PL147055B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine Download PDF

Info

Publication number
PL147055B1
PL147055B1 PL1985252576A PL25257685A PL147055B1 PL 147055 B1 PL147055 B1 PL 147055B1 PL 1985252576 A PL1985252576 A PL 1985252576A PL 25257685 A PL25257685 A PL 25257685A PL 147055 B1 PL147055 B1 PL 147055B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
ester
group
acetyl
formula
Prior art date
Application number
PL1985252576A
Other languages
English (en)
Other versions
PL252576A1 (en
Inventor
Maria J V Casanova
Joaquin A G Ramos
Original Assignee
Inst Investigacion Desarrollo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES531033A external-priority patent/ES8507495A1/es
Priority claimed from ES536537A external-priority patent/ES8506703A1/es
Application filed by Inst Investigacion Desarrollo filed Critical Inst Investigacion Desarrollo
Publication of PL252576A1 publication Critical patent/PL252576A1/xx
Publication of PL147055B1 publication Critical patent/PL147055B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków, o wlasciwosciach silnie an- tagonistycznych wzgledem wapnia i uzytecznych w leczeniu nadcisnienia, dusznicy bolesnej i innych chorób sercowo-naczyniowych. Zwiazki te sa che¬ micznie pokrewne znanym zwiazkom z grupy 1,4- -dihydropirydyny, przeciwdzialajacym zwapnieniu przewodów i oddzialywuja rozluzniajaco na mies¬ nie sercowe oraz gladkie miesnie naczyniowe.Substancje przeciwdzialajace zwapnieniu prze¬ wodów stanowia bardzo wazna grupe zwiazków o róznej budowie chemdcznej i sa przydatne w lecze¬ niu chorób sercowo-naczyniowych. Nowa klase zwiazków bedacych antagonistami wapnia i ma¬ jacych zdolnosc rozluzniania miesni gladkich, sta¬ nowia dihydropirydyny. Najlepiej poznanym przed¬ stawicielem tej klasy zwiazków jest nifedypina o wzorze 2, stosowana w wielu krajach do zwal¬ czania nadcisnienia i dusznicy bolesnej, a dru¬ gim znanym zwiazkiem z tej klasy jest nitremidy^ pina o wzorze 3, rokujaca nadzieje jako srodek przeciw nadcisnieniu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne 1,4-dihydropirydyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe Ci—C4-al- koksylowa ewentualnie przedstawiona grupa alko- ksylowa, wzglednie dwa sasiednie podstawniki R twarza razem grupe alkilemodliciksyilowa, ta¬ ka jak grupa metylenodioksylowa lub ety- lenodioksylowa, przy czym co najmniej je¬ den podstawnik R oznacza grupe hydroksyilo.va lub alkoksyalkoksylowa, wzglednie dwa sasiednie 5 podstawniki R tworza grupe alkilenodioksylowa, n oznacza 1, 2 lub 3, a Rj i R2 niezaleznie ozna¬ czaja prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe Ci—C4 alkilowa ewentualnie podstawiona grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, 10 izopropylowa, butylowa, izobutylowa, metoksyety- lowa lub 2-pirydylometylowa, oraz farmakologicz¬ nie dopuszczalne addycyjne tych zwiazków z kwa¬ sami mineralnymi i organicznymi: W zwiazkach o wzorze 1 podstawniki Ri i R2 moga byc jednakowe i wówczas zwiazki takie ma¬ ja budowe. symetryczna, albo podstawniki te sa rózne i wówczas zwiazek^ ma srodek asymetrii i mozliwe sa 2 diastereoizomery.Stwierdzono, ze niektóre zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki w pozycjach 2 i 3 pier¬ scienia fenylowego sa polaczone razem, tworza: grupe metylenodioksylowa' lub etylenodioksylowa, sa szczególnie aktywne. Opisane nizej badania wy¬ kazaly, ze zwiazek o wzorze 5, oznaczony nr 4 w tabeli 1, a zwlaszcza zwiazek o wzorze 4, ozna¬ czony nr 3, sa bardzo aktywne zarówno in vitro jak in vivo.Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihy- 30 dropirydyny o ogólrym wzorze 1 polega wedlug 15 20 25 147 055147 055 3 4 wynalazku na tym, ze podstawiony aldehyd benzo¬ esowy o ogólnym wzorze 6, w którym R i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu, acetylooctowego o ogólnym wiórze CH8—C/'=G/i^CH2COORll w którym Rj ma wy¬ zej podane znaczenie, po czym na powstaly pod¬ stawiony w grupie fenylowej ester kwasu a-ace- tjdp-^-f-óny^oalirj-lowego O ogólnym wzorze 7, w Icfórym R,~Rf i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie estrem kwasu 3-aminokrotonowego o ogólnym wzorze NH2C/CH3A=CHCOOR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie prze¬ prowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Srodki farmaceutyczne, zawierajace jako substan¬ cje czynna zwiazki o wzorze 1, mozna podawac doustnie, doodbytniczo, donosowo podjezykowo lub przez wstrzykiwanie. Srodki te zawieraja zwiazek o wzorze 1, ewentualnie w postaci jego farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli, w mieszaninie z far¬ makologicznie dopuszczalnym nosnikiem, który mo¬ ze byc staly, pólstaly lub ciekly, albo moze sta¬ nowic powloke kapsulki, ulegajaca trawieniu.Srodki te zawieraja zwykle 0,1—99% wagowych substancji^ czynnej, np. 0,5—10% wagowych w pre¬ paratach do wstrzykiwania i 10—80% wagowych w preparatach do podawania doustnego.Przy wytwarzaniu srodków do podawania do¬ ustnego, zawierajacych jednostkowe dawki czyn¬ ne substancji, czynna substancje miesza sie ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, np. laktoza, sacharoza, sorbitem, skrobia, np. skrobia kukury¬ dziana, amylopektyna, agarem, pochodna celulozy, poliwinylopirolidonem lub zelatyna, przy czym mo¬ zna tez stosowac dodatek substancji poslizgowych, takich jak stearynian magnezowy lub wapniowy, Carbowax lub inne woski na podstawie poliglikoli etylenowych. Mieszanine taka sprasowuje sie, wy¬ twarzajac tabletki lub rdzenie pigulek. Rdzenie te pokrywa sie nastepnie np. stezonymi roztworami cukru, z ewentualnym dodatkiem gumy arabskiej, talku i/albo dwutlenku tytanu. Mozna tez wy¬ twarzac powloke stosujac roztwór substancji blo- notwórczej w lotnym rozpuszczalniku organicznym.Do powloki mozna dodawac barwniki, aby umoz¬ liwic rozróznianie pigulek z róznymi substancjami czynnymi. Przy wytwarzaniu kapsulek w miekkiej zelatynie substancje czynna mozna rozpuszczac w odpowiednim oleju, takim jak olej oliwkowy, se¬ zamowy lub arachidowy. Kapsulki w twardej ze¬ latynie moga zawierac granulat czynnej- substancji ze sproszkowanymi nosnikami stalymi, takimi jak laktoza, sacharoza, skrobie, pochodne celulozy, po- liwinylopirolidon lub zelatyna, ewentualnie z do¬ datkiem stearynianu magnezowego lub kwasu ste¬ arynowego.