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Optisch aktive 3,4-Methylendioxyphenylbutanderivate,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Die Erfindung betrifft
neue optisch aktive 3,4-Methylendioxyphenylbutanderivate, mehrere Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver
pharmazeutischer Wirkstoffe.
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Chiral einheitliche Therapeutika finden ein zunehmendes Interesse,
da häufig die gewünschte Wirkung nur an eines der beiden Enantiomeren gebunden ist,
während das andere Isomere entweder als Ballast mitgeschleppt wird oder sogar für
unerwünschte Nebenwirkungen verantwortlich sein kann.
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Der Synthese enantiomerenreiner Zwischen- und Endprodukte kommt daher
eine große Bedeutung zu.
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Als antihypertensiv wirksame Pharmaka werden häufig Derivate des 1-Aryl-3-amino-butans
eingesetzt (J. Med. Chem. 25, 670 (1982); 25, 1363 (1982); 24, 327 (1981)).
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Der Grundkörper 1-Phenyl-3-aminobutan und seine enantiomeren Formen
sind bereits bekannt (vgl. J. Med. Chem.
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25, 670 (1982)).
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Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive 3,4-Methylendioxyphenylbutanderivate
der allgemeinen Formel
in welcher Z für CH2-CH2 oder CH=CH steht, und X für Amino, Hydroxy oder verestertes
Hydroxy steht, wobei als Acylrest der Estergruppe R-CO oder R-SO2 stehen und wobei
R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet.
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Bevorzugt bedeutet der Rest Alkyl eine C1-C 4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
durch Fluoratome substituiert ist.
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Der Rest Aryl bedeutet bevorzugt eine Phenylgruppe, die durch C1-C3
Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein kann.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Zwischenprodukte
beispielsweise zur Synthese von Verbindungen mit B-Rezeptoren blockierenden Eigenschaften
wie z.B. von Medroxalol verwendet werden.
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Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I geht vom literaturbekannten
Methylendioxyphenylbutenon-2 aus (J. Med. Chem. 26, 431 (1983)). Dieses kann mit
chiralen
Reduktionsmitteln in die optisch aktiven Arylbutenole-3 überführt werden gemäß folgendem
Reaktionsschema:
Durch Hydrieren läßt sich aus 3 das gesättigte Butanol 4 herstellen. In einer weiteren
Verfahrensvariante kann man auch zunächst die Verbindung der Formel 2 zu Arylbutanon
5 hydrieren und dieses anschließend selektiv zu optisch aktiven Verbindungen der
Formel 4 reduzieren
Die beiden Enantiomeren des Amins 8 können beispielsweise durch Umsetzen des Ketons
5 mit einem chiralen Amin wie z.B. (+)- oder (-)- Dt-Phenethylamin zum Imin 6,
nachfolgende
Hydrierung der Iminogruppe zum Amin 7 und reduktive Abspaltung von Ethylbenzol erhalten
werden:
Bei der Synthese der Amine 8 setzt man das Keton 5 mit R- oder S-QC-Phenethylamin
im Verhältnis von 2:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:1 um. Als Lösungsmittel verwendet
man vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol, mit deren
Hilfe man gewünschtenfalls das gebildete Wasser azeotrop abdestillieren kann, oder
Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung zu den Iminen 6 ist in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur in einigen Stunden bis zu mehreren Tagen beendet. Die
Hydrierung der Imine 6, deren Isolierung oder Reinigung nicht erforderlich ist,
zu den Aminen 7 und deren hydrogenolytische Spaltung zu
den primären
Aminen 8, wird in flüssiger Phase, vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln,
unter Verwendung eines suspendierten, pulverförmigen Hydrierungskatalysators bei
Temperaturen im Bereich von 10 bis 1500C mit Wasserstoff, vorzugsweise bei erhöhtem
Druck, durchgeführt.
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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylenglykol; Ether, wie Diethylether,
Diisopropylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dioxan
oder Tetrahydrofuran; gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie n-Heptan oder Cyclohexan.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Hydrierkatalysatoren
sind beispielsweise solche, die aus Metallen und/oder Verbindungen von Elementen
der achten Nebengruppe des periodischen Systems der Elemente nach Mendelejew bestehen
oder diese enthalten.
