HU191598B

HU191598B - Method for the preparation of injection solution suitable preferably against cathosis

Info

Publication number: HU191598B
Application number: HU841091A
Authority: HU
Inventors: Karoly Magyar; Ferenc Simon; Attila Misley; Jozsef Kelemen; Sandorne Szauder; Peter Sarkoezi; Zsuzsa Mora; Attila Mandi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-03-20
Filing date: 1984-03-20
Publication date: 1987-03-30
Also published as: BE901959A; FR2561522A1; DE3505572C2; GB2157561A; GB2157561B; JPS60260510A; DE3505572A1; HUT37035A; FR2561522B1; GB8507176D0

Description

A találmány tárgya eljárás különösen ketózis elleni befecskendezhető oldat előállítására nikotinsav felhasználásával.

A parenterálisan beadható állatgyógyászati készítmény különösen a ketózis és a vele szövődött zsírmáj szindróma (ellés előtti és utáni zsírmobilizációs betegség) súlyos eseteinek kezelésére szolgál.

A szarvasmarhatartásnál a tejtermelés növelésével egyidejűleg mind gyakrabban jelentkezik az állatok ketózisos — zsírmáj kórképpel járó — megbetegedése. Ennek oka elsősorban az, hogy a tehenek ellés előtt mintegy 2 hónapig túlságosan nagy fehéijetartalmú és kevés szénhidráttartalmú abrakot kapnak, aminek eredményeként zavar lép fel az anyagcserében az ellés idejére.

Laktációs ketózis alakul ki, lecsökken a tej termelés. A jól tejelő Holstein-fríz, fajták és ezek keresztezett utódai különösen hajlamosak erre az anyagforgalmi zavarra.

A ketózis súlyosabb eseteiben az állat zsírkészletei felszabadulnak, lipid jelenik meg a vérben és lerakódik a májban, ami irreverzíbilis zsíros májelfajuláshoz vezet, s vagy az állat elpusztulását okozza vagy kényszervágást tesz szükségessé. Mindkét következmény nagy gazdasági kárt jelent, mivel akieső tejtermelésen túlmenően éppen a legjobban tejelő állatok nem tudják átörökíteni ezt a tulajdonságukat.

Ismeretes, hogy a nikotinsav - ha mérsékelt eredménnyel is - felhasználható a ketózis kezelésére. A Life Sci., 18 (1) 33-38 (1976) szakcikk [C. A., 84, 99503k (1976)} szerint a koplaltatott patkányoknak intraperitoneálisan beadott nikotinsav megfordította a ketózist. A J. Dairy Sci., 62 (11), 1804—7 (1979) [C. A., 92, 40263a (1980)] és a J. Dairy Sci., 55 (10), 1447-53 (1972) [C. A., 78, 38010b (1973)] szakcikkek szerint ketózisos teheneket igen nagy dózisban alkalmazott nikotinsawal kezeltek, s ez a ketózisos állapot miatt lecsökkent tejhozam megnövekedését, illetve a vérplazma zsírsav- és ketonszintjének normalizálódását eredményezte.

A gyakorlatban a nikotinsav a zsírmobilizációs betegségforma megelőzésére használható fel, a már kialakult ketózis hatékony gyógyítására nem alkalmas. Ez a leírás 1. és II. táblázatának nikotinsavra vonatkozó adataiból is jól látható.

Jelenleg tehát nem áll rendelkezésre olyan gyógyászati készítmény, amellyel hatékonyan lehetne gyógyítani a ketózis fenti súlyos formáit. Ezért a találmány célja erre alkalmas gyógyszerkészítmény biztosítása.

Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük egy olyan befecskendezhető oldattal, amely 5—40 s% glukózt, 0,02-2 s% nikotinsavat, 0-10 s% adalékanyagot/anyagokat és 48-94,98 s% vizet tartalmaz.

A találmány értelmében a különösen ketózis elleni befecskendezhető oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5-40 s% glukózt, 0,02-2 s% nikotinsavat és 0-4 0 _s% adalékanyagot/anyagokat külön-külön vagy összekeverés után 48-49,98 s% vízben oldunk, ahol kívánt esetben a porkeyerék oldását közvetlenül a befecskendezés előtt végezzük el.