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna takze stosujac odpowiednie rozcienczalniki wytwarzac srodki o opóznionym uwalnianiu lub opróznionym dzialaniu czynnej substancji. Mozna w tym celu stosowac rózne metody, np. powlekac mikrogranulki lub cza¬ stki, wprowadzac substancie czynna do matrycy, albo mozna wytwarzac srodki o malej rozpusz¬ czalnosci.Ciakle srodki do podawania doustnego moga miec postac eliksirów, syropów lub zawiesin np. roz¬ tworów zawierajacych od okolo 0,1 do 10% wago¬ wych substancji czynnej, cukier i mieszanine alko¬ holu, . wody, gliceryny, glikolu propylenowego i e- wentualnie dodatek substancji zapachowej, sacha¬ ryny i/lub karboksymetylocelulozy lub pektyny jako substancji dyspergujacej.Srodki do podawania pozajelitowego moga za¬ wierac sole niektórych zwiazków o wzorze 1. z kwasami, takimi jak kwas solny, fosforowy, wi-. nowy lub inne kwasy organiczne albo nieorga¬ niczne. Srodki takie zawieraja wodne roztwory tych soli, zwykle o stezeniu 0,1—0,5% wagowych, i ewentualnie z dodatkiem substancji stabilizuja¬ cej i/albo buforujacej. Jednostkowe dawki takich srodków korzystnie umieszcza sie w ampulkach lub fiolkach.Wielkosc dawek, w jakich stosuje sie zwiazki o wzorze 1, zalezy od róznych czynników, np. od stanu pacjenta. Przy podawaniu doustnym stosuje sie dawki po 10—50 mg 1-^3 razy dziennie, a przy podawaniu pozajelitowym 1—10 mg substancji czynnej.Badania farmakologiczne.Zdolnosc zwiazków wytwarzanych zgodnie z wy¬ nalazkiem, do zapobiegania zwapniania przewodów badano zwyklymi metodami in vitro i in vivo. 1. Badania in vitro.Zapobieganie skurczowi aorty u szczurów, powo¬ dowanemu przez chlorek potasowy.Szczury Wistar /220—250 g/ usmiercone przez odciecie glowy, usuniete aorty i umieszczono je w 20 ml kapieli majacej temperature 34°C i za¬ wierajacej srodowisko Krebsa o nastepujacym skladzie w millmolach na 1 litr: NaCl + 137, KC1 — 2,7, MgCl2 • 6H20 — 1,04, CaCl2 • 2H20 — 0,8, NajjHPO^ • N20 — 0,42; NaHC08 — 11,9 i gli- koza — 5, przy czym kapiel ta byla utleniona za pomoca 95% 02 + 5% C02 /Furchgott i Bhada- krpm, 1056/. Po trwajacym 45 minut okresie sta¬ bilizacji pod obciazeniem 2 g, spowodowano ma¬ ksymalne skurcze tetnicy przez dodawanie do ka¬ pieli chlorku potasowego az do koncowego steze¬ nia 80 mmoli/litr. Po ustaleniu sie skurczów, do kapieli dodawano wzrastajace ilosci zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku lub" ni- fedypiny, która stosowano w celach porównaw¬ czych. Zwiazki te dodawano w odstepach co naj¬ mniej 10 minut, aby umozliwic po kazdym doda- .niu stabilizacje i odprezenie tetnicy. Zwiazki wy¬ twarzano sposobem wedlug wynalazku stosowano w roztworach w etanolu, przy czym z macierzy¬ stych roztworów o stezeniu okolo 1 mg/ml, przez dodawanie normalnej solanki wytwarzano rozcien¬ czone roztwory o stezeniu od 10 ~10 m do 10—8 m.Stezenia hamujace skurcze w 50% /IC50/ okresla¬ no na drodze analizy metoda regresji.Wyniki prób podano w tabeli 1. 2. Badania in vivo. -¦...Skurczowe cisnienie krwi mierzono w ogoni« przytomnych szczurów o spontanicznym nadcis- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 055 nieniu (SHR, stosujac nadmuchiwany rekaw gu¬ mowy i cyfrowy miernik cisnienia LE 5000 (Le- tica Instruments, Barcelona, Hiszpania), Pomiary prowadzono przed podaniem badanych zwiazków oraz po uplywie 30 minut, 1 godziny, 2, 6 i 24 go¬ dzin od podania zwiazku. Podczas dokonywania pomiarów szczury utrzymywano w uprzednio o- grzanych cylindrach z tworzywa sztucznego. Szczu¬ ry majace cisnienie krwi mniejsze niz 212,8 hPa pomijano. Kazdy ze zwiazków badano na 5 zwie¬ rzetach. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz nitrendypine, stosowana w celach porównawczych, podawano szczurom doustnie w postaci zawiesin w 5% gumie arabskiej. Wyniki prób podano w tabeli 2.W tabeli 1 podano aktywnosc badanych zwiaz¬ ków in vitro w odniesieniu do skurczu aorty szczura pod wplywem chlorku potasowego o ste¬ zeniu 80 mmoli/litr. Jak widac, najaktywniejszym zwiazkiem z grupy estrów metylowoetylowych jest zwiazek nr 3, dla którego IC50 0,31 • 10~8, a rów¬ noczesnie odpowiednia wartosc dla nifedypiny wy¬ nosi 0,71 • 10~8 m, a wiec dzialanie znanej ni¬ fedypiny jest okolo 2 razy slabsza niz zwiazku nr 3. Zwiazek nr 1, w którym grupa *fenylowa jest podstawiona w pozycji para, jest mniej ak¬ tywny lub nie dziala wcale. Zwiazek nr 2, w którym grupa metoksymetoksylowa znajduje sie w pozycji orto, wykazuje dosc dobra aktywnosc, podobnie jak zwiazek nr 4. W grupie zwiazków majacych podstawnik R taki jak w zwiazku nr 3, lepsza aktywnosc wykazuja zwiazki asymetryczne, przy czym cecha ta wystepuje ogólnie u wszy¬ stkich zwiazków o wzorze 1. Zwiazek nr 11 jest w przyblizeniu równie aktywny jak zwiazek nr 3.W tabeli 2 podano dzialanie zwiazków o wzo¬ rze 1 in vivo w odniesieniu do szczurów cierpia¬ cych na wrodzone podwyzszone cisnienie krwi.Wyniki prób wykazuja, ze zwiazek nr 3, poda¬ wany doustnie w ilosci 8 mg /kg jest w przybli¬ zeniu równie aktywny jak podawana w takiej samej dawce nitrendypina, a mianowicie oba te zwiazki powoduja obnizenie cisnienia krwi o okolo 30%. Zwiazek nr 4, dzialajacy dosc aktywnie in vitro, wykazal w próbie in vivo slaba zdolnosc obnizania cisnienia krwi, natomiast zwiazki r.v 2, 6 i 11 sa równiez aktywne in vivo.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie estru metylowoety- lowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/3,5- idi"^u.metok.oy-4-hydiroki3yfeinylQ /pirydynodwiuikarbo- ksylowego-3,5/. a/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu a-acetylo- -/?-/3,5-dwumetoksy-4-hydroksyfenylo/akrylowego.Do kolby okraglodennej polaczonej z rozdziela¬ czem Deana-Starka, zawierajacym bezwodny ben¬ zen, wlewa sie 9,1 g /0,05 mola/ aldehydu 3,5- -dwumetofksy-4-hydroksybenzoesowego, 6,5 g /0,05 mola/ acetylooctanu etylowego i 5 ml benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyskania roztworu. Na¬ stepnie do roztworu dodaje sie 0,2 ml piperydyny i 0,7 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie biala krystaliczna sub- 15 20 25 30 35 40 45 55 Nu¬ mer zwia¬ zku 12 13 6 Tabela 1 R Ri Ro IC50 X x io-8 1 2 3 4 5 6 3,5-dwumetoksy, etyl 4-hydroksy 2-metoiksymetoksy etyl 2,3-metylenodio- etyl ksy 2,3-etylenodioksy etyl 2,3-metyleno- metyl dioksy metyl metyl metyl metyl metyl 2,3-metyleno- izobutyl metyl dioksy 10 1,2 0,31 4,5 8,3 1,2 7 8 2,3-metyleno- dioksy 2,3-metyleno- dioksy rneto- ksy- etyl izopro¬ pyl izopro¬ pyl izopro¬ pyl 9,1 10 9 10 11 2,3-metyleno- dioksy 2,3-metyleno- dioksy 2,3-metyleno- dioksy metyl etyl etyl izopro¬ pyl etyl izopro¬ pyl 3,4 10 0,21 2,3-metyleno- dioksy meto- ksy- etyl meto- ksy- etyl 10 2,3-metyleno- dioksy metyl 2-piry- dylo- metyl 10 Nifedypina 0,71 Tabela 2 Maksymalne obnizenie cisnienia krwi Numer zwiazku hPa °/o 2 3 4 6 9 11 45,2 86,4 16,0 63,8 13,3 82,5 15,2 33 7,2- 23,5 5,2 32,4 65 Nitrendypina 71,8 26,37 147 055 8 stancje stala i po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie lq g (75%) produktu. bA. Wytwarzanie estru metylowoetylowego kwasu l,4-dihydro-2,6^dwuimetylo-4-/3,i5-dwumetoksy-4-hy- droksylenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 11 g estru kwasu a-acetylo-yff-/3,5^dwumetoksy- -4-hydroksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu, do roztworu dodaje sie 3,9 g aminokrotonianu metylowego i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly zólty olej przemywa 3 por¬ cjami po 15 ml n-heksanu. Powstala substancje stala przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzy¬ mujac 8 g (55w/o) bialej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 186°C.Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowome- tylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2- -metoksymetoksyfenylo/-pirydynodwukarboksylowe- go-3,5. a/. Wytwarzanie aldehydu 2^metoksymetoksyben- zoesowego. 36,6 g /0,3 mola/1 aldehydu salicylowego i 7,3 g sodu rozpuszcza sie w mieszaninie 72 ml bezwod¬ nego toluenu i 18 ml absolutnego etanolu. W celu rozpuszczenia powstalej zóltej soli sodowej o du¬ zej objetosci do mieszaniny dodaje sie jeszcze 100 ml toluenu i miesza w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny w kapieli z lodu z sola dodaje sie do niej powoli i silnie mieszajac 24,7 g swiezo przedestylowanego eteru jednochloroetylo- wego i kontynuuje mieszanie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 24 godzin, przy czym powstawa¬ nie bialego czadu chlorku sodowego wskazuje na postepowanie reakcji. Osad ten odsacza sie, prze¬ sacz przemywa • kilkakrotnie rozcienczonym roz¬ tworem NaOH w celu usuniecia pozostalosci al¬ dehydu salicylowego, a nastepnie przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly zóltobialy olej otrzy-| many w ilosci 23 g (46°/o), stosuje sie bex. oczy¬ szczania w nastepnym etapie procesu, b/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu cnacetylo- -^-/2-metoksymetoksyfenylo/akrylowego.Do kolby okraglodennej, polaczonej z rozdziela¬ czem Deana-Starka zawierajacym benzen, wlewa sie 23 g aldehydu 2-metoksymetoksybenzoesowego i 18 g acetylooctanu etylowego w 10 ml bezwod¬ nego benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyska¬ nia roztworu. Nastepnie do roztworu dodaje sie 0,55 ml piperydyny i 1,6 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwr/otna w ciagu 2 godzin, az do ustalenia oddzielania sie wody. Po ochlodzeniu rozciencza sie Tnieszanine eterem etylowym, prze¬ mywa 100 ml 5«/o kwasu solnego, 100 ml roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego i woda, suszy roz¬ twór organiczny nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly brazowy olej. oczy¬ szcza siie przez destylacje pod cisnieniem 266 Pa, l otrzymujac 21 g (55*/o) produktu destylujacego w temperaturze 135—145°C. Produkt ten stosuje sie w nastepnym etapie. c/. Wytwarzanie estru etylowometylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2nmetoksymetoksyfe- nylo/pirydynódwukarboksylowego-3,5. 21 g estru etylowego kwasu a-acetylo-^-/2-meto- ksymetoksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i po dodaniu 8,6 g aminokroto¬ nianu metylowego roztwór miesza sie w pokojo¬ wej temperaturze w ciagu 48 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly zólty olej przekrystalizo¬ wuje z eteru dwuizopropylowego i oczyszcza da¬ lej przez krystalizacje z mieszaniny octanu ety¬ lowego i cykloheksanu (10 ,: 90). Otrzymuje sie 17 g (60%) produktu o temperaturze topnienia 129,6°C.Przyklad III. Wytwarzanie estru etylowo- metylowego kwasu l,4-dihydroH2,6-dwumetylo-4-/2, 3-metylonodioksyfenylo/ipirydynodwukarboksylowe- go-3,5/. a/. Wytwarzanie aldehydu 2,3-/metylenodioksy/ben¬ zoesowego. \ 69 g /0,5 mola/ aldehydu 2,3-dwuhydroksyben- zoesowego rozpuszcza sie w 825 ml dwumetylofor- mamidu i do powstalego ciemnego roztworu do¬ daje 144,9 g fluorku potasowego, po czym mie¬ szanine chlodzi sie w kapieli lodowej i energicz¬ nie mieszajac dodaje powoli 96 g dwurbomome- tanu. Nastepnie utrzymuje, sie mieszanine.w tem¬ peraturze 110—120°C w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i czarny roztwór przesacza przez filtr szklany. Osad na filtrze przemywa sie 300 ml chloroformu i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly czarny odej destyluje sie pod cisnieniem 665 Pa, otrzymujac 64,5 g /73%r/ lepkiego, klarownego oleju o tem¬ peraturze wrzenia 109°C pod cisnieniem 665 Pa, zestalajacego sie- powoli podczas stania, b/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu a-acety- lo-y#-/2,3Hmetylenodioksyfenylo/akrylowego.Metoda 1. Do kolby okraglodennej polaczonej z rozdzielaczem Deana-Starka, wlewa sie 36 g al¬ dehydu 2,3-/metylenodioksy/benzoesowego i 31,2 g acetylooctanu etylowego w 17 ml benzenu i ogrze¬ wa mieszanine w temperaturze 60—70°C, po czym dodaje sie 0,96 ml piperydyny i 3,84 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Otrzymany klarowny roz¬ twór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, az do ustania oddzielania sie wody, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, uzy¬ skujac zólty olej zestalajacy sie podczas stania.Po przekrystalizowaniu z* etanolu otrzymuje sie 55 g /8510/©/ produktu o temperaturze topnienia 97-nlO0°C.Metoda 2. 5 g aldehydu 2,3-/metylenodioksy/- benzoesowego, 4,5 g acetylooctanu etylowego, 0,13 ml piperydyny i 0,39 ml lodowatego kwasu octo¬ wego rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu . i roztwór utrzymuje, w stanie w/zenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odpa¬ rowuje rozpuszczalnik prawie do sucha, dodaje 50 ml etanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod 15 20 25 30 35 40 45 50 5514T( 9 chlodnica zwrotna dalej w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac zólty olej zestala¬ jacy sie podczas stania w temperaturze 4°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 7,3 g 5 /83Voi/ produktu o temperaturze topnienia 97— —»100°C. c/. Wytwarzanie estru etylowometylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3HTietylenodio,ksyfe- nylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 10 56 g estru etylowego kwasu a-acetylo-^-/2,3- -metylenoddoksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 250 ml goracego izopropanolu, do roztworu do¬ daje 24 g aminokrotonianu metylowego i miesza 15 w temperaturze 40°C w ciagu 48 godzin. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostala bialozólta krystalicz¬ na substancje stala przemywa eterem izoprópylo- wym. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z eta- 20 nolu otrzymuje sie 55 g /f72%/ produktu o tem¬ peraturze topnienia 156,5°C.Przyklad IV.