DE2447978A1 - Verfahren zur herstellung von tropan- verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tropan- verbindungen

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DE2447978A1 DE19742447978 DE2447978A DE2447978A1 DE 2447978 A1 DE2447978 A1 DE 2447978A1 DE 19742447978 DE19742447978 DE 19742447978 DE 2447978 A DE2447978 A DE 2447978A DE 2447978 A1 DE2447978 A1 DE 2447978A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Description

Sanwa Kagaku Kenkyusho, Co., Ltd., Nagoya-City, Aichi-Prefecture, Japan
Verfahx-en zur Herstellung von Tropan-VerMndungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tropan-Verbindungen und insbesondere von N-Acyl-dehydronortropinonen, Dehydrotropin und Tropin.
Diese Verbindungen und insbesondere Dehydrotropin sind wert volle Zwischenstufen zur Synthese von Tropanalkaloiden. Tro panalkaloide sind äußerst wertvolle pharmazeutische Substanzen.
Die Brauchbarkeit der Tropanalkaloide für pharmazeutische Zwecke ist seit langem bekannt und es wurden Verfahren zur Herstellung derselben ausgearbeitet. Die folgenden beiden Methoden werden zur Herstellung des Tropan-Grundgerüsts angewandt.
Die erste Methode besteht darin, Cycloheptadienon einer Michael-Reaktion mit Methylamin gemäß nachstehender Formel zu unterwerfen (V. Horak und P. Zuman "Tetrahedron Letters" 746 (1961); "V. Horak "Collect. Czech. Chem. Commun.", 26, " 1614 (1963); und A. T, Bottini und J. Gal "J. Org. Chem.", 36, 1718 (1971))
Me-N
CH3NH2
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Dabei bedeutet Me die Methyl-Gruppe.
Das zweite Verfahren besteht in einer Manien-Reaktion gemäß nachstehender Formel (R. Robinson "J. Chem. Soc", 111, 762 (1917))
fCno •COOH Me-N
I + CH,NH„ + 3=0 ^
Bei diesen bekannten Verfahren kann Tropinon in einer Stufe synthetisiert werden und es entsteht in relativ guten Ausbeuten. Sie haben jedoch verschiedene Nachteile. Bei dem ersten Verfahren ist das auf dem Markt nicht erhältliche und auch nicht leicht synthetisierbare Cycloheptadienon als Ausgangsmaterial erforderlieh. Ferner eignet sich dieses bekannte Verfahren nicht zur Herstellung von Verbindungen mit einer vom Tropinon abweichenden Struktur. Bei dem zweiten Verfahren ist der Aldehyd nicht leicht synthetisierbar und die Acetondicarbonsäure ist zu teuer. Ferner kann die beschriebene Manich-Reaktion nur mit einigen wenigen Aldehyden durchgeführt werden. Daher ist es unmöglich nach diesen bekannten Verfahren Scopin herzustellen.
Es ist bereits bekannt» daß Dehydrotropin (6-Tropen-3oc-ol) eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung verschiedener Tropanalkaloide ist, wie das nachstehende Formelscheraa zeigt (G. Fordor "Progr. Phytochem." ±, Seite 491 (1968); "Chemistry of 'the Alkaloids", S.W. Pellatier Ed., Van Nostrand Reinhold, Hew York, N.Y.,. Seite 431 (1970); und "The Alkaloids", R'. H. Manske Ed., Academic Press, New York, K.Y., Seite 351 (1971)).
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.B
Me-,
Me-A/-
Pt
6-Tropen-3-on
Tropin Pseudotropin
Teloidin
\ralerin (Tropandiol)
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Bisher war kein günstiges Verfahren zur Synthese von Dehydrotropin und Tropin bekannt.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches, allgemein anwendbares und von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien ausgehendes Verfahren zur Herstellung von Tropan-Verbindungen und insbesondere von Dehydrotropin, Tropin und Tropanolen sowie von N-Acyl-dehydronortropinonen zu schaffen.
Erfindungsgemäß werden N-Acyl-dehydronortropinone, welche sich als Zwischenstufe zur Herstellung von Dehydrotropin, Tropin und Tropanolen eignen und die nachstehende Formel haben
hergestellt, wobei R eine Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe mit vorzugsweise bis zu 7 und speziell bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl- oder Aryloxy-Gruppe mit vorzugsweise bis zu 10 und speziell bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet und wobei R' und R" Alkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 10, speziell bis zu 7 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Wasserstoffatomen oder Halogenatomen, wie Cl, Br, bedeuten.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein N-Acylpyrrol der folgenden Formel
Il Il
COR
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mit einem α,α'-Halogenketon der Formel
X X
R1
R" O R11
umsetzt, wobeu X ein Halogenatom und vorzugsweise Gl, Br oder J bedeutet, und zwar in Gegenwart von Eisencarbonyl oder von Zink-Kupfer, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung partiell reduziert und dann stereoselektiv reduziert oder stereoselektiv reduziert und dann partiell reduziert.
Tetrabromaceton oder α,α'-Dibromdiäthylketon eignen sich gut als Ausgangsmaterialien. Als Reduktionsmittel für die Cyclo-Kupplungsreaktion ist Eisencarbonyl bevorzugt, da es die besten Ausbeuten liefert. Andererseits ist Zink-Kupfer vom Standpunkt der Stereoselektivität bevorzugt. Dabei wird vorzugsweise unter Inertgas gearbeitet. Man kann inerte Lösungsmittel zu-
setzen, wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther oder dgl. Die Temperatur beträgt vorzugsweise -20 bis 150 und insbesondere -10 bis 100 und speziell -10 bis 70 0C.