Adalékanyagként például stabilizátort, így nátrium-formaldeliid-szulfoxilátot, tioglicerint vagy keveréküket; szervetlen sókat, mint alkálifém- vagy al2 káliföldfém-halogenideket, így nátriumkloridot, káliumkloridot, kalciumkloridot, magnéziumkloridot, káliumjodidot vagy tetszés szerinti számú szervetlen só keverékéi; vitaminokat, mint B₆ vitamint, B,₂vitamint vagy keveréküket; aminosavakat vagy ezek származékait, így L-lizin-hidrokloridot, DL-metionint, L-valint, L-cisztein-hidrokloridot, nátriumglutanátot vagy tetszés szerinti számú aminosav és/vagy aminosav-származék keverékét alkalmazhatjuk.

Az oldat előállításához vizet vagy fiziológiás sóoldatot használhatunk. Ez utóbbi alkalmazása esetén lényegében az adalékanyagként jelenlevő nátriumkloridot előzetesen külön oldjuk a vízben.

A találmány szerinti eljárás értelmében a glukózt, a nikotinsavat ás az adalékanyagokat külön-külön is oldhatjuk az oldatkészítéshez szükséges vízmennyiség kisebb részlclcibcn, majd az oldatokat elegyítjük, és a kívánt koncentrációt víz hozzáadásával beállítjuk.

Úgy is eljárhatunk, hogy a glukózt, a nikotinsavat és az adalékanyagokat összekeveqük, adott esetben őröljük, és a keveréket oldjuk a vízben vagy a fiziológiás sóoldatban.

A kapott oldatot ampullákba ill. palackokba töltjük, és a betöltés előtt vagy után sterilizáljuk.

Kívánt esetben a porkeveréket porampullába töltjük és a beadás előtt készítjük el a szokásos módon az oldatot.

A glukóz és a nikotinsav között a ketózis kezelésénél fellépő szinergizmust juhon mint modell állaton vizsgáltuk, a mesterséges úton kiváltott inájkárosodás elleni védőhatás alapján. 20 db, 30 ± 2 kg testtömegű, fésűs merinó fajtájú, nőivarú növendék állatot négy, egyenként 5-5 főből álló csoportba osztottuk.

Valamennyi állattól vérmintát vettünk, majd intraruminálisan, közvetlenül egymás után beadtuk a májkárosodást kiváltó alábbi oldatokat:

- paraffinolaj és széntetraklorid 1:1 arányú elegye, 0,24 ml/kg dózisban;

- 10 %-os vizes tioacetamid-oidat, 0,12 ml/kg dózisban; ás

- 2 %-os vizes allilalkohol-oldat, 0,2 ml/kg dózisban

A fenti oldatok többirányú májkárosodást idéznek elő juhon, az állatok életét azonban nem veszélyeztetik.

A májkárosítás napját (0. nap) követő naptól kezdve 4 napon át (1 .—4. nap) napi két alkalommal kezeltük az állatokat a vizsgált anyagokat tartalmazó 50 ml oldattal, amelyet infúzióban adtunk be. Az I. állatcsoport fiziológiás sóoldatot, a II. állatcsoport fiziológiás sóoldattal készült 20 %-os glukóz-oldatot, a III. állatcsoport fiziológiás sóoldattal készült 0,06 % nikotinsav-oldatot, a IV. állatcsoport pedig olyan fiziológiás sóoldatot kapott, amely 20 % glukózt és 0,06 % nikotinsavai tartalmazóit.

Minden nap, az első infúziós kezelés előtt vérmintát vettünk az állatoktól. A kezelés befejezése után a vérminták vételét további 5 napig (5-9. nap) folytattuk. A vérmintákból meghatároztuk az aszparíátamino-transzferáz enzim (AST) és a laktát-dehidrogenáz enzim (LDH) aktivitását. Az egyes állatokra kapott aktivitásértékekből kiszámítottuk csoportonként az átlagot.

191 598

E két enzim aktivitásának növelése jellemzi a májkárosodást. Ha értékük visszaáll a károsodás előtti értékre, akkor a májkárosodás megszűnt.

