, zásobní roztok měl koncentraci 1
259377 miligram/ml, к preparátu bylo podáváno ředění 10“10 až 106 M, roztok byl ředěn fyziologickým roztokem chloridu sodného·. Regresní analýzou byly stanoveny 50% inhibiční koncentrace (IC 50).
2. Pokusy „in vivo“
Systolický krevní tlak byl měřen v ocasní tepně bdělých spontánně hypertensivních krys (SHR) přiložením nafukovatelné pryžové manžety a konometru (Digital Pressure meter LE 5 000, Letica Instruments, Barcelona, Španělsko). Měření bylo prováděno před prováděním účinné látky a pak po 30 minutách, jedné hodině, dvou, šesti a 24 hodinách po· podání. V průběhu měření se zvířata nacházela v předehřátých válcích z plastické hmoty. Krysy s krevním tlakem nižším než 22 kPa byly z pokusu vyřazeny. Každá sloučenina byla zkoumána na 5 zvířatech. Sloučeniny podle vynálezu nebo nitrendipin, který byl užit jako positivní kontrola, byly podávány perorálně ve formě suspenze v 5% akaciové pryži.
V následující tabulce 1 je uvedena účinnost in vitro sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu na krysí aortu, jejíž koncentrace byly vyvolány koncentrací 80 mmolů chloridu draselného. Je zřejmé, že sloučenina 7 byla nejúčinnější z řady methylethylesterových derivátů se svou hodnotou IC 50 = 3,5 ΧΙΟ9 Μ. V tomtéž pokusu je IC 50 nifedipinu 7,5.10~9 M, toi znamená, že tato látka má dvojnásobně nižší účinnost než sloučenina č. 7. Sloučeniny 1, 2 a 3 se substituentem v poloze „para“ fenylové skupiny, jsou málo účinné nebo nejsou vůbec účinné. Sloučenina 6 s orthomethoxymethoxyskupinou má stejně dobrou účinnost jako sloučenina 8. Ve skupině derivátů sloučeniny 7 je možno pozorovat lepší účinnost u asymetrických sloučenin. Tato charakteristika je společná všem antagonistům vápníku ze skupiny 1,4-dihydropyridinu, protože symetrické sloučeniny jsou vždy obecně méně účinné než asymetrické. Sloučenina 15 byia stejně účinná jako sloučenina 7 s hodnotou IC50 = 2,1 ΧΙΟ-9 M.
V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty účinnosti in vivo při měření prvního tlaku u krys SHR. Při tomto pokusu byla sloučenina 7 (8 mg/kg perorálně) stejně účinná jako nitrendipin (8 mg/kg perorálně), tyto látky snižovaly krevní tlak u SHR krys o 30 %. Sloučenina 8, která byla poměrně účinná in vitro, měla malý antihypertensivní účinek, kdežto sloučeniny 6, 10 a 15 byly účinné také in vivo.
гЧ
ООО гЧ гЧ гЧ
ЛАЛ
PQ а
>Q
OJ >>> гЧ ’Ф О] СО О СО со со со гЧ со со > > > > >
1ПСОСО!>.ООт-Ч<Х1СО^Ф1ПСОЬчООО СОСОСОСОСОхф^^Ф^'Ф^Ф’Ф’Ф’Ф сооосооооооооооосооооооооосо ’^иООЬчООООг-ЧСМСО'ФШСОГ' гЧгЧт*ЧгЧгЧгЧгЧт“Ч t>> >> >ч Д Д Д ф Ф ф
S 6 S
cd о cd н
cd а • r-i ю
о
W
S к хЗ ф
z
Tabulka 2
Antihypertensivní účinnost sloučenin u SHR-krys (Dávka 8 mg/kg perorálně, skupiny po 5 myších)
Sloučenina Maximální pokles krevního tlaku kPa %
1 1,3 5
6 '4,5 15,2
7 8,6 33
8 1,5 7,2
10 6,4 23,5
13 1,3 5,2
15 8,2 32,4
nitrendipin 7,1 26,3
PŘEDMĚT vynalezu

Claims (3)