Zur Reduktion der Ketocarbonyl-Gruppe oder der N-Acyl-Gruppe kann man Metallhydride einsetzen. Bevorzugt sind Dialkylaluminiumhydride, wie Diisobuty!aluminiumhydrid, da dieses eine gleichzeitige Reduktion-der Ketocarbonylgruppe undder N-Acyl-Gruppe erlaubt. Man kann die Ketocarbonylgruppe stereo-selektiv unter Verwendung von Zn(BH^)2 oder Lithiumalkoxyaluminiumhydrid oder dgl. reduzieren und dann die N-Acyl-Gruppe unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid . oder Natriumborhydrid oder dgl, reduzieren. Als Lösungsmittel kann man THF oder Äther oder dgl» einsetzen. Im Falle von NaBHj kann man auek Alkohol al© Lto^ngsalttel ©isisetz©iio Die Reduktion erfolgt "woTE^mmis® vmtwis Stlskstoff ra<ä ^©i
10 Ms 100 ®0 waä
Die Reduktion der Doppelbindung an den Positionen 6 und 7 kann in herkömmlicher V/eise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Pd/C als Katalysator erfolgen. Dabei kann man Alkohol oder Ester oder- dgl. als Lösungsmittel einsetzen und bei -20 bis 100 und vorzugsweise 0 bis 80 0C arbeiten. Etwaige Bromatome kann man mit Zink/Kupfer entfernen, und zwar bei 0 bis 100 0C in Dioxan, Alkohol, DMF oder dgl.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel. 1 Herstellung von N-Acetyl-2,4-dimethyldehydronortropinon
(k-Acetyl-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-5-on3
Ein 30 ml-Rundkolben wird mit einem Dreiwegehahn versehen. Mit einem Einlaß des Dreiwegehahns wird ein mit Stickstoff gefüllter Ballon angeschlossen, während der andere mit einer Vakuumpumpe verbunden wird. Es werden 876 mg (2,4 mmol) Fe2(CO)9 in den Kolben gegeben und die Vakuumpumpe wird betätigt, wobei aus dem verschlossenen Kolben die Luft entfernt wird. Danach läßt man aus dem Ballon Stickstoff in den Kolben ein. In den Kolben werden sodann 10 ml Benzol, 0,500 ml (521 rag, 4,79 mmol) N-Acetylpyrrol gegeben, sowie 0,284 ml (488 mg, 2,00 mmol) 2,4-Dibrompentan-3-on. Die Mischung wird mit einem Kupfersulfatfilter bedeckt und bei Zimmertemperatur unter Anwendimg von Licht (> 350 nm) umgesetzt. Dabei wird die Mischung des öfteren langsam mithilfe eines magnetischen Rührers gerührt. Der Rotor des Magnetriüirers wurde suvor in den Kolben gegeben. Nach 48 h wird die Mischung gaschromatqgraphisoh untersucht (vpe, 10 > SE 30, i,5m, 100 0G5 25 ml), um festzustellen, ob noch Keton vor- !landen ist. In diesem Falle wirä die Reaktion unter Bestrahlung mit Lieht während 24 Ii fortgesetzt und danach werden 30 BiI einer gesättigtem wässrigen Lösung von KaliumnitratiktFitmearöonst zu <äei? ReslstioasraiBetaiig gegeben„ Di® or-hal-
2U7978
vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zur Trockene gebracht, wobei man eine rote ölige Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in 2 - 3 ml Äthylacetat aufgelöst und die Lösung wird durch eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 816 mg einer gelblichen öligen Substanz. Die NMR-Analyse zeigt, daß es sich hierbei um 2-Acetyl-2,4-dimethyldehydronortropinoh" (80 fi) und um 20 % nicht umgesetztes Ausgangsmaterial handelt. Das N-Acetyl-2,4-dimethyldehydronortropinon kann isoliert werden,indem man die ölige Substanz einer preparativen DünnschichtChromatographie an Aluminiumoxid (0,5 mm, 20 χ 20 cm) unterwirft. Hierzu wird einmal mit Äthyläther-Benzol (1:10) extrahiert. Die Prüfung erfolgt mit einem heißen Draht. Der Bereich bei Rf 0,2 wird abgekratzt und dann mit Äthylacetat extrahiert (Ausbeute: 510 mg, 80 °ß>). Die Verbindung zeigt die nachfolgenden Eigenschaften:
IR-Spektrum ( CCl. ) cm :
1715, 1658, 1440, 1417
Massen-Spektrum (m/e):
193 (M+), 151
Beispiel 2 Herstellung von N-Carbomethoxy-2,4-dimethyldehydronortropinon
pT-Carbomethox.y-2,4-dime thyl-8-azabicyclo( 5,2 f 1) oct-6-en-3-on7
In ein 100 ml-Reaktionsgefäß gibt man 10 g (27,5 mmol) Pe0(CO)0 sowie einen Magnetrührer, worauf der Kolben mit einem Dreiwegehahn versehen wird. Ein Einlass des Dreiwegehahns wird mit einem mit Stickstoff gefüllten Ballon verbunden und der verbleibende Einlass wird mit einer Vakuumpumpe verbunden. .Nach Entfernung von Luft aus dem Gefäß mittels der Pumpe wird Stickstoffgas aus dem Ballon eingeführt. Danach werden ■ 80 ml Benzol, 2,25 ml (20 ramol) ll-Carbomethoxypyrrol und 2,82 ml (20 ir.ir.ol) 2,4-Dibrompentan-3-on in das Reaktionsgefä-Έ gegeben. Die erhaltene Mischung v/ird mit Licht be-
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: -8_ 24A7978
strahlt (CuSO,-Filter, ^ 35Onm), wobei die Mischung bei Zimmertemperatur gerührt wird. Dabei beginnt die Umsetzung. Die Reaktionslösung sprudelt heftig und die Farbe ändert sich allmählich in dunkelbraun. Nach 10 h wird die Reaktionslösung gaschromatographisch analysiert (OV. 3 7^, 80 bis 140 0C) und es wird festgestellt, daß das Keton fast vollständig verbraucht ist. Die Reaktion wird durch Unterbrechung der Belichtung gestoppt. Sodann gibt man zur Reaktionslösung 100 ml Äthylacetat und die erhaltene Mischung wird sodann in 200 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumnitrat-Natriumbicarbonat gegossen, worauf sie viermal rait Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5 g einer bräunlichen öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird sorgfältig mithilfe einer Silicagelsäure und einer Äthyläther/n-Hexan~Mischung (1:5) als Elutionierungsmittel getrennt und gereinigt, wobei man 2,7 g der folgenden drei Isomeren in einem Verhältnis von 1,5 : 1 : 1 (Ausbeute 65 %>) erhält. Diese drei Isomeren zeigen Absorptionen im IR-Spektrum bei 1700 bis 1710 cm (C-O).
