DE3505572C2

DE3505572C2 -

Info

Publication number: DE3505572C2
Application number: DE3505572A
Authority: DE
Inventors: Karoly Dr. Magyar; Ferenc Dr. Simon; Attila Dr. Misley; Joszef Dr. Kelemen; Geb. Lauko Hedvig Szauder; Peter Dr. Sarkoezi; Zsuzsa Mora; Attila Dr. Budapest Hu Mandi
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1984-03-20
Filing date: 1985-02-18
Publication date: 1989-04-20
Also published as: BE901959A; FR2561522A1; GB2157561A; HU191598B; GB2157561B; JPS60260510A; DE3505572A1; HUT37035A; FR2561522B1; GB8507176D0

Description

Die Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung zur Behandlung von Lebererkrankungen.

Bei der Viehhaltung treten Lebererkrankungen von Kühen infolge der Erhöhung der Milchproduktion immer öfter auf. Das Krankheitsbild ist durch eine Leberdegeneration und das Auftreten einer Fettleber gekennzeichnet. Die Ursache dieser Krankheit besteht in erster Linie darin, daß die Kühe etwa 2 Monate lang vor dem Kalben mit einem Futtermittel gefüttert werden, das zu viel Eiweiß und zu wenig Kohlenhydrat enthält. Infolgedessen wird der Stoffwechsel während des Kalbens gestört. Eine Laktationsketosis bildet sich, und die Milchproduktion sinkt. Besonders die viel Milch gebende Holstein-Fries-Rasse und deren gemischte Nachkömmlinge neigen zu dieser Stoffwechselstörung.

Wenn die Erkrankung leicht verläuft, tritt Betäubung oder ein Lähmungszustand auf. In den schweren Fällen werden die Fettvorräte des Tieres freigesetzt; Lipoid erscheint im Blut und lagert sich in der Leber ab. Dieser Vorgang führt zur irreversiblen Degeneration der Leber, zur sogenannten Fettleber und bewirkt meistens das Verenden des Tieres.

Die so hervorgerufenen Schäden sind in der Viehhaltung sehr hoch, weil die sehr viel Milch gebenden Kühe umkommen. Außer den unmittelbaren materiellen Schäden und der ausbleibenden Milchproduktion bedeutet das auch einen genetischen Schaden, weil eben die viel Milch gebenden Kühe diese Eigenschaft nicht vererben können.

Als Stand der Technik ist B. Helwig, "Moderne Arzneimittel", Seiten 619 und 625 (1980), zu nennen.

Auf Seite 619 des Helwig'schen Buches ist die Anwendung der Lösungen verschiedenartiger Zucker zur Behandlung von Lebererkrankungen bekannt. Das auf Seite 625 dieser Ausgabe erwähnte Präparat Hepasteril A® enthält 5% Sorbit als zuckerartige Verbindung und 0,01% Nikotinsäureamid. Der Sorbit unterscheidet sich chemisch von der Glucose, und auch das Nikotinsäureamid ist nicht identisch mit der Nikotinsäure. Im Präparat Hepasteril B® sind 10% Lävulose (d. h. Fructose) und 0,01% Nikotinsäureamid enthalten. Die Fructose ist ein eine Ketogruppe enthaltender Zucker und unterscheidet sich demnach chemisch wesentlich von der eine Aldehydgruppe enthaltenden Glucose.

Aus der obigen Literaturstelle geht also nur so viel hervor, daß die Glucose an sich, das Amid der Nikotinsäure hingegen zusammen mit Sorbit oder Fructose zur Behandlung von Lebererkrankungen verwendet werden kann.

Aufgabe der Erfindung war es, ein Präparat zur Verfügung zu stellen, das auch in schweren Fällen von Lebererkrankungen wirksam ist.

Diese Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Patentansprüchen ersichtlich gelöst.

Das erfindungsgemäße Präparat zeigt einen Synergismus zwischen der Glucose und der Nikotinsäure, welcher aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich ist. Dies war überraschend, da die Glucose an sich die gewünschte therapeutische Wirkung nicht gewährleistet. Die Aktivität der Enzyme AST und LDH nähert sich nach Ablauf von 9 Tagen dem ursprünglichen Wert nicht. In ähnlicher Weise liefert auch die Nikotinsäure an sich kein befriedigendes therapeutisches Ergebnis.

Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung kann einen oder mehrere übliche Zusätze enthalten, wie Stabilisatoren (z. B. Natriumformaldehydsulfoxylat, Thioglycerin oder Gemische dieser Verbindungen), anorganische Salze (z. B. Alkali- oder Erdalkalihalogenide wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Kaliumjodid oder Gemische von verschiedenen Mineralsalzen), Vitamine (z. B. Vitamin B₆, Vitamin B₁₂ oder Gemische von Vitaminen), Aminosäuren oder Aminosäurederivate (z. B. L-Lysin-hydrochlorid, DL-Methionin, L-Valin, L-Cysteinhydrochlorid, Natriumglutamat oder Gemische von verschiedenen Aminosäuren und/oder Aminosäurederivaten).

Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung wird durch das Auflösen von 1 bis 50 Gew.-% Glucose, 0,002 bis 2 Gew.-% Nikotinsäure und 0 bis 10 Gew.-% Zusatz/Zusätzen in 38 bis 98,998 Gew.-% Wasser hergestellt.

Das zur Lösung der festen Bestandteile verwendete Wasser ist im allgemeinen destilliertes Wasser, obgleich auch physiologische Kochsalzlösung angewendet werden kann.

Die festen Bestandteile können in kleineren Wasserportionen einzeln aufgelöst werden. Danach werden die erhaltenen Lösungen vereinigt und die erwünschte Konzentration durch die Zugabe weiterer Wassermengen eingestellt.

Nach einer alternativen Verfahrensweise werden die festen Bestandteile, d. h. die Glucose, die Nicotinsäure und die Zusätze, vermengt, und das erhaltene Pulvergemisch wird - erwünschtenfalls nach Mahlen - in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst.

Die erhaltene Lösung wird in Ampullen oder Flaschen gefüllt. Die Lösung wird vor oder nach dem Abfüllen sterilisiert.

Erwünschtenfalls wird das obige Pulvergemisch in Pulverampullen gefüllt und unmittelbar vor der Verabreichung aufgelöst.

Überraschenderweise wurde eine synergistische Wirkung während der Behandlung mit Glucose und Nikotinsäure festgestellt. Die Wirkung wurde am Schaf als Modelltier aufgrund des Schutzes gegen die experimentell hervorgerufenen Schäden der Leber untersucht.

Vier Tiergruppen wurden der Prüfung unterworfen. Je eine Gruppe bestand aus fünf jungen, weiblichen Merinoschafen. Das Gewicht jedes Tiers betrug 30 ± 2 kg. Es wurden Blutproben von den Tieren genommen. Dann wurden die Schafe mit den untenstehenden Lösungen behandelt, die zu Leberschäden führten:

Gemisch von Paraffinöl und Kohlenstofftetrachlorid in einem Volumenverhältnis von 1 : 1; Dosis: 0,24 ml/kg;
10%ige wäßrige Thioacetamidlösung; Dosis: 0,12 ml/kg;
2%ige wäßrige Allylalkohollösung; Dosis: 0,2 ml/kg.

Die drei Lösungen wurden in der obigen Reihenfolge den Tieren verabreicht. Auf diese Weise wurden verschiedene Schäden der Leber hervorgerufen, doch war das Leben der Tiere nicht gefährdet.

Nach dem Tag dieser Behandlung (Tag Zero) wurden die Tiere 4 Tage lang (vom Tag 1 bis Tag 4) täglich zweimal mit 50 ml Menge einer zu prüfenden Lösung behandelt. Diese Lösung wurde mittels Infusion eingegeben.

Die erste Tiergruppe wurde mit physiologischer Kochsalzlösung, die zweite Tiergruppe mit 20%iger Glucoselösung in physiologischer Kochsalzlösung, die dritte Tiergruppe mit 0,06%iger Nikotinsäurelösung in physiologischer Kochsalzlösung und die vierte Tiergruppe mit einer erfindungsgemäßen Lösung behandelt. Die letztere enthielt 20 Gew.-% Glucose und 0,06 Gew.-% Nikotinsäure in physiologischer Kochsalzlösung.