1. Způsob výroby 1,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I kde
R znamenají methoxymethoxyskupinu, nebo tvoří dva sousedící substituenty R alkylendioxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, n znamená číslo 1, 2 nebo 3,
Ri a R2 znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo pyridylovou skupinou, jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí na substituovaný benzaldehyd obecného vzorce II cil) kde
R má svrchu uvedený význam, esterem kyseliny acetoctové obecného vzorce III
C
II
НзС—C—CH2COOR1 kde
Ri má svrchu uvedený význam, v rozpouštědle, například benzenu nebo ethanolu za přítomnosti piperidinu a kyseliny octové při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, a na výsledný ester kyseliny a- (acetyl) -β- (substituovaný f enyl) akrylové obecného vzorce IV (IV) kde
Ri, Ran mají svrchu uvedený význam, se působí esterem kyseliny 3-aminokrotonové obecného vzorce V
СНз
HžN—C = CH-COORz (V) kde
R2 má význam, uvedený svrchu, za přítomnosti rozpouštědla, například isopropanolu při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C, načež se takto získaný produkt popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I, v němž Ran mají význam, uvedený v bodu 1, a Ri znamená ethyl a R2 znamená methyl, jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou, přijatelných z farmaceutického (III)
253877 hlediska, vyznačující se tím, že se působí na substituovaný benzaldehyd obecného vzorce II, v němž R -a n mají svrchu uvedený význam, esterem kyseliny acetoctové obecného vzorce III, v němž Ri znamená ethyl za podmínek, uvedených v bodu 1, a na výsledný ester kyseliny a-(acetyl )-/3-( substituovaný fenyl) akrylové obecného vzorce IV, v němž R, Ri a n mají svrchu uvedený význam se působí esterem kyseliny 3-aminokrotonové obecného vzorce V, v němž R2 znamená methyl za podmínek, uvedených v bodu 1, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelno-u z farmaceutického hlediska.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1,4-dihydropyrtdinových derivátů obecného vzorce I, v němž tvoří dva sousedící substituenty R 2,3-methylendioxyskupinu, Ri a R2 znamenají alky>O'vé zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituované pyridylovou skupinou s výjimkou případu, v němž Ri znamená ethyl a R:> znamená methyl, jakož i adičních solí těchto sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí na substituovaný benzaldehyd obecného vzorce II, v němž tvoří dva sousedící substituenty R 2,3-methylendioxyskupinu esterem kyseliny acetoctové obecného vzorce III, v němž Ri má svrchu uvedený význam za podmínek, uvedených v bodu 1 a na výsledný ester kyseliny a-(acetyl )-/3-( substituovaný fenyl )akrylové obecného vzorce IV, v němž R a Ri mají svrchu uvedený význam se působí esterem kyseliny 3-aminokrotonové obecného vzorce V, v němž R2 má svrchu uvedený význam za podmínek, uvedených v bodu 1, přičemž výchozí látky obecných vzorců III a V se volí tak, že současně neznamená Ri ve sloučenině obecného vzorce III ethyl a R2 ve sloiučenině obecného vzorce V methyl, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
CS852213A 1984-03-27 1985-03-27 Method of new 1,4-dihydropyridine derivatives production CS259877B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES531033A ES8507495A1 (es) 1984-03-27 1984-03-27 Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas
ES536537A ES536537A0 (es) 1984-10-04 1984-10-04 Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS221385A2 CS221385A2 (en) 1988-03-15
CS259877B2 true CS259877B2 (en) 1988-11-15

Family

ID=26156079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852213A CS259877B2 (en) 1984-03-27 1985-03-27 Method of new 1,4-dihydropyridine derivatives production