Isomeres I
H3C-O-CN
Fp.: 60 bis 61 0C
NMR-Spektrum (CCl4) £ :
6.2 - 6,3 (m, 2H)
4,5 - 4,8 (m, 2H)
3,72 (s, 3H)
2.3 - 2,9 (m, 3H)
1,00 (d, 6H, J = 7Hz)
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Isomeres II
Ölige Substanz (CCl ,3 4) < 5 : 7Hz)
NMR-Spektrum 6 ,8 (m, 2H) 7Hz)
6,2 - 4 (m, 2H)
4,5 - ,0 (s, 3H)
3,73 3 (m, 2H)
2,0- (d, 3H, J =
1,23 (d, 3H, J =
1 ,01
Isomeres III O
H3C-O-Cl
Pp.: 63 bis 64 0C
Beispiel 3 Herstellung von N-Carbomethoxy-2,4-dibromdehydronortropinon
pT-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-onl
2u 1,0 g (-3,0 mmol) Pe2(CO)„ gibt man 7,5 ml einer Benzol-' lösung von Tetrabromaceton (2,5 ml/1 mmol) unter einer Stickstoffatomosphäre und die erhaltene Mischung wird auf 50 C erhitzt. Nach 5 min gibt man 0,115 ml (125 g, -1,0 mmol) N-Carbomethoxypyrrol zu der Mischung und die erhaltene Mischung v/ird 72 h bei .der gleichen Temperatur gerührt. Sodann gibt man zur Reaktionslösung etwa 15 ml Äthylacetat und die
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nicht gelösten Substanzen werden abfiltriert. Die verbleibende organische Lösung wird eingeengt, wobei man eine teerähnliche schwarze ölige Substanz erhält. Diese Substanz wird der Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unterworfen, wobei man drei große Flecke feststellt (Entwicklerlösungsmittel = Äthylacetat/n-Hexan , 1:3; Rf = 0,66, 0,60 und 0,32). Diese Produkte werden einer preparativen Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unterworfen. Eine dieser Verbindungen, nämlich diejenige mit Rf = 0,66 wird in reiner Form erhalten. Die anderen beiden können jedoch nur in Mischung erhalten werden. Es scheint, daß es sich dabei um die folgenden Isomeren I, II und III und zwar in der Reihenfolge von größeren zu kleineren Rf-Werten handelt. Die Monobromverbindung wird -durch Reduktion der Isomeren I oder II gebildet. Die Ausbeute beträgt 220 mg (65 /») für die Isomeren I und II. Die isolierten Isomeren (Isomeres I) können durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/n-Hexan-Mischung gereinigt werden, wobei man plattenförmige weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 - 157 0C erhält.
.--Br
>-° 		/V
Μ NCO
\> 		• ,-Br
■»-■
ί
Η NCO2Me 		*H Br \r ..
II 		2MeX5-O
""V
I 		H -<
Br
A \
Il NCO2Me 		>o
—-Br
III
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Beispiel 4
Herstellung von N-Oarbomethoxy-2,4-dibromdehydronor.tropinon {ri'T-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,1) oct-6-en-3-on]'
In ein 100 ml Reaktionsgefäß gibt man 1,6 g (24 mmol) Zn-Cu, worauf das Gefäi3 mit Stickstoffgas gefüllt wird und auf -5 0C mit Trockeneis/Methylalkohol abgekühlt wird. Dann gibt man 20 ml Dimethoxyäthan und 4,6 ml (40 mmol) N-Carbomethoxypyrrol hinzu. Sodann gibt man zu der Mischung eine Lösung von Tetrabrornaceton (7,5 g, 210 mmol/10ml) in Dimethoxyäthan, und zwar langsam während 30 min. Die erhaltene Mischung wird während 30 rnin bei -5 0C ständig gerührt und dann stehengelassen, bis die Temperatur auf Zimmertemperatur steigt und dann noch 1 h gerührt. Y/ährend der Reaktion wird die Reaktionslösung allmählich dunkelbraun. Danach wird die Reaktionsmischungmittels Dünnschichtchromatographie getestet, um festzustellen, ob die gebildeten Flecke mit denjenigen einer Blindprobe übereinstimmen. Es wird mit Silicagel und Äthyläther/n-Hexan (1:1) gearbeitet. Die Reaktion wird abgebrochen und die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der erhaltenen eingeengten Lösung gibt man 80 ml destilliertes Wasser, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert wird. Der erhaltene Niederschlag wird mit Äthylacetat gewaschen und mit dem Filtrat vereinigt und dann viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumnitrat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 10 g einer dunkelbraunen öligen Substanz erhält. Die ölj ge Substanz wird einer Säulenchromatographie mit Silicagel unterworfen (Äthylacetat/n-Hexan = 1:20 - 1:1), um zunächst etwa 5 g nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial, v.-elches Ver-unreinigungen enthält, zu entfernen. Dann erhält man etwa 1,8 g des angestrebten 1:1-Addukts. Die eluierte Substanz wird durch Umkristallisieren gereinigt und man erhält 830 mgvjeiiie Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (Ausbeute: 12 ;i) .