„ Wytwarzanie estru metylowo- etylowego lewasu l,4-di'hydron2,6-dwumetylo-4-/2,3- -etylenodioksyfenylu/pirydynodwukarboksylowego- 25 -3,5. a/. Wytwarzanie aldehydu 2,3-/etyleno&oksy/ben¬ zoesowego. , 5,52 g /0,04 mola/ aldehydu 2,3-dwuhydroksy- benzossowego rozpuszcza sie w 75 ml dwumetylo- formamidu i do powstalego czarnego roztworu dodaje 11,6 g fluorku potasowego, po czym chlo¬ dzi mieszanine w kapieli lodowej i silnie mie- 'szajac dodaje powoli 7,5 g 1,2-dwubromoetanu.Mieszanine utrzymuje sie nastepnie w tempera¬ turze 110—120°C, skany czarny roztwór chlodzi sie, przesacza przez filtr szklany i przemywa chloroformem, w celu usuniecia wszelkich produktów organicznych. Prze¬ sacze rozciencza sie 100 ml wody, ekstrahuje chlo- ° roformem, ekstrakt dekantuje, przemywa 1 n roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowu¬ je poci zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,5 g /70°/oi/ lepkiego oleju, który bez oczyszcza¬ nia stosuje sie w nastepnym etapie procesu, b/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu a-acetylo- -\{I-/2,3-etylenodioksyfehylo/akrylowego., Do kolby okraglodennej~polaczonej z rozdziela- 50 czern Deana-Starka zawierajacym benzen, wlewa sie 4,5 g aldehydu 2,3-/ety-lenodioksy/benzoesowe¬ go, 3,5 g acetylooctanu etylowego i 10 ml benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyskania roztworu.Nastepnie do roztworu dodaje sie 0,12 ml pipery- 55. dyny i 0,4 ml lodowatego kwasu octowego i roz¬ twór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, do zakonczenia reakcji.Po ochlodzeniu rozciencza sie mieszanine benze¬ nem, przemywa 3 porcjami po 25 ml 5*/o kwasu eo solnego, 5«/< roztworu wodoroweglanu sodowego i woda. Po zdekantowaniu suszy sie roztwór or¬ ganiczny nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym i odnarowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac lepki olej zestalajacy 65 ie sie-powoli podczas stania.'Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 6,5 g /85#/»/ produktu. c/i. "Wytwarzanie estru metylowoetylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwufmetylo-4-/2r3H3tylenodioksyfeny- lo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 6,5 g estru etylowego kwasu a-acetylo-yff-/a,3-ety- lenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 50 ml goracego izopropanolu, do. roztworu dodaje sie 2,7 g aminokrotonianu metylowego i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 48 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólty olej. Po przekrystali¬ zowaniu z etanolu otrzymuje sie 6,8-g /77^/ft/ pro¬ duktu o temperaturze topnienia 169°C.Przyklad V. Wytwarzanie estru dwumetylo- wego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-me- tylenod'ioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. aA Wytwarzanie . estru metylowego kwasu a-acety- lo-^-/2,3Hmetylenodioksyfenylo/akrylowego.Do kolby okraglodennej, polaczonej z rozdziela¬ czem Beana-Sfarka wlewa sie 28 g ^aldehydu 2,3- -/metylenodioksybenzoesowego i 21,6 g acetyloocta¬ nu metylowego w 13 ml bezwodnego benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyskania roztworu. Na¬ stepnie do roztworu dodaje sie 0,74 ml piperydyny i 2,24 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymu¬ je roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, az do ustania wydzielania sie. wody. Po ochlodzeniu rozciencza sie miesza¬ nine benzenem, przemywa 20 ml 5*/» roztworu kwasu solnego, 6«/© roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i woda, dekantuje roztwór organiczny, su¬ szy go nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje, rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyimuje sie 25 g /54%/ zóltego ole¬ ju. Produkt ten stosuje sie bez oczyszczania w nastepnym etapie procesu. Próbka produktu prze- krystalizowana' z 90°/o etanolu stanowi biala sub¬ stancje stala o , temperaturze topnienia 73—74°C. b/. Wytwarzanie' estru dwumetylowego Kwasu 1,4- -dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3^metylenodiioksyfeny- lo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 10 mg surowego estru metylowego kwasu a- -acetylon£-/2,3-metylenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 50 ml goracego izopropanolu, po czym do roztworu dodaje sie 4,3 g aminokroto¬ nianu metylowego i miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu- 48 godzin. Wytracony osad od¬ sacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskuje olej. Po przekrystalizowaniu tego oleju z^ goracego metanolu otrzymuje sie 6 g /43*/o/ produktu o temperaturze topnienia 202°C.Przyklad VI. Wytwarzanie estru metylowo- izobutylowego kwasu l,4-dihydro-3,6-dwumetylo-4- - /2,3-metylenodioksyifenylo/pirydynokairbotosylowe- go-3,5/. a/. Wytwarzanie estru izobutyilowego kwasu a- -acetylo^-/2,3-metylenodioksyfenyWakrylowego.Do kolby okraglodennej, polaczonej z rodziela- czem Deana-Starka zawierajacym bezwodny ben^ zen, wlewa sie 10 g aldehydu 2,3-7tmetylenodio- ksy/benzoesowego, 10 g acetylooctanu izobutylo- wego d 5 ml benzenu i ogrzewa mieszanine az11 147 055 12 do uzyskania roztworu. Nastepnie dodaje sie 0,26 ml piperydyny i 0,80 lodowatego kwasu octowego i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, az do zakonczenia reakcji. Otrzymana mieszanine rozciencza sie ben¬ zenem przemywa 3 porcjami po 20 ml 5% roz¬ tworu kwasu kwasu solnego, 5°/o roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda. Warstwe organi¬ czna suszy sie nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac olej, który krysta¬ lizuje po dodaniu n-heksanu. Po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny izopTopanolu z n-heksanem otrzymuje sie 13,3 g /O^/oi/ produktu o tempera¬ turze topnienia 6ft—64°C. b/. Wytwarzanie estru metylowoizobutylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-metyleno- dioksyfenylo/pirydynokarboksylowego-3,5. 10 g estru izobutylowego kwasu a-acetylo-^-/2,3- -.metylenodioksyfenylo/aikrylowego rozpuszcza sie w 50 ml goracego izopropanolu, dodaje do goracego roztworu 4 g amiinokrotonianu metylowego i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac olej, który po zagotowaniu z n-heksanem i ochlodzeniu zestala sie. Otrzymuje sie 10 g /Wfa/ produktu o tem¬ peraturze topnienia 163°C.Przyklad VII. Wytwarzanie estru izopropylo- wometoksyetylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwume- tylo-4-/2,3Hmetylenodioksyfenylo/pkydynodwukar- boksyloWogo-3,5. a/. Wytwarzanie estru metoksyetylowego kwasu «-acetylo^/?