Λζ egyes állatcsoportokra kapott eredményeket az

I. és II. táblázat tartalmazza.

A találmány szerint előállított befecskendezhető oldatot előnyösen infúzióban adjuk be a tehenek artériájába, általában napi 1 3 alkalommal, a beteg állat állapotának súlyossá gátol függően. Λζ oldat a ketózis és a zsírmáj szindróma súlyos esetein és egyéb ι / táblázat

Az aszpartát-amino-transzferdz enzim (AST)aktivitásának változása

Állatcsoport	0.	AST aktivitása	4.	Aktivitás egység/liter 7.	9.
1.	2.	3. napon
I. (kontroll)	41,6	308	370,5	251,7	187	147	87
II. (glukóz)	38,0	283	336	231	177	113	71
III. (nikotinsav)	36,0	276	324	239	172	108	63
IV. (találmány szerinti)	39,0	293	244	168	103	61	43

11. táblázat A laktát-dehidrogenáz enzim (LDH) aktivitásának változása
Állatcsoport	0.	LDH aktivitása 1. 2. n	3. apón	Aktivitás egység/liter 4. 7.	9.
I. (kontroll)	603	2828	4532	4179	3442	1892	1010
II. (glukóz)	645	2734	4648	3450	3058	1527	1090
III. (nikotinsav)	629	2796	4461	3365	2968	1453	991
IV. (találmány szerinti)	618	2696	2725	2100	1415	867	636

Az 1. táblázatból jól látható, hogy az I. (kontroll) csoportnál az AST aktivitása a 2. napig emelkedik, majd fokozatosan csökken, de a 9. napon sem áll viszsza akiindulási értékre.

A glukózzal kezelt II. csoportnál és a nikotinsawal kezelt III. csoportnál hasonló módon változik az aktivitás.

A glukózzal és nikotinsawal kezelt IV. csoportnál a 2. napon már csökken az aktivitás, és ez a csökkenés folyamatos a 9. napig, amikor a májkárosítás előtti aktivitás visszaáll.

Az LDH aktivitás hasonló módon változik az egyes csoportoknál.

Az 1. és II. táblázat adatai világosan mutatják, hogy a glukóz és a nikotinsav külön-külön gyakorlatilag nem befolyásolja a vizsgált enzimakti vitásokat, azaz májvédő hatást nem fejt ki. Együttesen viszont jelentős májvédő hatást biztosít.

toxikus eredetű májkárosodásokon kívül felhasználható például szeptikus folyamatok, rckonvalcszcens állapotok, tartós étvágytalanság és a szénhidrátellátás elégtelenségének kezelésére, valamint parenterális táplálásra.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

7. példa

Az alábbi összetételű oldatot állítjuk elő:

glukóz 100,0000 g nátriumklorid 13,0000 g káliumklorid 5,0000 g kalciumkforid 4,2000 g magnéziumklorid 1,2000 g káliumjodid 0,0010 g

191 598

L-lizin-hidroklorid	0,0900 g
DL-metionin	0,0450 g
L-valin	0,0270 g
L-cisztein -hidrokloríd	0,0065 g
nátriumglutamát	0,0600 g
B₆ vitamin	0,1000 g
B,2 vitamin	0,0001 g
nikotinsav	0,3000 g
nátrium-formaldehid-
szulfoxilát	1,0000 g

desztillált víz 500,0000 g összmennyiségig

A felsorolt komponenseket desztillált vízben oldjuk, majd az oldat tömegét további desztillált vízzel 500 g-ra állítjuk be. Az oldatot 0,45 fim pórusméretű szűrőn vezetjük át, nitrogénatmoszférában infúziós palackba töltjük, a palackot lezáquk és 110 °C-on 20 percig sterilezzük.

2. példa

3. példa

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azonban 200 g glukózt és 0,1 g nikotinsavat alkalmazunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás különösen ketózis elleni befecskendez1Q hető oldat előállítására, nikotinsav felhasználásával, azzal jellemezve, hogy 5-40 s% glukózt, 0,02-2 s% nikotinsavat és 0—10 S% adalékanyagot/anyagokat külön-külön vagy összekeverés után 48 94,98 s% vízben oldunk, ahol kívánt esetben a porkeverék ol15 dását közvetlenül a befecskendezés előtt végezzük el.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 s% glukózt és 0,06 s% nikotinsavat alkalmazunk.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 25 g glukózt és 10 g nikotinsavat alkalmazunk.