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Beispiele 5-9
Umsetzung von N-Acylpyrrol und α,q'-Halogenketon
Gemäß Beispiel 1 bis 4 wird eine Mischung eines N-Aeylpyrrols und eines α ,α '-Halogenketons während etwa 24 h nahe "bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, wobei Fe^(CO)0 oder Zn-Cu als Reduktionsmittel eingesetzt wird und wobei Benzol als Lösungsmittel dient. Es ist bevorzugt, bei Einsatz eines alkylsubstituierten Halogenketons die Mischung mit sichtbarem Licht einer Wellenlänge von mehr als 350 nm zu bestrahlen. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert und dann wird der erhaltene Rückstand einer Dünnschichtchromatographie mit Silicagel oder Aluminiumoxid unterworfen, um die angestrebte Verbindung zu isolieren und zu reinigen. Man erhält die Verbindung der nachstehenden Formel in einer Ausbeute gemäß Tabelle 1:
Tabelle 1
Bsp. R R* R" Ausb. IR-Spektrum Massen-Spektrum Nr~· <*> (cm"1) (m/c (M+))
5 CH, i—CUH CH3 n H CH3 63
Ο j CH3 f CH3
6 CH3 CH3 CH3 75
7 H CH3 CH3 53
8 C6H5 58
9 OC6H5
1713 249
1660
1700 221
1660 207
1715
1680
1708 299
1660
1705 (br)
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Beispiel 10 Herstellung; von U-Acetyl-2t4-dimethylnortropinon Di-Acetyl-2,4-aimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-onJ
In ein 30 ral-Reaktionsgefäß gibt man 1,16 g N-Acetyl-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,i)oct-6-en-3-on, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, sowie 20 ml destillierten Äthylalkohol und einen Magnetrührer und 200 mg Katalysator (Pd/C), worauf das Gefäß mit einem Dreiwegehahn versehen wird. Ein Ende des Dreiwegehahns wird mit einem mit Wasserstoffgas gefüllten Ballon verbunden und das andere Ende wird mit einer Vakuumpumpe verbunden. Nach Entfernung der Luft aus dem Gefäß mithilfe der Pumpe wird Wasserstoff eingelassen, worauf die Mischung mit dem Magnetrührer während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. Danach wird die Reaktionsmischung mittels DÜnnschichtchromatographie untersucht (Aluminiumoxid; Äthyläther/n-Hexan =1:1) und es wird festgestellt, daß ein bei Anwendung einer wässrigen Lösung von Permanganat nicht verschwindender Fleck in einem Bereich erscheint, dessen Rf-Wert im wesentlichen dem Rf-Wert des Ausgangsmaterials entspricht.' Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen und das erhaltene Filtrat wird unter vermindeafcem Druck eingeengt, wobei 1 g einer gelblichen öligen Substanz erhalten wird. Diese ölige Substanz wird gaschromatogi^phiseh untersucht (OV1, 3 %, 170 0C) und es wird festgestellt, daß kein Ausgangsmaterial vorhanden ist.
NMR-Spektrum (CCl^ (m, ) * ; 5 )
4,8 - 4,0 (m, 2H, XJ XJ
Xl1 , Xl 		4 )
3,0 - 2,4 (s, 2H, XI XI
XIq , Xl
2,13 (m, 3H, COCHj
2,2 -.1,3 (m, 4H , )
1,3 - 0,8 6H, CHCH, 80,98 d
(Cis-Isomeres
J = 7,0 Hz)
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Beispiel 11 Herstellung von N-Carbomethoxy-2t4-dimethylnortropinon
fN-Carbomethoxy-2,4-dimethyl~8-azabicyclo(3,2,1 )-octan-3-onj|
In ein 30 ml-Reakionsgefäß gibt man 970 mg N-Carbomethoxy-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)-oct-6-en~3-on, hergestellt gemäß Beispiel 2, sowie 20 ml destillierten Äthylalkohol und einen Magnetrührer sowie 200 mg Katalysator (Pd/C), worauf das Gefäß mit einem Dreiwegehahn'versehen wird. Ein Ende'des Hahns wird mit einem mit Wasserstoffgas gefüllten Ballon verbunden und das andere Ende wird mit einer Vakuumpumpe verbunden. Dann wird das Gefäß mit Wasserstoff gefüllt. Die Reaktanten im Gefäß werden während 15h bei Zimmertemperatur gerührt und dann wird die Reaktionsmischung gaschromatographisch untersucht (OV1 3 #, 170 0C), um festzustellen, daß kein Ausgangsmaterial vorhanden ist.
Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen und dann wird das erh altene Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 960 mg einer gelblichen öligen Substanz erhält. Das NMR-Spektrum zeigt, daß es sich hierbei um N"-Carbomethoxy-2,4-dimethylnortropinon handelt.
NMR-Spektrum (CCl4) (f :
4,5 - 4,0 (m, 2H, H1, H5)
3,72 und 3,68 (s, 3H, COOCH3)
3,0 - 1,3 (m, 6H, H2, H4, > CH2)
1,3 - 0,8 (m, 6H, > CHCH3)
Beispiel 12 Herstellung von N-Carbomethoxynortropinon
rN-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2.1)octan-3-on]
100 mg 10 96 Pd/C sowie 200 mg I-Carbomethoxy-294~dibrom~ 8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-e2i-3~on, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4 und 4,0 ml Äthylalkohol werden in ein Reaktionsgefäß gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur
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unter einer Wasserstoffatmosphäre während 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um den Katalysator abzutrennen und dann wird das Lösungsmittel des Filtrats unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man eine gelbliche ölige Substanz erhält. Die ölige Substanz wird in etwa 10 mg Äthylacetat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird weniger Minuten gerührt, nachdem NaHCO, zugesetzt wurde. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und die organische Schicht wird eingeengt, wobei 115 mg weiße Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden durch preparative Dünnschichtchromatographie (SiOp, Äthylacetat/n-Hexan = 1:1) gereinigt, wobei man 99 mg (Ausbeute 92 %) weißes kristallines N-Carbomethoxy-8-azabicyelo(3,2,i)octan-3-on erhält. Eine Probe für analyti-. sehe Zwecke wird durch Umkristallisieren aus Benzol/n-Hexan erhalten.
Fp.: 60 - 61 0C
IR-Spektrum (CHCl5) cm"1:
1713 (C=C), 1695 cm"1 (NCOOCH5)
NMR-Spektrum (CDCl5)^f :
1,5 - 3,0 (m, 8H, H31 H4, Hg, H7)
3,76 (s, 3H, OCH5)
4,3 - 4,7 (m, 2H, H1, H5)
Massen-Spektrum (m/e):
183 (M+).
Beispiel 13 Herstellung von N-Carbomethoxy-2,4-dibromnortropinon
rN-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-onÜ
200 mg N-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo-(3,2,1)-oct-6-en-3-on, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4, werden in 10 ml Äthylacetat aufgelöst und nach Zugabe von 40 mg 10„ % Pd/C hydriert. Nach Verlauf von 20 h wird die erhaltene Reaktionsmischung über eine mit NaHCO5, Na3SO4 und Celit gefüllte Säule filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei man 230 mg einer kristallinen Substanz erhält. Die Substanz wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert,
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wobei man 188 mg der angestrebten Substanz In Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 91 1° erhält.
Fp.: 149 bis 150 0C.
IR-Spektrum (CHCl,) cm~1
1750 (C=C), 1706
Massenspektrum (m/e):
343, 341, 339 (M+).