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4722931A (cs)
EP (1) EP0158211B1 (cs)
AT (1) ATE79868T1 (cs)
AU (1) AU571316B2 (cs)
BE (1) BE902016A (cs)
BG (1) BG41127A3 (cs)
CA (1) CA1253158A (cs)
CH (1) CH663020A5 (cs)
CS (1) CS259877B2 (cs)
DE (2) DE3586546T2 (cs)
DK (1) DK167676B1 (cs)
FI (1) FI82937C (cs)
FR (1) FR2562069A1 (cs)
GB (1) GB2156809B (cs)
GR (1) GR850736B (cs)
HU (1) HU193746B (cs)
IE (1) IE57810B1 (cs)
IL (1) IL74634A (cs)
IS (1) IS1366B6 (cs)
IT (1) IT1209946B (cs)
LU (1) LU85816A1 (cs)
MX (1) MX7378E (cs)
NO (1) NO167509C (cs)
NZ (1) NZ211456A (cs)
OA (1) OA07972A (cs)
PH (1) PH21945A (cs)
PL (1) PL147055B1 (cs)
PT (1) PT80166B (cs)
RO (1) RO90954B (cs)
SU (1) SU1329619A3 (cs)
YU (1) YU44059B (cs)
ZW (1) ZW5385A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
DE3716652A1 (de) * 1987-05-19 1988-12-08 Bayer Ag Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0302980B1 (fr) * 1987-08-03 1991-03-13 Laboratorios Delagrange S.A. 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048178A (en) * 1960-03-10 1977-09-13 Smith Kline & French Laboratories Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2003146A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US3956341A (en) * 1974-02-21 1976-05-11 Smithkline Corporation 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4370334A (en) * 1975-07-02 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same
FI64938C (fi) * 1977-06-20 1984-02-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat
SU706410A1 (ru) * 1978-01-11 1979-12-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
US4258042A (en) * 1980-04-11 1981-03-24 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive pyridines and compositions
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IE57810B1 (en) 1993-04-21
ZW5385A1 (en) 1985-08-21
DE3586546D1 (de) 1992-10-01
RO90954B (ro) 1987-02-28
NO167509C (no) 1991-11-13
BG41127A3 (en) 1987-04-15
DE3586546T2 (de) 1993-03-18
YU47185A (en) 1987-12-31
YU44059B (en) 1990-02-28
NO851206L (no) 1985-09-30
HUT37598A (en) 1986-01-23
PT80166A (en) 1985-04-01
MX7378E (es) 1988-08-19
IL74634A0 (en) 1985-06-30
IT1209946B (it) 1989-08-30
DK167676B1 (da) 1993-12-06
CS221385A2 (en) 1988-03-15
PT80166B (pt) 1987-06-17
CH663020A5 (fr) 1987-11-13
PH21945A (en) 1988-04-15
EP0158211A2 (fr) 1985-10-16
RO90954A (ro) 1987-02-27
PL147055B1 (en) 1989-04-29
OA07972A (fr) 1987-01-31
FI82937B (fi) 1991-01-31
PL252576A1 (en) 1985-12-03
DK135285D0 (da) 1985-03-26
GB2156809A (en) 1985-10-16
NZ211456A (en) 1988-11-29
ATE79868T1 (de) 1992-09-15
AU4014685A (en) 1985-10-03
FI851218A0 (fi) 1985-03-26
EP0158211B1 (fr) 1992-08-26
LU85816A1 (fr) 1985-12-12
DK135285A (da) 1985-09-28
GB2156809B (en) 1988-05-25
FR2562069A1 (fr) 1985-10-04
HU193746B (en) 1987-11-30
EP0158211A3 (en) 1988-10-12
DE3510762A1 (de) 1985-11-21
US4722931A (en) 1988-02-02
FI82937C (fi) 1991-05-10
IS1366B6 (is) 1989-05-25
GB8507358D0 (en) 1985-05-01
IT8547865A0 (it) 1985-03-26
BE902016A (fr) 1985-09-25
IL74634A (en) 1988-08-31
AU571316B2 (en) 1988-04-14
NO167509B (no) 1991-08-05
GR850736B (cs) 1985-07-17
IS2992A7 (is) 1985-09-28
IE850627L (en) 1985-09-27
CA1253158A (fr) 1989-04-25
SU1329619A3 (ru) 1987-08-07
FI851218L (fi) 1985-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
EP0060674A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
FI91406C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
EP1373207A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
HUT59905A (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
CS259877B2 (en) Method of new 1,4-dihydropyridine derivatives production
EP0200524A2 (en) Dihydropyridine calcium antagonists
HU199479B (en) Process for producing new 8-aza-1,4-dioxaspiro/4,5/ decan-2-yl-methyl ester derivatives of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids and pharmaceuticals comprising same
RU2081869C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием
JPS60248671A (ja) 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬
HU196791B (en) Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
Kastron et al. Synthesis and pharmacological actiivty of 1, 4-dihydropyridines
US4769374A (en) Tetrahydroisoquinoline ethyl esters of 1,4-dihydropyridines and antihypertensive compositions