-/E^Hmetylenodiioksyferiylo/akrylowego.Do kolby okraglodennej, polaczonej z rodziela- czem Deana-Starka zawierajacym bezwodny ben¬ zen, wlewa sie 10 g aldehydu 2,3-/rcietylenodioksy/- benzoesowego i 10 g acetylooctanu metoksyetylo- wego w 10. ml benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyskania roztworu, po czym dodaje sie don 0,26 ml piperydyny i 0,78 ml lodowatego kwasu octowego i roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, az do 'ustania wydzielania sie wody. Nastepnie rozcien¬ cza, sie mieszanine 25 ml benzenu i przemywa 25 ml 5«/o roztworu kwasu solnego 25 ml 5°/o roztworu wodoroweglanu sodowego i woda, po czym oddziela sie warstwe organiczna, suszy ja nad bezwodnym siarczanem magnezowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako po¬ zostalosc otrzymuje sie zólty olej, zestalajacy sie po ochlodzeniu. Po przekrystalizowaniu z izopro¬ panolu ' otrzymuje sie 13,3 g 76910/*/ produktu o temperaturze topnienia 87°C. b/. Wytwarzanie estru izopropylowometoksyetylor wago kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumet^lo-4-/2,3nme- tylenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego. 3,5 g estru metoksyetylowego kwasu a-acetylo^- -/2,3-metylenodio'ksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 25 ml goracego izopropanolu, do roztworu dodaje sie 1,71 g aminokrotonianu izopropylowego i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje , rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac zólty olej zestala¬ jacy sie po dodaniu n-heksanu. Po przekrystali¬ zowaniu z izopropanolu z n-heksanem otrzymuje sie 4 g /80%/ oczyszczonego produktu o tempera¬ turze topnienia 120,6°C. 5 Przyklad VIII. Wytwarzanie estru dwuizo- proipylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4- - //2^-metylenodioksyfenylo/-pirydynodwukarboksy- lowego-3,5/. . a/. Wytwarzanie estru izoproplowego kwasu a-aee- tylo^-/2,3nmetylenodioksyfenylo/akrylowego.Do kolby Okraglodennej, polaczonej z rodziela- czem Deana-Starka zawierajacym benzen, wlewa sie 5 g aldehydu 2,3-/metylenodioksy/benzoesowe- 15 go i 4,8 acetyloctanu izopropylowego w 4 ml bez¬ wodnego benzenu i ogrzewa mieszanine az do uzyskania roztworu. Nastepnie do roztworu do- dade sie 0,13 ml piperydyny i 0,39 ml lodowatego kwasu octowego i utrzymuje w stanie wrzenia 20 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, az do ustania wydzielania sie wody. Po ochlodzeniu roz¬ puszcza sie mieszanine w benzenie, przemywa 20 ml 5»/o roztworu kwasu solnego, 20 ml roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego i woda, po czym od- 25 dziela sie warstwa Organiczna, suszy ja nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny n-heksanu i izopropanolu, otrzymujac 7 g /7710/*/ produktu o 30 temperaturze topnienia 88°C. b/u Wytwarzanie estru dwuizopropylowego kwasu l,4-dihydro-a,6-dwumetylo-4-/2,3-metylenodiolksyfe- nylo/pirydynodwukairboksyloweigo-3,5. 5 g estru izopropylowego kwasu a-acetylo-^-/2,3- 35 -metylenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza siew 50 ml goracego 'izopropanolu, do roztworu dodaje 2,5 g aminokrotonianu izopropylowego i miesza roztwór w temperaturze 40°C w ciagu 48 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod 40 zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac olej zestala¬ jacy sie podczas stania. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny n-heksanem i izopropanolu otrzymu¬ je sie 3,5 g /48%/ produktu o temperaturze top¬ nienia 158°C. 45 Przyklad IX. Wytwarzanie estru metylowo- izopropylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo- -4-/2,3-metylenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksy- lowego-3,5. v _n a/. Wytwarzanie estru metylowego kwasu «-acety- lo^o-/2,3Hmetylenodioksyifenylo7akrylowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie V. b/. Wytwarzanie estru metylowoizopropylowego 55 kwasu l,4-dihydro^2,6-dwumetylo-4-/2,3nmetyleno- dioksyfenylo/pirydynodwukanboksylowego-3,5. 5 g estru metylowego kwasu a-acetylo-^-/2,3- metylenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 30 ml goracego izopropanolu, do roztworu dodaje 60 sie 2,8 g aminokrotonianu izopropylowego i mie¬ sza w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac zestalajacy sie olej ,po dodaniu n-heksanu. Po przekrystalizowaniu z 65 mieszaniny n-heksanu i izopropanolu „ otrzymuje13 147 055 14 sie 3 g /40^/d/i oczyszczonego produktu o tempe¬ raturze topnienia 129—131°C.Przyklad X. Wytwarzanie estru dwuetylowe- go kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-metyle- nodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego. a/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu a-acetylo- nfJ-/2,3Hmetylenodioksyfenylo/akrylowego.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie III. b/. Wytwarzanie estru dwuetylowego kwasu 1,4- dihydro^,6-dwumetylo-4-/l2,3-metylenodioksyfeny- lo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 5. g /0,019 mola/ estru etylowego kwasu a-aeety- lon/?-/2,3^metylenodioksyifenylo/akrylowego rozpu¬ szcza sie w 35 ml izopropanolu o temperaturze 40°C, do roztworu dodaje sie 2,45 g /0,019 mola/ 3-aminokrotonianu etylowego i miesza w tempe¬ raturze 40°C w ciagu 48 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie n-heksan w ilosci niezbednej do spo¬ wodowania zmetnienia roztworu, po czym roztwór przesacza sie i przesacz chlodzi w temperaturze 4°C w ciagu nocy. Wytracony osad odsacza sie i suszy; otrzymujac 3,66 g /51%/ produktu o tem¬ peraturze topnienia 173°C Przyklad XI. Wytwarzanie estru etylowouzo- propylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwu!metylo-4- -/2,3-metylenodiaksyfenylo/pirydynodwukarboksy- lowego-3,5. a/. Wytwarzanie estru etylowego kwasu a-acetylo- -fi-/2,3-metylenodioksyfenylo/akrylowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podany w przykladzie III. b/. Wytwarzanie estru etylowoizopropylowego kwa¬ su 1,4-dihydro-2,6-dwumetyio-4-/2,3-metylenodio- ksyfenylo/lpirydynodwukarboksylowego-3,5. 5 g estru etylowego kwasu a-acetylo-^-/2,3nme- tylenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 50 ml goracego izopropanolu, do roztworu dodaje sie 2,66 "g aminokrotonianu izopropylowego i u- trzymuje mieszanine w temperaturze 40°C w cia¬ gu 48 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heksanem, otrzymujac 4,5 g /62°/o/ produktu o temperaturze topnienia 175°C.Przyklad XII. Wytwarzanie estru dwumeto- ksyetylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4- -/2,3-imetylenodi oksyfenylo/;pirydynodwukarboksylo- wego-3,5. x a/. Wytwarzanie estru metoksyetylowego kwasu «-acetylon^-/2,3-imetyl8nodioksyfenylo/akrylowego.