Beispiel 14
Herstellung von N-Carbomethoxj-dehydronortropinon Qi-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-on3
A) 100 mg (0,29 mmol) F-Carbomethoxy-2,4-dil)rom-8-azabicyclo-(3,2,I)OCt-O-Cn-S-On, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder4, werden in 5,0 ml Methylalkohol aufgelöst und 250 mg Zn-Cu und 200 mg NH,C1 werden hinzugegeben und die erhaltene Mischung wird während 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Mach dem Abfiltrieren des während der Reaktion gebildeten Niederschlags wird der Methylalkohol aus dem Piltrat abfiltriert,und zwar unter vermindertem Druck, worauf Äthylacetat hinzugegeben wird. Die erhaltene Mischung wird filtriert, um eine gebildete unlösliche Substanz abzutrennen und das Piltrat wird sodann eingeengt, wobei man 200 mg einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird der Säulenchromatographie (SiOp, 3g, Ä'thylacetat/n-Hexan =1:3 bis 1:1) unterworfen, wobei man 51 mg (Ausbeute 95 °/>) der angestrebten Substanz in Kristallform erhält. Die Umkristallisierung der Substanz aus einer Mischung von Bensol/Äthylalkohol/n-Hexan (1:1:5) bei -20 0C liefert weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 70 0C.
IR-Spektrum (CHCl3) cm™1:
3005 (Vinyl, H)
1701 (C=O und COOCH5)
1000 (C=C)
Hassenspektrum (m/e): 181 (M+), 138 (M+ - 43).
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B) Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man 200 mg (0,58 mmol) N-Carbomethoxy-2,4-dibrom~8-azabicyclo(3,2,1) oc t-6-en-3-on, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4 sowie 300 mg Zn-Cu und 10,0 ml einer 95^-igen wässrigen Lösung von N,N-Dimethylformamid in ein Reaktionsgefäß, worauf die Mischung während 5 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. Danach gibt man Wasser zu der.Reaktionsmischung, welche sodann dreimal mit einer Mischung von Äthylacetat/n-Hexan (1:2) extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit NapSO, getrocknet und eingeengt, wobei man etwa 200 mg einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz enthält Dimethylformamid und wird daher wiederum in einer Mischung von Äthylacetat/n-Hexan (1:2) aufgelöst, worauf diese Lösung mit Wasser gewaschen wird und dann getrocknet wird und eingeengt wird. Dabei erhält man 110 mg einer öligen Substanz, Die erhaltene Substanz wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von 3 g Silicagel unterworfen. Dabei erhält man 60 mg der angestrebten Verbindung in Kristallform (Ausbeute 57 %).
C) 5 mg N-Carbomethoxy-2s4-dibrom-8-azabicyclo(3,2f1)-oct-6-en-3-on, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4, und 15 mg Zn-Cu werden während 1 h bei 80 0C in einer 0,5 ml wässrigen Lösung von Dioxan (95 °p) umgesetzt und die Reaktionsmischung wird einer Dünnschicht Chromatographie unterworfen, um festzustellen, daß die Ausgangsmaterialien verbraucht sind und daß ein Fleck erscheint, welcher mit der angestrebten Verbindung identisch ist.
Beispiel 15 Herstellung von N-Acetyl-2,4-dimethylnortropanol CN-Acetyl-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-ol]
A) In ein 10 ml Reaktionsgefäß gibt man einen Magnetrührer und 5,5 mg (1,1 Äquivalente) LiAlH., worauf das Gefäß mit einem Dreiwegehahn versehen wird. Ein Ende des Hahns wird mit einem mit Stickstoffgas gefüllten Ballon verbunden und das andere Ende mit einer Vakuumpumpe„ Nach Entfernung der
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Luft wird das Gefäß mit Stickstoffgas gefüllt. 2 ml Tetrahydrofuran und eine Mischung von 100 mg N-Acetyl-2,4-dimethyl-8-azaMcyclo(3,2,i)octan-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 1Q und 2 ml Tetrahydrofuran werden in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Mischung wird während 1 h bei 0 0G gerührt und dann wird die Reaktionsaiischung durch Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxid; Äthyläther/n-Hexan =1:1; zweimal) geprüft, um festzustellen, ob Ausgangsmaterial vorhanden ist. Danach wird die Reaktionsmischung noch während .3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung wiederum mithilfe von Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxid (Äthyläther/n-Hexan = 1:1; zweimal) auf noch vorhandenes Ausgangsmaterial geprüft. Es wird festgestellt, daß unterhalb dem dem Ausgangsmaterial zugeordneten Fleck ein neuer Fleck erscheint. Zu der Reaktionsmischung gibt man sodann eine überschüssige Menge 1N-HCl bei 0 0C und die erhaltene Mischung wird während 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und unter Verwendung von CHCl,* fünfmal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 100 mg einer gelblichen öligen Substanz erhält. Die Dünnschichtchromatographie zei'gt, daß es sich bei dieser öligen Substanz um eine Mischung von zwei Komponenten handelt. Daher wird die Substanz einer preparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen (Aluminiumoxid; Athyläther/Benzol =1 : 1; zweimal), um die Komponenten voneinander zu trennen und zu reinigen. Von den erhaltenen Substanzen Wird das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum hergestellt. Diese Untersuchungen zeigen, daß die Substanz mit dem größeren Rf-Wert das Ausgangsmaterial ist und daß die andere Substanz mit dem kleineren Rf-Wert die angestrebte Substanz ist. Diese wird anhand der Tatsache festgestellt, daß beim Austausch mit D2O das Signal bei$3,3 - 2,8 (m, 1H) im NMR-Spektrum (CCl4) verschwindet.
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B) In ein 10 ml-Reaktionsgefäß gibt man einen Magnetrührer und 10,1 mg LiAlH., worauf dieses mit Stickstoffgäs gefüllt wird und auf 0 0C abgekühlt wird. Sodann gibt man in das Gefäß 1 ml Tetrahydrofuran und 72,3 |il (1,0 Äquivalente) t-Butylalkohol, worauf die Mischung während 20 min gerührt wird. Sodann werden 50 mg N-Acetyl-2„4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,i)-octan-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 10 sowie 1 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung gegeben und die Temperatur der erhaltenen Reaktionsmisehung wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht und die Mischung'wird während 12 h gerührt. Danach wird die Mischung mit einer überschüssigen Menge 1N-HC1 bei 0 0C versetzt und" die erhaltene Mischung wird fünfmal mit CHCl-. extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 50 mg einer gelblichen öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird durch Dünnschichtchromatographie geprüft und es wird festgestellt, daß es sich um eine 1:1-Mischung des Ausgangsmaterials und des angestrebten Materials handelt.