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Dabei sind die Metalle Palladium, Platin, Kobalt, Eisen und Nickel
und deren Verbindungen bevorzugt. Bei den Metallverbindungen kann es sich beispielsweise
um Oxide, Hydroxide und/oder Oxyhydrate handeln. Zusätzlich können die Metalle Kupfer,
Vanadium, Molybdän, Chrom und/oder Mangan, sowie Verbindungen dieser Metalle zugegen
sein.
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Die Hydrierkatalysatoren können ausschließlich oder überwiegend aus
Wasserstoff-übertragenden Substanzen
bestehen, diese können aber
auch auf Trägermaterialien aufgebracht sein.
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Als Trägermaterialien für die Wasserstoff-Ubertragendefl Substanzen
kommen beispielsweise in Frage: anorganische Materialien, wie Kieselgur, Kieselsäure,
Aluminiumoxid, Alkali- und Erdalkalisilikate, Aluminiumsilikate, Montmorillonit,
Zeolithe, Spinelle, Dolomit, Kaolin, Magnesiumsilikate, Zirkonoxid, Zinkoxid, Calciumcarbonat,
Siliciumcarbid, Aluminiumphosphat, Borphosphat, Asbest, Aktivkohle oder Bariumsulfat,
aber auch organische Materialien, beispielsweise natürlich vorkommende oder synthetische
Verbindungen mit hohen Molekulargewichten wie Seide, Polyamine, Polystyrole, Zellstoff
oder Polyurethane. Bevorzugt sind anorganische Trägermaterialien in Pulverform.
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Derartige Trägerkatalysatoren können im allgemeinen 0,5 bis 50 Gew.-%,
vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% der Wasserstoff-übertragenden Substanz, bezogen auf
die Gesamtmasse des Trägerkatalysators, enthalten. Die Wasserstoff-übertragende
Substanz kann dabei homogen im Trägermaterial verteilt sein, bevorzugt sind jedoch
Katalysatoren, in deren äußerer Schicht oder auf deren Oberfläche die Wasserstoff-übertragende
Substanz abgelagert ist. Die Herstellung und die Formgebung der Katalysatoren die
im erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung finden können, kann in bekannter Weise
erfolgen (siehe beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band
IV, Ic, Teil I, S. 16 bis 26, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980).
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Bevorzugte Trägerkatalysatoren sind Palladium auf Kohle, Palladium
auf Aluminiumoxid, Palladium auf Calciumcarbonat, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium
auf Kieselsäure, Platin auf Kohle und Platin auf Aluminiumoxid, Nickel auf Kieselgur,
Nickel auf Aluminiumoxid sowie Nickel und Palladium auf Aluminiumoxid.
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Bevorzugte Hydrierkatalysatoren, die ausschließlich oder überwiegend
aus Wasserstoff-übertragender Substanz bestehen, sind beispielsweise oxydische Katalysatoren,
wie Palladiumoxid, Platinoxid, ferner durch Reduktion von entsprechenden Metallsalzen
oder Metallsalzgemischen mit Alkalihydriden, Alkaliboranaten, Metallalkylen, Hydrazin,
Formaldehyd, Wasserstoff oder elektropositiven Metallen herstellbare Schwarzkatalysatoren
wie Palladium/Schwarz und Platin/Schwarz sowie Sklettkatalysatoren vom Raney-Typ,
wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Raney-Nickel-Kobalt, Raney-Nickel-Eisen, Raney-Nickel-Palladium
und Raney-Nickel-Eisen-Vanadium.
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Für die erfindungsgemäße Hydrierung der Azomethine 6 werden von den
vorangenannten Hydrierungskatalysatoren diejenigen besonders bevorzugt, die eines
oder mehrere der Metalle wie Eisen, Kobalt und Nickel in elementarer Form enthalten.
Diese Metalle können hierbei alleine oder in Kombination mit mindestens einem der
anderen obengenannten Metalle die wasserstoffübertragende Substanz bilden.
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Die Hydrierkatalysatoren werden im erfindungsgemäßen Verfahren in
einer solchen Menge eingesetzt, daß 0,5 bis 25, vorzugsweise 1,0 bis 15 Gew.-% Wasserstoff-übertragende
Substanz bezogen auf das Gewicht des Ausgangsstoffes vorliegen.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch Gemische
aus zwei oder mehreren der genannten Hydrierkatalysatoren verwendet werden.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man im Bereich zwischen 1000 und 1500C, vorzugsweise
zwischen 300C und 1000C.
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Die erfindungsgemäßen Hydrierungen werden vorzugsweise bei erhöhtem
Druck durchgeführt. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 1 und 150 bar, vorzugsweise
bei 2 bis 120 bar.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderliche Reaktionszeit
ist abhängig von der Reaktionstemperatur, dem Wasserstoffpartialdruck, der Intensität
der Durchmischung des Reaktionsgemisches und von der Aktivität und Konzentration
des Hydrierkatalysators. Im allgemeinen liegt die erforderliche Reaktionszeit im
Bereich von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden.
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Die Hydrogenolyse der sekundären Amine 7 zu den primären Aminen 8
kann unter den voranstehend beschriebenen Hydrierungsbedingungen ohne Isolierung
und Reinigung von 7 in der gleichen Verfahrensstufe erfolgen.
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Vorzugsweise wird die Hydrogenolyse der Amine 7 jedoch in einer getrennten
Verfahrensstufe unter Verwendung von Palladium enthaltenden Hydrierungskatalysatoren
durchgeführt. Bevorzugte Hydrierungskatalysatoren sind die voran stehend genannten
palladiumhaltigen Trägerkatalysatoren.
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Als chirale Reduktionsmittel bei der Stufe 2
3 werden vorzugsweise angewandt: 1. das Reagenz aus (S)-(-)-2-Amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol
und Boran (Lit.: S. Itsuno et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., S 469, 1983) 2.
das Reagenz aus (S)- oder (R)-Binaphthol, Ethanol und Lithiumaluminiumhydrid: (S)-
oder (R)-Binal-H (Lit.: R. Noyori, Pure + Appl. Chem., 53-, 2315, 1981) 3. das Reagenz
aus (-)-N-Methylephedrin, N-Ethylanilin und Lithiumaluminiumhydrid (Lit.: N. Tanno,
et al., Chem. Pharm. Bull., 31(3), 837 (1983)) 4. (R) bzw. (S ) (5) -Lithium-ß-isopinocampheyl-9-borabicyclo-3.3.17nonyl-hydrid
(R- bzw. S-Alpine-Hydrid; Lit,: J. Org. Chem. 42, 2534 (1977)).
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Die Reaktionen werden unter den in den Literaturstellen angegebenen
Bedingungen durchgeführt. Anschließende katalytische Hydrierung der Doppelbindung
von 3 führt zu den optisch aktiven Alkoholen 4. Die Hydrierung kann unter
den
voranstehend beschriebenen Hydrierungsbedingungen erfolgen. Bevorzugt sind dabei
die vorausstehend genannten nickel- oder palladiumhaltigen Trägerkatalysatoren.
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In der gleichen Weise kann man auch bei der Reduktion von 5 - 4 verfahren.
Man kann aber auch die Reduktion mit Hilfe von Enzymen oder mit Mikroorganismen
erreichen, indem man beispielsweise Hefen verwendet.
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Die Darstellung der erfindungsgemäßen Hydroxyverbindungen kann auch
durch mikrobielle Reduktion der Vorstufe 5 erreicht werden. Geeignete Mikroorganismen
können mit der in Beispiel 6 genannten Methode gefunden werden, wobei die Reduktion
entweder durch a) Anbieten einer gut verwertbaren Kohlenstoffquelle im Uberschuß
unter Belüftung oder durch b) Anbieten eines vergärbaren Substrats unter Luftabschluß
in bekannter Weise durchgeführt wird.
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Für diese mikrobielle Reduktion können Mikroorganismen, vorzugsweise
Bakterien oder Hefen eingesetzt werden. Hefen der Gattung Candida, insbesondere
jedoch die Species Cancida pseudotropicalis sind bevorzugt zu verwenden.