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie VJI. a/. Wytwarzanie estru dwumetoksyetylowego kwa¬ su 1,4-dihydro 2,6-dwumetylo-4-/2,3Hmetylenodio- ksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 4 g estru metoksyetylowego kwasu a-acetylo-^- -/2,3-metylenodioksyifenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 15 ml goracego izopropanolu, do roztworu dodaje sie 1,6 g aminokrotonianu metoksyetylowe¬ go i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 48 go¬ dzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod ' zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólty olej ze¬ stalajacy sie podczas chlodzenia. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny n-heksanu i izopropanolu otrzymuje sie 3,5 g /59*W produktu o tempera¬ turze topnienia 146°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 3 estru metylowon2-pirydylometylowego kwasu 1,4- -dihydro^,6-dwuinetylo-3-/l2,3-4netylenodioksyfeny- lo/pirydynodwukarboksylofwego-3,5 /IQB-849/. a/. Wytwarzanie 3-aminokrotonianu 2^pirydylome- tylowego. 10 W kolbie okraglodennej o pojemnosci 100 ml umieszcza sie 10 g /0,091 mola/ 2-hydroksymetylo- pirydyny, ogrzewa kolbe do temperatury 80—85°C, dodaje 37 mg swiezo stopionego octanu sodowego, silnie miesza i utrzymujac temperature ponizej 15 120°C wkrapla sie 7,64 g /7 ml, 0,091 mola/ dwu- ketonu. Mieszanine utrzymuje sie w temperatu¬ rze 80—90°C w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i poddaje destylacji pod cisnieniem 133 Pn, zbie¬ rajac frakcje destylujaca w temperaturze 110°C, 20 zawierajaca acetyiooctan 2^pirydylometylowy. O- trzymany destylat rozciencza sie 5 ml metanolu, chlodzi w kapieli lodowej i do cieklego produktu wprowadza strumien gazowego amoniaku w ciagu 3 godzin. Otrzymany zólty osad odsacza sie, su-^ 25 szy i przekrystalizowuje z n-heksanu, otrzymujac 1,92 g /ill%/ produktu o temperaturze topnienia 93°C. b/. Wytwarzanie estru metylowego kwasu a-ace- tylo-^-/2 r3-metylenodioksyfenylo/akrylowego. 30 Zwiazek ten wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie V. c/. Wytwarzanie estru metylowo-2^pirydyilomety- ; lowego kwasu l,4-dihydroH2,6-dwumetylo-4-/2,3-me- tylenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5. 35 2^39 g /9,6 mmola/ estru metylowego kwasu ar -acetylo^-H2,3-imetylenodioksyfenylo/akrylowego rozpuszcza sie w 18 ml goracego izopropanolu, do roztworu dodaje sie 1,86 g /9,6 mmola/, ami¬ nokrotonianu 2Hpirydylometylowego i miesza w 40 temperaturze 40°C w ciagu 2 dni. Nastepnie od¬ parowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i stala pozostalosc rozpuszcza w 2 ml 96% etanolu, dodajac kilka kropel n-heksanu. Mie¬ szanine/chlodzi sie w temperaturze 4°C w ciagu 45 nocy, otrzymujac 3 g /74»/o wydajnosci teoretycz¬ nej/ produktu, w postaci bialego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 161—162°C. d/. Wytwarzanie chlorowodorku estru metylowo-2- -pirydylometylowego kwasu l,4-dihydron2,6-dwume- 50 tylo-4-/2,3Hmetylenodioksyfenylo/pirydynodwukar- boksylowego-3,5. 1,4 g estru otrzymanego sposobem podanym w czesci /c/ rozpuszcza sie w 20 ml goracego izo¬ propanolu, po czym chlodzi i wkrapla roztwór 55 kwasu solnego w izopropanolu az do uzyskania wartosci pH mieszaniny zblizonej do 2. Miesza^ nine pozostawia sie w spokoju, powodujac wy¬ tracanie sie bialego krystalicznego osadu. Otrzy¬ muje sie 1,44 g /l95°/o/ produktu o temperaturze 60 topnienia 134—136°C /rozklad/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- 65 -dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym15 147 055 16 dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe me- tylenodioksylowa, a Ri i R2 niezaleznie oznaczaja prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe C1^C4- kilowa, oraz farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych tych zwiazków z kwasami mine¬ ralnymi i organicznymi, znamienny tym, ze pod¬ stawiony aldehyd benzoesowy o ogólnym wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu acetylo- octowego o ogólnym wzorze CH8-C/=0/-CH2COOR1, . w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, po czym na powstaly, podstawiony w grupie feny- lowej ester kwasu a-acetylo^fenyloakrylowego o ogólnym wzorze 7, w którym R, Rj i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie estrem kwasu 3-aminokrotonowego o wzorze NH2C/CH8/=CH- COOR2, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwia¬ zek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoizobuty- lowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-me- tylenodioksyifenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/imetylenodioksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem izobutylu i na pow¬ staly ester izobutylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3Hme- tylenodioksyfenylo/akrylowego dziala sie amino¬ krotonianem meltyilu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze • w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe- go kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-mety- lenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodkksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanu etylu i na powstaly e- ster etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3jmetylenodio- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotanianem metylu. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- -dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe Cx—C4-alkoksylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkoksylowa, wzglednie dwa^ sasiednie podstawniki R tworza razem gru¬ pe alkilenodioksylowa, taka jak grupa metyleno- dioksylowa lub etylenodioksylowa, przy czym co najmniej jeden podstawnik R oznacza grupe hy¬ droksylowa lub alkoksyailkoksylowa, wzglednie dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe ajki- lenodioksylowa, n oznacza 1, 2 lub 3, a Ri i R2 niezaleznie oznaczaja prostolancuchowa lub rozga¬ leziona grupe Ci—C4-alkilowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, z metoksyetylowa lub 2-pirydylometylowa, z wyjat¬ kiem przypadku gdy dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe metylenodioksylowa, a Rj i R2 ozna¬ czaja grupe Cj—C4-alkilowa, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami mineralnymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze podstawiony aldehyd benzoesowy o ogólnym wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu acetylooctowego o ogólnym wzorze CHS—C/ l=QI—CH^OORj, w którym Rj ma wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym na powstaly, podstawiony w grupie fenylowej ester kwasu a-acetylo-yff-feny- loakrylowego o ogólnym wzorze. 