Beispiel 16 Herstellung von 2,4-Dimethyl-6,7-dehydrotropanol
fN-Methyi-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-o33
In ein 30 ml-Reaktionsgefäß gibt man einen Magnetrührer und 30 mg LiAlH.. Sodann \\'ird der Kolben mit einem Dimroth-Kühler und einem Dreiwegehahn ausgerüstet. Ein Ende des Dreiwegehahns wird mit einem mit Stickstoff gefüllten Ballon verbunden und das andere Ende mit einer Vakuumpumpe. Das Reaktionsgefäß wird sodann mit Stickstoff gefüllt. Nach dem Abkühlen auf 0 0C werden 10 ml trockener Äthyläther und dann 130 mg (0,625 mmol) N-Carbomethoxy-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 2, in 10 ml Äthyläther in das Gefäß gegeben.
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Sodann wird während 1 h bei 0 0C gerührt und die Reaktionsmischung wird durch Dünnschielrfeciaroinatographie untersucht (Aluminiumoxid; Ithyläther/Benzol = 1;t), um festzustellen, daß das Ausgangsmaterial verbraucht ist«, Ss erscheinen sechs Flecke. Die Reaktionsmischung wird sodann während 4 Ii am Rückfluß gehalten, worauf die Chromatographie nocnmal wiederholt wird. Es werden fünf Flecke festgestellt.
Nach Zugabe vom 10 ml destilliertem Wasser nirä während 1 h bei 0 0C gerührt und der gebildete weiße liederschlag wird abfiltriert, und zwar unter Ysrwendung von Gellt . Bas erhaltene FiItrat wird fünfmal mit CHCl, extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt„ wobei man 110 mg einer öligen Substanz erhält«, Die ölige Substanz wird abgetrennt und mittels preparativer Dünnsehiehtchromatographie (Aluminiumoxid; Äthylätnsr/Benzol = 1:1) gereinigt, wobei man die nachstehenden 4 Alkohole und eine geringe Menge einer Substanz, deren Struktur nicht festgestellt vjurde5 erhält.
Der Aufbau der Alkohole wurde durch, verschiedene Spektralanalysen und DpO-Austausch festgestellt. Diese Alkohole wurden im Verhältnis 1 : 8 s 6 ι 3 erhalten«, Im folgenden v/erden die Alkohole mit steigenden Rf-Werten aufgezählt.
Gis-2,4~dimethyl-»6 3 7-dehydro-3p-tropanol, Cis-2,4--dimethyl~657-ö-.etijdro-3oc-t2>opanols Trans-2,4-dimethyl-6>7~dehydro~3ß-tropanol und Trans-2,4-dimethyl-6,7~äehjäro™3a-tropanol.
Cis-2,4-dimethyl»6,7-dehydro-3ß-tropanol Massenspektrum (m/e):
167 (M+), 124 (M - 43), 109, 107
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Cis-2,4-dimethyl-6,7-dehydro-3oc-tropanol IR-Spektrum (CCl4) cm"1:
2970, 294O9 1170, 1072, 1045, 710 Massen-Spektrum (m/e);
167 (M+), 135 (M - 33), 109, "108
Trans-2>4-dimethyl-6!)7-dehydro-3ß-tropanol IR-Spektrum (CCl4) cm""1:
2975f 294O5 1455, 1048, 710 Massen-Spektrum (m/e)s
167 (M+), 124 (M - 43), 109, 108
Trans-2,4-dimethyl-6ρ7-defoydro-3a-tropanol IR-Spektrum (CCl4) cm""1;
2980, 2935, 1453, 1082, 1037, 710 Massen-Spektrum (m/e):
167 (M+), 135 (M'- 33), 109s 108
Beispiel 17
Herstellung von 2a4-Dimethyltropanol
[N-Methyl-2,4-dimethyl-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-ol]
In ein 30 ml-Reaktionsgefäß gibt man einen Magnetrührer und 80 mg LiAlH., worauf das Gefäß mit einem Dimroth-Kühler und einem "Dreiwegehahn versehen \tfirdo Sodann wird das Innere des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff gefüllt. Nach dem Abkühlen des Gefäßes auf 0 0G gibt man 10 ml trockenen Äthyläther und 124 mg $-Carbomethoxy-2,4-dimethyl-8-azabicyclo( 3,2 f 1)-. octan-3-on, hergestellt gemäR Beispiel 119 aufgelöst in 10 ml Äthyläther hinzu. Sodannvird bei 0 0C während 1 h gerührt und die Reaktionsmischung wird dann während 12 h am RückfluS gehalten. Eine Rückflußdauer von 3 bis 4 h kann jedoch als ausreichend betrachtet v/erden.
Sodann gibt man 10 ml destilliertes Wasser zu der Reaktionsmischung, welche dann- noch bei 0 0C \vährend 1 h gerührt' wird. ' Die Reaktionsmischung wird unter Rwendung von Celit filtriert,
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um den gebildeten Nied-erschlag abzutrennen und dann fünfmal unter Verwendung von GHGl, extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingeengt„ wobei man 125 g einer öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz v/ird durch Dünnschichtchromatographie geprüft (Aluminiumoxidj Äthyläther/Benzol =1 : 1), wobei man β Flecke feststellt» Dies zeigt„ daß Icein Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das NMR-Spektrum zeigt, daß Gruppen der Formel -HCOQCH,, nich't vorhanden sind und-daß andererseits Gruppen der Formel -N-CH-vorliegen. Die ölige Substanz besteht aus einer Mischung von drei· Isomeren«, Es konnte jedoch- nur der folgende Alkohol unter Verwendung der preparativen DünnschichtChromatographie isoliert werden:
Cis-2,4-dimethyl-3a-tropanol
IR-Spektrum (CGI.) cm""1 1
297O9 294O9 145O9 1055
Massen-Spektrum (ai/e)s
169 (M+), 152 (M - 17), 119, 117
Beispiel 18 7~dehydroiftor-
Herstellung von l-Carbosa eyclo(3»2„1)oct-
tropanol Cl-Carbomethoi
iethoxy-2.4-dibrom-6,
cy-2 a4-dibrom-8-azabi
6-en-3-ol]
In ein 30 ml-Reaktionsgefäß gibt man einen Magnetriihrer und 75 mg NaBiL9 worauf das Gefäß mit Stickstoff gefüllt wird» Dann gibt man in das Gefäß 10 ml destillierten Äthylalkohol und 200 mg N-Carbomethoxy-2S)4-dibrom-8-azabicyclo(3,2!l1)bct-6-en-3-on,' hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4 und aufgelöst in 5 ml Äthylalkohol, worauf die Mischung während 16 h. bei Zimmertemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von 20 ml einer wässrigen Lösung von NH4Cl wird die erhaltene Mischung viermal mit Ä'thylacetat extrahiert und dann werden die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 180 mg einer öligen Substanz erhält. Diese ölige Substans wird
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mit-hilfe der Dünnsehichtchromatographie geprüft (SELicagel; Äthyläther/n-Hexan = 1:1), wobei man 3 Flecke feststellt. Das IR-Spektrum zeigt, daß Gruppen der Formel -NCOOCH, vorhanden sind. Die ölige Substanz wird sodann einer preparativen Dünnschichtchromatographie (Silicagelj Äthylacetat/ n-Hexan =2:1) unterworfen,, um ein Produkt mit dem größten Rf-Wert zu isolieren und dann wird von dieser Substanz das NI11IR-Spektrum hergestellt", welches zeigt, daß es sich um die angestrebte Substanz-handelt:
Qis-iii-carbomethoxy-2,4-dibrom-6,7-dehydronortropanol NMR-Spektrum (CDCl3) £ ι
6,50 (t, 2H, H6, H79 J = 1,0 Hz)
4,9 - 4,5 (in, 2H, H1, H5) 4S43 (dd, 2HS H2, H49 H = 3,O9 4,5 Hz) 4,3 - 3,7 (m, 1H, H35 ΐ, J= 4P5 Hz) 3,80 (s, 3H} NCOOCH3) 2,8 - 1,8 (m, 1H1 -0H)0
Beispiel 19
Herstellung von Tropin fN-Methyl-8-azabicyclo(3i>2i, 1)octan-3a-olj
15 mg (O514 mmol) N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(352!)i)octan-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 12S werden in 0,5 ml Benzol aufgelöst und dann gibt man 0,6 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Pentan (1 ml/1 mmol) bei Zimmertemperatur zu der Mischung und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt.·Nach 12 h gibt man etwa 2 ml feuchten Äthyläther zu der Reaktionsmischung und diese wird dann während 30 min bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von üthylacetat wird die Reaktionsmischung abfiltriert, um die unlöslichen Substanzen abzutrennen. Das erhaltene Filtrat wird über Na2SO. getrocknet und das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck herausdestilliert, wobei man 17 mg einer farblosen öligen Substanz erhält. Die ölige Substanz wird der GasChromatographie (OVI 3 %, 2 m, 90 0C) unterworfen, wobei man 2 Peaks in einem Verhältnis von etwa 85 : feststellt (Retention-Zeiten: 8,0 min bzw. 10,3 min).
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Die Verbindung mit einer Retentions-Zeit von 8,0 min ist die angestrebte Substanz (Tropin) und die andere Verbindung mit einer Retentions-Zeit von 10,3 min ist Pseudotropin L^-Methyl-8-azabicyclo(3f2,i)oetan-3ß-olJ .
Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und das Massen-Spektrum des gebildeten Tropins sind vollständig identisch mit den entsprechenden Spektren von natürlichem Tropin. Man erhält das Produkt nach Reinigung der öligen Substanz durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, hergestellt durch Merck & Co., Inc.; Aktivität II bis III) in Form von Kristallen in einer Ausbeute von 31 % (6 mg). Das Pseudotropin konnte nicht isoliert werden.
Beispiel 20
Herstellung einer Mischung von Tropin pT-Methyl-8-azabicyclo-(3,2,i)octan-3a-ol| und Pseudotropin ftJ-Methyl-8-azabicycΙοί 3,2,1 )octan-33-ol1
2,5 mg N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 12, werden in 0,1 ml Benzol aufgelöst und dann gibt man 0,1 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Pentan (1 ml/1 mmol) zu der Mischung und diese wird auf 50 0C erhitzt. Nach 2 h wird feuchter Äthyläther zu der erhaltenen Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wird während 30 min stehengelassen. Dann wird die Reaktionsmischung mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden eingeengt, wobei man eine farblose ölige Substanz erhält. Die GasChromatographie zeigt, daß es sich bei dieser öligen Substanz um eine Mischung von Tropin und Pseudotropin im Verhältnis von 97 : 3 handelt.
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Beispiel 21
Herstellung einer Mischung von Tropin fN-Methyl-8-azabicyclo(3,2,1) octan-3a-oll und Pseudotropin Ck-Methyl-8-azabicyclo( 3,2,1) oc tan-3ß-ol]
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man 11,4 mg LiAlH., 0,15 ml Tetrahydrofuran und 85 pl t-Butylalkohol in ein Reaktionsgefäß. Die Mischung wird 15 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf eine Lösung von 2 mg N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 12 in 0,1 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung gegeben wird. Diese wird dann während 17,5 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man sodann feuchten Äthyläther, um die Reaktion zu stoppen und dann v/ird die Reaktionsmischung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Fa2SO. getrocknet und dann eingeengt, wobei man N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2,1)octan-3-ol in Kristallform erhält. IR-Spektrum (CHC1,) cm"1:
3400 (OH), 1675 (COOCH5)
Massen-Spektrum (m/e):
185 (M+).
Eine Lösung des erhaltenen N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,21,)-octan-3-ols in Tetrahydrofuran (0,2 ml/4 mg) wird zu einer Lösung von LiAlH. in Tetrahydrofuran (0,15 ml/9 mg) gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur unter einer Stick- , stoffatmosphäre gerührt.
Nach 4 h wird die Reaktionsmischung mit feuchtem Äthyläther versetzt und 30 min bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann wird die Mischung mit Äthylacetat extrahiert und gaschromatographisch überprüft, um festzustellen, daß es sich bei dem Produkt um eine Mischung von Tropin und Pseudotropin mit einem Mischungsverhältnis von etwa 6 : 2 handelt.