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Eine repräsentative Kultur von Candida pseudotropicalis, die für die
Reduktion geeignet ist, wurde bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen, Grisebachstr.
8, Göttingen, am 13. Juli 1984 unter der Nummer DSM 3008 hinterlegt.
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Beispiel 1 Darstellung von (S)-(-)-4-(3,4-Methylendiqxyphenyl)-3(E)-butan-2-ol
3
Eine Lösung von 1,83 g (10,2 mmol) (-)-N-Methylephedrin in 20 ml abs. Ether wird
zu einer Suspension von 376 mg (9,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml abs. Ether
gegeben und 1 h unter Argon refluxiert. Eine Lösung von 2,47 g (20,4 mmol) N-Ethylanilin
in 10 ml Ether wird zugegeben und eine weitere Stunde refluxiert.
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Die Lösung wird auf -780C gekühlt und es wird eine Lösung von 570
mg (3 mmol) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3(E)-buten-2-on in 5 ml abs. Ether zugetropft
und 3 h bei -780C gerührt. Nach Zutropfen von 42 ml in HCl bei -780C wird die Etherphase
ahgetrennt und die wäßrige Phase 1 mal mit Ether ausgeschüttelt.
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Die vereinigten Etherphasen werden 2 mal mit 1 % HCl, 1 mal mit 5
% NaHCO3 Lösung und 3 mal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird zur Abtrennung vom N-Ethylanilin mit Petrolether/Aceton
5:1 als Eluens über Kieselgel chromatographiert.
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Ausbeute: 530 mg (92 %) /oC 7D5 = -20,9° (C = 5,34, CHCl3) Beispiel
2 Darstellung von (S)-(+)-4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butan-2-ol durch katalytische
Hydrierung von (S)-(-)-4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3(E)-buten-2-ol 4
Eine Lösung von 5,7 g (29,7 mmol) 3 in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 2 g
Raney-Nickel 2 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft und der
Rückstand am Kugelrohr destilliert.
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Sdp.: 1500 (0,2 Torr) Ausbeute: 5,01 g (87 %) L aC722 = +10,620 (C
= 5,16, CHCl3)
Beispiel 3 Darstellung von (S)-(+)-4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butan-2-ol-methansulfonsäureester
Zu einer Lösung von 4,85 g (25 mmol) 4, 6,06 g (60 mmol) Triethylamin und einer
katalytischen Menge Dimethylaminopyridin in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden
bei -10°C 3,43 g (30 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid langsam
zugetropft. Es wird 3 h bei OOC nachgerührt und dann in 15 ml 2 n HCl und 15 ml
Eiswasser eingerührt, die organische Phase 1 mal mit H2O und 1 mal mit ges. NaCl
Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über
eine kurze Kieselgelsäule chromatographiert (Eluens: CH2Cl2/Aceton 40:1) Ausbeute:
5,9 g (86,7 %) -9C 722 = +3,9 (C= 5,33, CHCl3) In analoger Weise kann durch Umsetzung
mit p-Toluolsulfonsäurechlorid der p-Toluolsulfonsäureester, durch Umsetzung mit
Acetanhydrid oder Acetylchlorid der Acetylester und durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
oder -chlorid der Trifluormethansulfonsäureester von 4 erhalten werden.
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Beispiel 4 Darstellung von R,R-(+)-N-(1-shenylethyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-amino-butan
7
60,6 g (0,5 Mol) (D)-(+)- OC-Methylbenzylamin und 96 g (0,5 Mol) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butanon-2
werden in 300 ml Toluol am Wasserabscheider bis zum Ende der Reaktion gekocht. Das
Toluol wird abdestilliert und der Rückstand in einem 1,3 1 Autoklaven aus rostfreiem
Stahl in 600 ml Ethanol bei einem Wasserstoffdruck von 70 bar und einer Temperatur
von 530C in Gegenwart von 25 g Raney-Nickel hydriert (2,5 h). Der Katalysator wird
abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 900 ml CH2Cl2 aufgenommen
und 4 mal mit je 150 ml 2 n HCl und 1 x mit 200 ml H2O gewaschen. Nach Trocknen
über Na2SO4 wird eingedampft, der Rückstand in wenig Ether dispergiert, abfiltriert
und getrocknet.