7, w którym R, Ri i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie estrem kwasu 3-aminokrotonowego o wzorze NH2C/CH8/=CHCOOR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addyeyjna z kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe- go kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/l2-metoksy- metokisyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3;5 al¬ dehyd 2-metoksymetoksyibenzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem etylu i na powstaly e- ster etylowy kwasu a-acetylo-^/2-metoksymeto- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem metylu. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe-, go kwasu l,4-dihydro^2i,6-dwurnetylo-4-/l2:,3-etyleno- dioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 alde¬ hyd 2,3-/etylenodioksy/benzoesowy poddaje sie re¬ akcji z acetylooctanem etylu i na powstaly ester etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3-etylenodioksyfeny- lo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem mety¬ lu. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoizopro- pylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3- Hmetylenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowe- go-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodioksy/lbenzoesowy poddaje se reakcji z acetylooctanem metylu i na powstaly ester metylowy kwasu a-acetylo-jff-/2,3- -^netylenodioksyfenylo/akrylowego dziala sie ami¬ nokrotonianem izopropylu. 8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowoizopropy- lowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3- ^metylenodioksyfenylo/pirydynakarbOksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodioksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem etylu i na powstaly ester etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem izopropylu. 10 15 20 25 30 35 40 45 50147 055 H3COOC CH NO2 COOCH3 CH, 3 7 H ¦flf) Wzór 2 ^y^O H5C200C.A.C00CH3 CH$nAcH3 -0\ Wzór 4 -ty H5C200CM-Sf'COOCH3 CH CH, NH Wzór 6 (R) CH-C-COOR, COCH3 Wzar7 PL PL PL

Claims (8)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- 65 -dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym15 147 055 16 dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe me- tylenodioksylowa, a Ri i R2 niezaleznie oznaczaja prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe C1^C4- kilowa, oraz farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych tych zwiazków z kwasami mine¬ ralnymi i organicznymi, znamienny tym, ze pod¬ stawiony aldehyd benzoesowy o ogólnym wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu acetylo- octowego o ogólnym wzorze CH8-C/=0/-CH2COOR1, . w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, po czym na powstaly, podstawiony w grupie feny- lowej ester kwasu a-acetylo^fenyloakrylowego o ogólnym wzorze 7, w którym R, Rj i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie estrem kwasu 3-aminokrotonowego o wzorze NH2C/CH8/=CH- COOR2, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwia¬ zek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoizobuty- lowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-me- tylenodioksyifenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/imetylenodioksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem izobutylu i na pow¬ staly ester izobutylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3Hme- tylenodioksyfenylo/akrylowego dziala sie amino¬ krotonianem meltyilu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze • w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe- go kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3-mety- lenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodkksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanu etylu i na powstaly e- ster etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3jmetylenodio- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotanianem metylu.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4- -dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe Cx—C4-alkoksylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa alkoksylowa, wzglednie dwa^ sasiednie podstawniki R tworza razem gru¬ pe alkilenodioksylowa, taka jak grupa metyleno- dioksylowa lub etylenodioksylowa, przy czym co najmniej jeden podstawnik R oznacza grupe hy¬ droksylowa lub alkoksyailkoksylowa, wzglednie dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe ajki- lenodioksylowa, n oznacza 1, 2 lub 3, a Ri i R2 niezaleznie oznaczaja prostolancuchowa lub rozga¬ leziona grupe Ci—C4-alkilowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, z metoksyetylowa lub 2-pirydylometylowa, z wyjat¬ kiem przypadku gdy dwa sasiednie podstawniki R tworza grupe metylenodioksylowa, a Rj i R2 ozna¬ czaja grupe Cj—C4-alkilowa, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami mineralnymi i organicznymi, znamien¬ ny tym, ze podstawiony aldehyd benzoesowy o ogólnym wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu acetylooctowego o ogólnym wzorze CHS—C/ l=QI—CH^OORj, w którym Rj ma wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym na powstaly, podstawiony w grupie fenylowej ester kwasu a-acetylo-yff-feny- loakrylowego o ogólnym wzorze. 7, w którym R, Ri i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie estrem kwasu 3-aminokrotonowego o wzorze NH2C/CH8/=CHCOOR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addyeyjna z kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe- go kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/l2-metoksy- metokisyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3;5 al¬ dehyd 2-metoksymetoksyibenzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem etylu i na powstaly e- ster etylowy kwasu a-acetylo-^/2-metoksymeto- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem metylu.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoetylowe-, go kwasu l,4-dihydro^2i,6-dwurnetylo-4-/l2:,3-etyleno- dioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowego-3,5 alde¬ hyd 2,3-/etylenodioksy/benzoesowy poddaje sie re¬ akcji z acetylooctanem etylu i na powstaly ester etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3-etylenodioksyfeny- lo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem mety¬ lu.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowoizopro- pylowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3- Hmetylenodioksyfenylo/pirydynodwukarboksylowe- go-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodioksy/lbenzoesowy poddaje se reakcji z acetylooctanem metylu i na powstaly ester metylowy kwasu a-acetylo-jff-/2,3- -^netylenodioksyfenylo/akrylowego dziala sie ami¬ nokrotonianem izopropylu.
8. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowoizopropy- lowego kwasu l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2,3- ^metylenodioksyfenylo/pirydynakarbOksylowego-3,5 aldehyd 2,3-/metylenodioksy/benzoesowy poddaje sie reakcji z acetylooctanem etylu i na powstaly ester etylowy kwasu a-acetylo-^-/2,3- ksyfenylo/akrylowego dziala sie aminokrotonianem izopropylu. 10 15 20 25 30 35 40 45 50147 055 H3COOC CH NO2 COOCH3 CH, 3 7 H ¦flf) Wzór 2 ^y^O H5C200C.A.C00CH3 CH$nAcH3 -0\ Wzór 4 -ty H5C200CM-Sf'COOCH3 CH CH, NH Wzór 6 (R) CH-C-COOR, COCH3 Wzar7 PL PL PL
PL1985252576A 1984-03-27 1985-03-26 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine PL147055B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES531033A ES8507495A1 (es) 1984-03-27 1984-03-27 Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas
ES536537A ES8506703A1 (es) 1984-10-04 1984-10-04 Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL252576A1 PL252576A1 (en) 1985-12-03
PL147055B1 true PL147055B1 (en) 1989-04-29

Family

ID=26156079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985252576A PL147055B1 (en) 1984-03-27 1985-03-26 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4722931A (pl)
EP (1) EP0158211B1 (pl)
AT (1) ATE79868T1 (pl)
AU (1) AU571316B2 (pl)
BE (1) BE902016A (pl)
BG (1) BG41127A3 (pl)
CA (1) CA1253158A (pl)
CH (1) CH663020A5 (pl)
CS (1) CS259877B2 (pl)
DE (2) DE3586546T2 (pl)
DK (1) DK167676B1 (pl)
FI (1) FI82937C (pl)
FR (1) FR2562069A1 (pl)
GB (1) GB2156809B (pl)
GR (1) GR850736B (pl)
HU (1) HU193746B (pl)
IE (1) IE57810B1 (pl)
IL (1) IL74634A (pl)
IS (1) IS1366B6 (pl)
IT (1) IT1209946B (pl)
LU (1) LU85816A1 (pl)
MX (1) MX7378E (pl)
NO (1) NO167509C (pl)
NZ (1) NZ211456A (pl)
OA (1) OA07972A (pl)
PH (1) PH21945A (pl)
PL (1) PL147055B1 (pl)
PT (1) PT80166B (pl)
RO (1) RO90954B (pl)
SU (1) SU1329619A3 (pl)
YU (1) YU44059B (pl)
ZW (1) ZW5385A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
DE3716652A1 (de) * 1987-05-19 1988-12-08 Bayer Ag Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ATE61588T1 (de) * 1987-08-03 1991-03-15 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048178A (en) * 1960-03-10 1977-09-13 Smith Kline & French Laboratories Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
ZA7152B (en) * 1970-01-24 1971-10-27 Bayer Ag New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US3956341A (en) * 1974-02-21 1976-05-11 Smithkline Corporation 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4370334A (en) * 1975-07-02 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same
DK149855C (da) * 1977-06-20 1987-04-21 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater
SU706410A1 (ru) * 1978-01-11 1979-12-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
US4258042A (en) * 1980-04-11 1981-03-24 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive pyridines and compositions
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IT8547865A0 (it) 1985-03-26
RO90954B (ro) 1987-02-28
AU4014685A (en) 1985-10-03
CH663020A5 (fr) 1987-11-13
YU47185A (en) 1987-12-31
PL252576A1 (en) 1985-12-03
DK135285A (da) 1985-09-28
GB2156809A (en) 1985-10-16
FI851218A0 (fi) 1985-03-26
IL74634A0 (en) 1985-06-30
SU1329619A3 (ru) 1987-08-07
DK167676B1 (da) 1993-12-06
DE3510762A1 (de) 1985-11-21
MX7378E (es) 1988-08-19
CA1253158A (fr) 1989-04-25
FI82937C (fi) 1991-05-10
EP0158211B1 (fr) 1992-08-26
BE902016A (fr) 1985-09-25
RO90954A (ro) 1987-02-27
GR850736B (pl) 1985-07-17
PT80166B (pt) 1987-06-17
LU85816A1 (fr) 1985-12-12
IS1366B6 (is) 1989-05-25
FR2562069A1 (fr) 1985-10-04
ZW5385A1 (en) 1985-08-21
DE3586546T2 (de) 1993-03-18
HUT37598A (en) 1986-01-23
PT80166A (en) 1985-04-01
NZ211456A (en) 1988-11-29
GB2156809B (en) 1988-05-25
DK135285D0 (da) 1985-03-26
AU571316B2 (en) 1988-04-14
GB8507358D0 (en) 1985-05-01
US4722931A (en) 1988-02-02
IS2992A7 (is) 1985-09-28
IE850627L (en) 1985-09-27
YU44059B (en) 1990-02-28
FI82937B (fi) 1991-01-31
IT1209946B (it) 1989-08-30
DE3586546D1 (de) 1992-10-01
CS259877B2 (en) 1988-11-15
HU193746B (en) 1987-11-30
BG41127A3 (en) 1987-04-15
EP0158211A2 (fr) 1985-10-16
PH21945A (en) 1988-04-15
OA07972A (fr) 1987-01-31
EP0158211A3 (en) 1988-10-12
FI851218L (fi) 1985-09-28
NO167509B (no) 1991-08-05
ATE79868T1 (de) 1992-09-15
NO167509C (no) 1991-11-13
CS221385A2 (en) 1988-03-15
IE57810B1 (en) 1993-04-21
NO851206L (no) 1985-09-30
IL74634A (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83954B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar.
EP0094159B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
PL140575B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL84499B1 (pl)
EP0071819A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
IE60358B1 (en) 1,4-dihydropyridines, process for preparation thereof and their application as medicinal products
PL91085B1 (pl)
US4189484A (en) Antihypertensive quinazoline derivatives
PL194193B1 (pl) Sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny, pochodna kwasu ftalamidowego, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu ftalamidowego oraz zastosowanie pochodnej kwasu ftalamidowego
PL147055B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
SU1417795A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина
IE43984B1 (en) A 1,4-dihydropyridine-3 5-dicarboxylic acid di-ester derivative, several processes for its preparation,and its use as a coronary therapeutic agent
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
GB1568740A (en) 1,4-dihydro-2,6 dimenthyl - 4 - (3 - nitrophenyl) - 3,5-pyridinendicarboxylic acid ester several processes for its preparation and its use as a peripheral vasodilator
US4760081A (en) 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels
JPS6330304B2 (pl)
JPS60248671A (ja) 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬
PL112153B1 (en) Method of manufacture of novel base substituted o-propyloximes
US4912223A (en) 1,4-Dihydropyridines
DD283625A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten
JPH0155268B2 (pl)
AT332405B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridine
NZ226717A (en) Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments