PL92979B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-acylodehydrbnoritropinonów o ogólnymi wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, arylo- wy lub alkoksylowy albo atom wodoru a R' i R" oznaczaja rodniki alkilowe, atomy wodoru lub ato¬ my chlorowca.Zwiazki te stosuje sie jako produkty posrednie przy wytwarzaniu alkaloidów grupy tropanu, be¬ dacych zwiazkami o duzym znaczeniu zarówno w farmakologii jak 1 patologii.Uzytecznosc lub wartosc alkaloidów grupy tro- panu jest dobrze znana i przeprowadzano rózne doswiadczenia i przedstawiano propozycje syntezy tych zwiazków. Znane sa dwie metody tworzenia podsitawojwego szkieletu podstawowego zwiazku, a mianowicie szkieletu tropanu.Pierwsza metoda polega na poddawaniu cyklo- heptadienonu reakcji Michaela z metyloamina, jak to wskaizano na schemacie 1, na którym Me"ozna¬ cza grupe metylowa (V. Horak i P. Zuman "Tetra- hedron LeU." 746, 1961); V. Horak, „Collect.Czech.Chem Commun." 28 1614 (1963); i A.T. Bottini i J.Gal "J. Org. Chem." 36, 1718 (1071).Druga metoda polega na reakcji Manicha, przed¬ stawionej na schemacie 2, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie Me oznacza gru- ' pe imetylowa (R. Robinson) J.Chem.Soc.,, 111, 762 (1917).Pozornie metody te sa dogodne, gdyz tropinon mozna syntetyzowac w jednym etapie i wytwa- rzac go ze wzglednie duza wydajnoscia, ale fak¬ tycznie maja one jednak szereg wad. Mianowicie, substancja wyjsciowa w pierwszej metodzie jest cykloheptadienon, który jest trudno dostepny i nie daje sie laitwo syntetyzowac. Ponadto, pierwszej metody nie mozna stosowac do wytwarzania alka¬ loidów grupy tropanu innych niz tropinon. Wada drugiej metody jest nie tylko trudna synteza je¬ dnej z substancji wyjsciowych tj. aldehydu, lecz takze duzy koszt kwasu acetonodwukarboksylowe- go. Ponadto, reakcje Manicha mozna stosowac tyl¬ ko do niewielu aldehydów, i na przyklad nie na¬ daje sie ona przy stosowaniu aldehydu w celu wytworzenia skopiny.Na podstawie opisu Fordora i in. wiadomo, ze dehydrotropina tj. tropen-6-ol-3a jest waznym pro¬ duktem posrednim w syntezie róznych alkaloidów grupy tropanu, co przedstawiono na schemacie 3.(G. Fordor "Progr. Phytochem." 1 P. 491(1968), "Chemistry of the Alkaloids" S.W. Pelletier Ed., Van Nostrand Reinhold, New York, N.Y., P. 431 <1970) i "The Alkaloids" R. H. Manske Ed., Aca- demic Press, New York, N.Y., P. 351 (1971)).Sposób wedlug wynalazku nie ma opisanych wy¬ zej wad i umozliwia dogodne wytwarzanie pochod¬ nych N-acylodehydronortropinonu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, ze N-acylo- pirol o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci srodka 929793 redukujacego reakcji z o ogólnym wzorze 3, w którymi R' i R" maja wy¬ zej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo- rowca.Jako srodek redukujacy korzystnie stosuje sie 5 karbonylek zelaza lub metaliczny cynk z metalicz¬ na miedzia, przy czyim stosujac karbonylek zela¬ za mozna uzyskac nieco wyzsza wydajnosc pro¬ cesu, natomiast paira metali Zn — Ou umozliwia lepsza iselektywnosc stereochemiczna. Reakcje pro- 1(* wadzi sie bez dostepu powietrza, korzystnie w at¬ mosferze azotu, ewentualnie stosujac napromienio- . wyrwanie. Produkt wyosabia sie znanymi ^sposoba¬ mi, np. .przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem, np. oc¬ tanem etylu. Produkt stanowiacy mieszanine izo- 15 merów rojzdziela sie na poszczególne izomery zna¬ nymi sposobami, np. metoda chromatografii.P r z y klad I. Otrzymywanie N-acetylo-2,4- -dwumetyilodehydronortropinonu (LN-acetylo-2,4- -diWiume(ty;lo-8-azabiicyklo) 3,2^-Qkten-6-on-3). ..M Na okraglodennej kolbie o objetosci 30 ml za- mocowuje sie trójdrozna nasadke. Do jednego od¬ galezienia nasadki dolacza sie balon wypelniony azotem, a drugi laczy sie z pompa prózniowa. Do kolby wprowadza sde 976 mg, tj. 2,4 mmola 25 Fe^COJg i uruchamia sie pompe prózniowa w celu usuniecia powietrza z uszczelnionej kolby. Nastep¬ nie do kolby wprowadza sie azot z balonu i wstrzy¬ kuje 10 ml benzenu, 0,500 ml,, to jest 521. mg (4,79 mola) N-acetyilópirolu i 0,284 ml, to jest 488 mg 30 (2,00 mmola) 2,4-dwubromopentanonu-B.Mieszanine przykrywa sie warstrwa siarczanu miedziowego i poddaje reakcja w tempera/kurze po¬ kojowej, naswietlajac wiazka swiatla o dlugosci fali (powyzej 350 \um) i mieszajac co pewien czas M za pomoca magnetycznego mieszadla. Po uplywie / 48 godzin mieszanine bada sie na chromatografie gazowym (vpc, 10% SE 30, 1,5 m 100°C, 25 mil) w celu stwierdzenia obecnosci wyjsciowego keto¬ nu. Mieszanine reakcyjna naswietla sie jeszcze w 40 ciagu 24 godzin i dodaje nasyconego roztworu we¬ glanu sodowego i azotanu potasowego.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 8 porcjami octanu etylu, ekstrakty laczy sie, suszy naid bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod 45 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojo¬ wej. Po usunieciu rozpuszczalnika oleista substan¬ cje o barwie czerwonej. Produkt ten rozpuszcza sie w 2,3 ml octanu metylu i przepuszcza przez krótka kolumne wypelnfiona tlenkiem glinu, a na- 5° stepnie odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 816 mg oleistej substancji o barwie zóltawej.Widmo NMR substancji wskazuje, ze sklada sie ona z 80% 2-acetylo-2,4-dwumetylodehydronortro- pinonu i 20% nie przereagowanej substancji wyjs- 55 ciowej. N-acetylo-2,4-dwuimetylodehydTonorft non wyosabmiia sie z oleistej substancji metoda preparatyiwnej chromatografii cienkowarstwowej na tlenku glinu (0,5 mm, 20X20 cm, rozwijajac jednokrotnie mieszanina eteru etylowego i benze- 60 nu w stosunku 1:10), identyfikujac goracym pre¬ tem zwiazek o wartosci Rf 0,2. Po ekstrakcji octa¬ nem etylu otrzymuje sie 310 mg produktu co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Wyniki analizy. Widmo IR (CCL4): 1715, 1658, w 4 1440, 1417 cm-1, widmo masowe (m/e): 193 (M+), 151.Przyklad II. Otrzymywanie N-karbometo- ksy-2,4-dwumetylodehydronortropinonu (N-karbo- metoksy-2,4-dwumetylo-8-azabicyklo (3,2,1) okten- -6-on-3).Do kolby o objetosci 100 ml, zawierajacej 10 g to jest 27,5 mmola Fe^COJg oraz wirnik miesza¬ dla magnetycznego przez trójdrozna nasadke do¬ lacza sie balon wypelniony azotem i pompe próz¬ niowa. Po usunieciu powietrza z kolby za pomoca pompy, wprowadza sie azot z balonu. Nastepnie do kolby wstrzykuje sie 80 ml benzenu, 2,25 ml, to jest 20 mmoli N-karbometoksypiroki i 2,82 ml/ to jest 20 mmoli 2,4-dwubromopentanonu-3. W ce¬ lu zapoczatkowania reakcji mieszanine pokryta warstwa siarczanu miedziowego naswietla sie wiazka swiatla o dlugosci fali powyzej 350 [im.Przez roztwór przepuszcza sie azot, czemu towa¬ rzyszy stopniowa zmiana zabarwienia na ciemno- -brazowe.Po uplywie 10 godzi, w celu stwierdzenia zuzy¬ cia ketonu mieszanine reakcyjna analizuje sie na chromatografie gazowym (OVi 3%,80—140°C). Re¬ akcje konczy sie przez przerwanie napromienio¬ wania. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie 100 ml octanu etylu i wlewa mieszanine do 200 ml roztworu kwasnego weglanu sodowego z azotanem . potasowym, i czterokrotnie ekstrahuje octanem ety¬ lu. Polaczone ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskujac 5 g oleistej substancji 0 barwie brazowawej.Produkt rozdziela sie i oczyszcza w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac mie¬ szanina eteru i n-heksanu w stosunku 1:5. Otrzy¬ muje sie 2,7 g (65% wydajnosci teoretycznej na¬ stepujacych 3 izomerów w stosunku 1,5 :1:1. Pas¬ ma w widmie IR dla tych izomerów wystepuja odpowiednio przy 1700—1710 cm-1 (C—O). Izomer 1 (wzór 5) — temperatura topnienia 60—61°C, wid¬ mo NMR (CC14) 8: 6,2—6,3 (m. 2H), 4,5—4,8'(m, 2H), 3.72 (B. 3H), 2,3-^2,9 Izomer II (wzór 6) — oleista substancja, widmo NMR (CC14) 8: 6,2—6,3 (m, 2H), 4,5—4,8 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2,0—3,0 (m, 2H), 1,23 (d, 3H, J=7Hz) 1,01 (d, 3H, J=7Hz). Izomer III (wzór 7) — tem¬ peratura topnienia 63—64°C.Przyklad III. Otrzymywanie N-karbometo- ksy-2,4-dwubromodehydronortropinonu (N-karbo- metoksy-2,4-dwubromo-8-azabicyklo) 3,2,1 (okten-6- -on-3).Do 1,0 g to jest 3,0 mmola Fea(CO)9 dodaje sie w atmosferze azotu 7,5 ml benzenowego roztworu zawierajacego 2,5 ml (1 mmol) czterobromoacetonu i uzyskana mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C. Po uplywie 5 minut do mieszaniny dodaje sie 0,115 ml, to jest 125 mg (1,0 mmol (N-karbometo- N ksypkolu i miesza sie w ciagu 72 godzin w tej tem¬ peraturze. Nastepnie do roztworu dodaje sie okolo ml octanu etylu i odsacza nierozpuszczalne sub¬ stancje.Przesaczony roztwór organiczny zateza sie, uzys¬ kujac smolowata, czarna, oleista substancje. Sub¬ stancje te rozdziela sie metoda chromatografii cien- , 92979 6 kowarstwowej na zelu krzemionkowym znajdujac trzy duze plamy (rozwijajac mieszanine rozpusz¬ czalników octan etylu i n-heksan w stosunku 1: 3)' oRf = odpowiadndo 0,66, 0,60 i 0,32. Produkty te rozdziela sie metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym. Jeden ze zwiazków, wykazujacy wartosc Rf = 0,66 otrzy¬ muje sie w postaci czystej, lecz pozostale 2 zwiazki mozna uzyskac jedynie w postaci mieszaniny.Zwiazki te sa izomerami o wzorach 8, 9 i 10, uszeregowanymi zgodnie z malejacymi wartosciami Rf, przy czym izomer 10 jest bromowa pochodna uzyskana na drodze redukcji izomeru 8 lub 9. Wy¬ dajnosc izomerów 8 i 9 lacznie wynosi 220 mg, to jest 65% wydajnosci teoretycznej.Wydzielony izomer 8 oczyszcza sie przez krystali¬ zacje z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu, otrzy¬ mujac platkowate krysztaly barwy bialej o tempe¬ raturze topnienia 155—157°C. We wzorach 8, 9 i 10 symbol Me oznacza grupe metylowa.Przyklad IV. Otrzymywanie N-karbometo- ksy-2,4-dwubromodehydronortropinonu (N-karbo- metoksy-2,4-dwubromo-8-azabicyklo (3,2,1) okten-6- -on-3).W naczyniu reakcyjnym o objetosci 100 ml umieszcza sie 1,6 g, to jest 24 mmole stopu cynk- -miedz, naczynie wypelnia azotem i chlodzi do tem¬ peratury —5°C w kapieli zawierajacej suchy lód z alkoholem metylowym. Nastepnie do reaktora wprowadza sie 20 ml dwumetoksyetanu i 4,6 ml (40 mmoli) Nnkarbometoksypirolu. Do mieszaniny w ciagu 30 minut wprowadza sie 7,5 g roztworu czte- robromoacetonu w dwumetoksyetanie (210 mimold, ml). Miesza sie ostroznie w ciagu 30 minut w temperaturze —5°C, po czym mieszanine pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciagu 1 godziny. Podczas reakcji miesza¬ niny nabiera stopniowo koloru ciemno-brazowego.Mieszanine reakcyjna analizuje sie nastepnie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym rozwijajac eterem z n-heksanem w stosunku 1:1. Po stwierdzeniu obecnosci plam zgodnych z plamami dla próbki kontrolnej reakcje 40 konczy sie i mieszanine reakcyjna zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Do zatezonego roztworu dodaje sie 80 ml destylowanej wody i odsacza wytracony osad, przemywa go octanem etylu, prze¬ sacz laczy sie z popluczynami i czterokrotnie eks¬ trahuje octanem etylu. Polaczone roztwory orga¬ niczne przemywa sie nasyconym roztworem wod¬ nym azotanu potasowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i po zatezeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 10 tg oleistej sub¬ stancji o barwie ciemnobrazowej.Oleista substancje rozdziela sie chromatograficz¬ nie w kolumnie wypelnionej zelem krzemionko^ wym eluujac octanem etylu i n-heksanem w sto¬ sunku 1 :20 do 1:1. Z pierwszych frakcji otrzy¬ muje sie okolo 5 g nie przereagowanego, wyjscio¬ wego pirolu z zanieczyszczeniami, a nastepnie okolo 1,8 g zadanego produktu addycji w stosunku 1:1.Eluowana substancje krystalizuje sie i otrzymuje 839 mg (12*/o wydajnosci teoretycznej) krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 153—157°C.Przyklady V—IX. Ogólny sposób przepro¬ wadzania reakcji sprzegania pierscienia pomiedzy N-acylopirolem i a, Postepujac w sposób opisany w przykladach I— IV, mieszanine N-acylopirolu i a,a'-chlorowcoke- tonu miesza sie w ciagu okolo 24 godzin w tem¬ peraturze zblizonej do pokojowej w atmosferze azo¬ tu, jako czynnik redukujacy stosuje sie Fea(CO)g lub pare metali Zn-Cu w benzenie jako rozpuszczalniku.W przypadku zastosowania chlorowcoketanu pod¬ stawionego alMlem korzystne jest naswietlanie promieniowaniem widzialnym o dlugosci fali po¬ wyzej 350 \vm.Po zakonczeniu reakcji mieszanine przesacza sie oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc rozdzie7 la metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym lub tlenku glinu, w celu wy¬ dzielenia i oczyszczenia uzyskanego produktu o wzorze 11, w którym R, R' i R" maja znaczenie podane w tablicy I. W tablicy tej podano równiez wydajnosc procesu w procentach wydajnosci teo¬ retycznej i wyniki analizy produktów.Tablica I Produkty uzyskane na drodze reakcji sprzegania pierscienia pomiedzy N-acylopirolem i rowcoketonem, wydajnosci i ich stale fizyczne Przyklad nr V VI VII VIII IX R CH8 CH8 H C6H5 OCeH R' i-CsH7 CH8 CH8 CH8 CH8 R H CH8 CH8 CH8 CH8 Wydajnosc % 63 75 - 53 58 40 Widmo IR om-1 1713 1660 1700 1660 1715 1680 1708 1660 1703 (szeroki) Widmo masowe m/c (M+) 249 221 207 283 29992979 7 8 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych N-acylode- hydironortropdirionu o ogólnym wzonze 1, w któ- ryim R oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub alko- ksylowy albo atom wodoru, a R' i R" oznaczaja rodniki alkilowe, atomy wodoru lub chlorowca, znamienny tym, ze N-acylopirol o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci srodka redukujacego re¬ akcji z a^-chlorowcoketonem o ogólnymi wzo¬ rze 3, w którym R' i R" maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca.

2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie karbony¬ lek zelaza albo cynk z miedzia. 592979 Me-N UJ .CHO CHO = 0 + CH3NH2—- Schemat i ,C00H CH3NH2+ ^0 - X00H ^ r ~^"o Schemat Z Me-N Ht Me-N i^-n tropen-6-on-3 p n irnp;nci . w lifU« pseudo-tropma Skopina HO ""u^ mq dehiidrotropina , , ._. (trapen-6 -d-3«£J " Schemat l c.d.92979 Cd. MeN 2AcBr HO)^ 3,CsH,, Waleryna ( LropanodiotJ Schemat 3 ¦A r"r" Wzdr i N X X Y COR Wzór 2 Q R"ÓR WzoV 3 R RiV£tR' R' ^0 Wzór 492979 O HsC-0-CN |/VzoV 5 O HX-0-CN CH3 H,C T) Wzór 6 O HsC-0-CN CH3 SP* D Wzór ? Br INC0/1=C Br Wzór B92979 / 4 Br Br ivZD'r yo Wzór 9 O R-C-N r'r' \ViV-R" Wzór W H3CN Wzór 42 R' X X *W Wzo 43 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 475/77 Cena 10 zl PL PL