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Beispiel 22
Herstellung von Dehydrotropin Qj-Methyl-8-azaMcyclo(3t2,1)-octan-5a-ol1
100 mg (0,29 mraol) N-Carbomethoxy^^-dibrom-e-azabicyclo-(3,2,i)oct-6-en-3-on, hergestellt gemäß Beispielen 3 oder 4, werden in 10 ml Dimethoxyäthan aufgelöst und eine 0,4 molare Lösung von Zn(BH.)2 (1,15 ml; 0,49 mmol) in Dimethoxyäthan wird zu der Mischung gegeben und dann wird die erhaltene Mischung während 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach gibt man etwa 1 ml 0,1N-HCl zu der Reaktionsmischung. Diese wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und viermal mit Äthylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt werden. Dabei erhält man 120 mg einer kristallhaltigen öligen Substanz. Die Substanz wird abgetrennt und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Man erhält zunächst 25 mg Kristalle und dann 70 mg weiße Kristalle. Die beiden kristallinen Substanzen werden der Dünnschichtchromatographie und der NMR-Analyse unterworfen und es wird festgestellt, daß es sich bei der ersten Substanz um das Ausgangsmaterial handelt und bei der letzteren um N-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-ol. Der Alkohol wird aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 57 mg einer reinen Substanz in einer Ausbeute von 57 i° erhält.
N-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,1)-oct-6-en-3-ol IR-Spektrum (CHCl5) cm"1: 3590 (OH), 1707 (COOCH3), 1600 (C = C) "HMR-Spektrum (CDCl5) S :
1,8 - 2,8 (brs. 1H, OH)
3,80 (s, 3H, OCH5)
3,7 - 4,3 (t, 1H, J = 4,5 Hz) 4,43 (dd, 2H, J = 3,0, 4,5 Hz, H2, H4) 4,5 - 4,9 (m, 2H, H1, H5) 6,50 (t, 2H, J = 1,0 Hz, Hg, H7) Massen-Spektrum (m/e): ^5 ^1 ^ 55g (M+).
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Unter einer Stickstof fa tmosphäre gibt man 50 mg LiAlH. und 4,0 ml Dirnethoxyäthan unter Abkühlung auf -20 0C in ein Reaktionsgefäß, worauf man eine Lösung von N-Carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo(3,2,i)oct-6-en-3-ol in Dimethoxyäthan (1 ml/ 100 mg - 0, 30 mmol) zu der erhaltenen Mischung gibt. Danach wird während 2 h bei -20 0C bzw. während 1,5 h bei 0 0C bzw. während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird die Mischung wiederum auf 0 0C abgekühlt und 0,05 ml Wasser werden hinzugegeben. Die Mischung wird eine Weile gerührt und dann unter Zugabe von Äthylacetat verdünnt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um den gebildeten Niederschlag abzutrennen und das Filtrat wird über NapSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 46 mg einer öligen Substanz mit einem Amingeruch erhält.. Die Substanz wird der Gas Chromatographie (0V1 3 $>, 90 0C) unterworfen. Das Chromatogramm zeigt einen einzigen Peak, welcher mit demjenigen von zum Vergleich eingesetztem Dehydrotropin koinzidiert. Dehydro-Pseudotropin wird nicht erhalten.
Die quantitative Analyse wird unter Verwendung von n-C^ ^Hg^ als Vergleichssubstanz durchgeführt. Es wird festgestellt, daß 53 ίο (kompensiert) Dehydrotropin und 19 °/° (nicht-kompensiert) einer nicht identifizierten Substanz vorhanden sind. Das HMR-Spektrum dieser Mischung zeigt ein Signal, welches mit demjenigen von reinem Dehydrotropin koinzidiert.
Das gebildete Tropinvird nicht isoliert.
Beispiel 23 Herstellung von Dehydrotropin ClT-Methyl-8-azabicyclo(3«2t 1)-
oct-6-en-3a-oll
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man 50 mg (0,28 mmol) N-Carbomethoxy-8-azabicyclo(3,2,1)oct-6-en-3-on, hergestellt . gemäß Beispiel 14, in 1,0 ml Tetrahydrofuran in ein Reaktionsgefä3 und die erhaltene Lösung wird mit 1,2 ml einer Lösung · von Diisobuty!aluminiumhydrid in Pentan (1 ml/1 mmol) ver-
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- 28 setzt und dann während 20 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach gibt man etwa 3 ml feuchten Äthyläther zu der Reaktionsmischung und die Mischung wird wä-hrend 30 min bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Verwendung von Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird unter Verwendung von Na2SO. getrocknet und dann eingeengt, wobei man etwa 60 mg einer öligen Substanz erhält. Diese ölige Substanz wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei man 2 Flecke findet.· Aufgrund einer Schwanzbildung kann der Rf-V.'ert der Substanz nicht festgestellt werden. Die Gaschromatographie liefert'zwei Peaks mit Retentions-Zeiten von 6,0 bzw. 8,0 min (Verhältnis 6:1). Die Mischung wird isoliert und durch Säulenchromatographie an Al2O., (hergestellt durch Merck und Co., Inc.; Aktivität II bis III; Äthylacetat) gereinigt, wobei man 2,8 mg (Ausbeute 72 ^) des angestrebten Dehydrotropins in Form einer öligen Substanz erhält.
Zusätz-lich zu dieser angestrebten Verbindung erhält man etwa 6 mg einer anderen Substanz, bei der es sich wahrscheinlich um Dehydro-Pseudοtropin handelt. Das Gaschromatogramm zeigt, daß die Substanz etwa 20 °/° Dehydrotropin enthält. Dehydrotropin
IR-Spektrum (CHCl,) cm"1: 3600 (OH), 3055 (Vinyl, H) Massen-Spektrum (m/e):
139 (M+), 122 (M+ - 17).
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Claims (2)

  1. 2U7978
    - 29 PATENTANSPRÜCHE
    AJ Verfahren zur Herstellung einer Tropan-Verbindung der Formel
    wobei -Z eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO-ist, in der R eine Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxygruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und v/obei a eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, Y =0 oder ocOH und R' und R" eine Alkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acyl-pyrrol der Formel
    coR
    mit einem α,α'-Halogenketon der Formel
    wobei X ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines cyclisch kuppelnden Reaktionsmittels umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls partiell reduziert und/oder stereoselektiv reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als cyclisch kuppelndes Reduktionsmittel Eisencarbonyl oder Zink-Kupfer einsetzt.
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DE2447978A 1973-10-15 1974-10-08 Verfahren zur Herstellung einer Tropan-Verbindung Expired DE2447978C2 (de)

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