Es wurden Blutproben von jedem Schaf täglich vor der ersten Behandlung genommen. Obgleich die Behandlung der Tiere schon am vierten Tag beendet wurde, wurden weitere 5 Tage lang (von Tag 5 bis Tag 9) noch Blutproben genommen. Die Aktivität der Enzyme Aspartat-aminotransferase (AST) und Lactat-dehydrogenase (LDH) wurde in den Blutproben bestimmt. Aus den erhaltenen Aktivitätswerten wurde der Durchschnitt für jede Tiergruppe berechnet.

Die Schädigung der Leber ist durch die Erhöhung der Aktivität dieser Enzyme gekennzeichnet. Wenn die normalen Werte der Enzymaktivität (d. h. die vor der Beschädigung der Leber bestehenden Aktivitätswerte) wiederhergestellt werden, so sind die Leberschäden erloschen. Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Die Aktivität des Enzyms Aspartat-aminotransferase (AST)

Tabelle 2

Die Aktivität des Enzymes Lactat-dehydrogenase (LDH)

Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Aktivität des Enzyms AST bei der Kontrollgruppe (Gruppe I) bis Tag 2 erhöht und dann allmählich vermindert wurde. Doch wurde der ursprüngliche Aktivitätswert am Tag 9 nicht erreicht.

Die gleichen Veränderungen wurden bei den Gruppen II und III festgestellt.

Bei der Gruppe IV, wo die erfindungsgemäße Lösung verwendet wurde, kann die Verminderung der Aktivität schon am Tag 2 beobachtet werden. Die kontinuierliche Verminderung führt zum ursprünglichen Aktivitätswert am Tag 9.

Gleiche Veränderungen wurden bei dem Enzym LDH festgestellt.

Die Angaben der Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die Enzymaktivitätswerte weder durch die Glucose, noch durch die Nikotinsäure einzeln beeinflußt werden, d. h. keine Schutzwirkung der einzelnen Bestandteile geliefert wird. Dagegen übt die Kombination dieser Verbindung einen wirksamen Schutz auf die Leber aus.

Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung wird zweckmäßig den Kühen in die Arterien durch Infusion eingeführt. Die Behandlung der Kühe erfolgt im allgemeinen täglich ein- bis dreimal je nach Schwere der Krankheit. Außer den schweren Fällen von Ketosis und Fettlebersyndrom können beispielsweise septische Prozesse, mit Rekonvaleszenz verbundene Zustände, dauerhafte Freßunlust und ungenügende Carbohydratversorgung mittels der erfindungsgemäßen Lösung behandelt werden. Die Lösung ist auch zur parenteralen Ernährung geeignet.

Beispiel 1

Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Glucose\|100,0000 g
Natriumchlorid	13,0000 g
Kaliumchlorid	5,0000 g
Calciumchlorid	4,2000 g
Magnesiumchlorid	1,2000 g
Kaliumjodid	0,0010 g
L-Lysin-hydrochlorid	0,0900 g
DL-Methionin	0,0450 g
L-Valin	0,0270 g
L-Cystein-hydrochlorid	0,0065 g
Natriumglutamat	0,0600 g
Vitamin B₆	0,1000 g
Vitamin B₁₂	0,0001 g
Nikotinsäure	0,3000 g
Natriumformaldehydsulfoxylat	1,0000 g
destilliertes Wasser, bis zu	500,0000 g Gesamtmenge

Die obenangeführten Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst und die Gesamtmenge der Lösung mit weiterem destilliertem Wasser auf 500 g eingestellt. Die erhaltene Lösung wird durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,45 µm durchgeführt und unter Stickstoff in Infusionsflaschen gefüllt. Die Flaschen werden versiegelt und bei 110°C 20 Minuten lang sterilisiert.

Beispiel 2

Man verfährt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß 5 g Glucose und 10 g Nikotinsäure verwendet werden.

Beispiel 3

Man verfährt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß 250 g Glucose und 0,01 g Nikotinsäure verwendet werden.

Claims

1. Injizierbare Lösung zur Behandlung von Lebererkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 50 Gew.-% Glucose, 0,002 bis 2 Gew.-% Nikotinsäure und 38 bis 98,998 Gew.-% Wasser enthält.

2. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 Gew.-% Glucose, 0,06 Gew.-% Nikotinsäure und 79,94 Gew.-% Wasser enthält.