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Das Hydrochlorid kann aus Methanol/Ether umkristallisiert werden.
Fp.: 1920C, Ausbeute: 95 g (57 %) = = +65,20 (C= 5,08, MeOH). Drehwert des freien
Amins: [α]D = +1340 (C= 1,44, MeOH).
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Aus (L)-(-)- OC-Methylbenzylamin erhält man in analoger Weise das
S,S-Enantiomer: / oC7D = -65,5 (C= 5,01; MeOH).
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Beispiel 5 Darstellung von R-(+)-4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-aminobutan-hydrochlorid
8
13,3 g (0,04 Mol) Hydrochlorid von Beispiel 4 werden zu 200 ml gesättigter NaHCO3-Lösung
gegeben und 2 mal mit je 100 ml Essigester ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na2SO4
wird eingedampft, der Rückstand in 300 ml Ethanol gelöst und 5 h bei 3,5 bar Wasserstoffdruck
und bei einer Temperatur von 45-550C über 3,6 g 5 % Pd/C intensiv geschüttelt, bis
die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung
eingedampft, der Rückstand in 200 ml Ether gelöst und HCl Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid
wird abfiltriert und gut mit Ether gewaschen.
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Fp.: 1620C, Ausbeute: 5,93 g (76 %) z oC7D = +7,65 (C= 2, MeOH)
Beispiel
6 Darstellung von (S)-(+)-4-(3, 4-Methylendioxypheny1) -butan-2-ol (4) durch Reduktion
von 5 mit Candida pseudotropicalis HT 22
Für die Anzucht der Hefe wurde folgendes Medium verwendet: KH2PO4 6,95 g K2HPO4
1,70 g MgSO4 x 7H2O 0,2 g CaCl2 x 2H2O 0,03 g (NH4)2SO4 1,00 g FeC13 0,03 g H3BO4
0,01 g ZnSO4 x 7 H2O 0,1 g MnSO4 x 4H2O 0,5 g CuSO4 x 5 H2O 0,05 g (NH4)6Mo8O24
x 4 H2O 0,05 g CoSO4 0,1 g H2O (dest.) ad 1000 ml, pH 7,2
Als Kohlenstoffquelle
werden zugesetzt: Hefeextrakt 1 g/l Glucose 20 g/l Die Anzucht wurde nach folgenden
Schema durchqeführt: 4 x 25 ml Nährmedium in 100 ml Erlenmeyerkolben wurden mit
je einer Impföse einer Agarkultur von C. pseudotropicalis Impf beimpft und bei 280C
unter Schütteln (220 Upm) 24 Stunden bebrütet. Mit diesen Vorkulturen wurden 4 x
25 ml Medium in je einem 1 1 Erlenmeyerkolben beimpft und weitere 24 h inkubiert.
Anschließend wurde mit dieser Zellsuspension ein 10 1 Braun-Fermenter mit 9 1 Medium
beimpft. Die Anzucht von C. pseudotropicalis geschieht unter folgenden Bedingungen:
Temperatur: 28 C, Rührung 200 Upm, Belüftung 10 1/min, pH: nicht geregelt. Nach
24 Stunden wurden 10 g Keton 4 zugegeben, die Belüftung abgestellt und 200 g Glucose
als 50 %ige sterile Lösung in 50-g-Portionen nach 4, 8, 24 und 29 h zugefügt. Der
pH-Wert wurde mit 5 n NaOH auf 7,0 gehalten. Nach 48 h wurde abgebrochen, mit HCl
auf pH 2,0 gestellt, 2 mal mit je 2,5 1 Essigester ausgeschüttelt, die vereinigten
Essigesterphasen 1 mal mit 1,5 1 H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert
und eingedampft. Der Rückstand wurde im Kugelrohrofen bei 1300C/0,15 Torr destilliert.
Ausbeute: 10,07 g (99 %) ' 7D = + 11,83 (C = 4,5; CHCl3).