DK141510B - Fremgangsmåde til fremstilling af N-acyldehydronortropinoner. - Google Patents

Description

141510 i

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af N-acyldehydronortropinoner.

Forbindelserne kan anvendes til fremstilling af tropin og dehydrotropin, der har stor betydning som mellemprodukter ved 5 fremstillingen af tropanajfeloider, som udgør en gruppe både terapeutisk og pathologisk betydningsfulde forbindelser.

Anvendeligheden og værdien af tropanalkaloider er velkendt, og der er blevet foretaget forskellige eksperimenter og fremsat forslag til deres fremstilling. De i det efterfølgende 10 beskrevne to fremgangsmåder er typiske for fremstilling af tro- panskelet.

Ifølge den første fremgangsmåde underkastes cycloheptadie-non Michael-reaktion med methylamin, som viet i det efterfølgende reaktionsskema £V. Horåk og P. Zuman "Tetrahedron Lett." 746 15 (1961), V. Horåk "Collect. Czech. Chem. Commun." 28, 1614 (1963) og A.T. Bottini og J. Gal "J. Org. Chem." $6, I7I8 (1971)] /.------- :v Me-ST.

L=>0+ CE5"2 —> hvor Me betyder en methylgruppe.

Den anden fremgangsmåde anvender en Manioh-reaktion, som vist i det e'fterfølgende reaktionsskema £e. Eobinson "J. Chem.

20 Soc." 111, 762 (1917)3·

CHO /C00H Me-K

+ °H3m2 + > ->

H0 SjOOH

hvor Me betyder en methylgruppe.

Disse fremgangsmåder synes at være hensigtsmæssige, idet tropinon kan fremstilles i et trin, og der kan opnås et relativt stort, udbytte.

25 Disse fremgangsmåder medfører imidlertid visse ulemper, nemlig for det førets, at et af udgangsmaterialerne, cyclohepta-dienon, hverken er let tilgængeligt i handelen eller let at fremstille. Endvidere kan den førstnævnte fremgangsmåde ikke anvendes til fremstilling af andre tropanalkaloider end tropinon.

141510 2

Ved den anden nævnte fremgangsmåde er fremstillingen af et af udgangsmaterialerne, aldehydet, ikke alene meget vanskelig·, men også acetonedicarboxylsyre er for kostbar. Endvidere kan Manich-reaktionen kun anvendes for få aldehyder, og det er der-5 for f.eks. umuligt at anvende fremgangsmåden med et aldehyd til fremstilling af skopin.

Det er velkendt, som anført af Pordor et al, at dehydro-tropin, dvs. 6-tropen-3<x-ol, er en betydningsfuld forbindelse som mellemprodukt ved fremstillingen af forskellige tropanalka-10 loider, som vist i det efterfølgende reaktions skema (G·. Pordor "Progr. Phytochem." 1, P. 491 (1968), "Chemistry of the Alkaloids" S.W. Pellatier Ed., Van Nostrand Reinhold, New York, N.Y., P.

43I (1970) og "The Alkaloids", R. H. Manske Ed., Academic Press,

New York, N.Y., P. 351 (1971)).

Me-N Me-N Me-Nx ^ ^ fe 6-tropen-3-on tropin pseudo-tropin K °r05

A

MeiVn Me1\ ·Μ\ fe·” (6¾¾)

Hp i Ni + -Ά 1) *s20 tfe-H, ' 2> ^

Y)-1 3) °5H11N

H0 valerin (tropandiol) hvor Me betyder en methylgruppe.

U1510 3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af N-acyldehydronortropinoner med formlen: γ rar hvor R betyder alkyl, aryl, phenyloxy, alkoay eller hydrogen, og R* og RM hver betyder alkyl, hydrogen eller halogen, er ejen-5 dommelig ved, at en N-acylpyrrol med formlen: g

COR

hvor R har den ovenfor angivne betydning, bringes til at reagere med en a,a*-halogenketon med formlen:

X X

Λ H" 0 R" Ά hvor R’ og R" har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder et halogenatom, under tilstedeværelse af et reducerende middel, 10 fortrinsvis jemcarbonyl eller zink-kobber* De således fremstil lede H-acyl-dehydronortropinoner kan derefter reduceres enten partielt på sædvanlig måde og derefter stereo-selektivt, eller steréo-selektivt og derefter partielt på sædvanlig måde, når man ønsker at fremstille dehydrotropin, tropin og tropanoler.

15 Det er hensigtsmæssigt at anvende enten tetrabromacetoné eller a,a'-dibromdiethylketon som halogenketon i fremgangsmåden ifølge opfindelsen som et af udgangsmaterialerne. Som reducerende middel til cyclokoblingsreaktionen er det hensigtsmæssigt til opnåelse af et godt udbytte at anvende jemcarbonyl, men det 20 er fordelagtigt at anvende aink-kobber til opnåelse af stereo- kemisk selektivitet. Reduktionen af ketocarbonyl- eller K-acyl-gruppen kan gennemføres under anvendelse af et metalhydrid.

141510 4

Dialkylaluminiumhydrid, navnlig dii s obutylaluminiumhydrid, er mest hensigtsmæssigt at anvende som metalhydrid, da der, dersom denne forbindelse anvendes, er mulighed for en samtidig reduktion af ketocarbonyl- og E-acylgrupperne. Det er imidlertid 5 naturligvis muligt stereo-selektivt at reducere ketocarbonyl- gruppen under anvendelse af f.eks. Zn(BH^),,, eller litiumalkoxy-aluminiumhydrid og derefter reducere IT-acylgruppen under anvendelse af f.eks. litiumaluminiumhydrid.

Reduktionen af dobbeltbindingen mellem 6 og 7 stillinger-10 ne kan udføres på sædvanlig måde f.eks. ved katalytisk hydro genering under tilstedeværelse af en Pd/C katalysator.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil blive nærmere forklaret i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1.

15 Fremstilling af U-acetyl-2.l-dimethyldehydronortropinon |lT-acetyl-2, i-dimethyl-8-azabicyclo ( 3,2,1 )oct-6-en-5-on| På en 30 ml1 s rundbundet kolbe blev der anbragt en tregangshane. Til en af hanens tre grene blev der fastgjort en ballon fyldt med luftformig nitrogen, medens en anden af grenene blev 20 forbundet med en vakuumpumpe. Efter at der var fyldt 876 mg (2,4 mmoi) Feo(C0)Q i flasken, blev pumpen startet for at fjer-ne luft fra den lukkede kolbe. X kolben blev der derefter indført nitrogen fra ballonen, og herefter blev der i kolben indført 10 ml benzen, 0,500 ml (521 mg, 4>79 mmol) E-acetylpyrrol 25 ' og 0,284 ml (488 mg, 2,00 mmol) 2,4-dibrompentan-3-on. Blandingen blev dækket med et filter af kobbersulfat og bragt til at reagere ved stuetemperatur ved hjælp af en lysstråle (^> 350 nm), medens blandingen ofte blev langsomt omrørt ved hjælp af en magnetisk omrører (omrørerens rotor var forud an-30 bragt i kolben). Efter 48 timers forløb blev blandingen un derkastet gaskromatografi (vpc, 10 fo SE 30, 1,5 m, 100°C, 25 ml) til konstatering af tilstedeværelsen af ketonudgangsmaterialet.

Derfor blev reaktionen fortsat yderligere ved tilførsel af en lysstråle i 24 timer, og derefter blev der sat 30 ml af en 35 vandig mættet opløsning af kaliumnitrat-natriumcarbonat til reaktionsblandingen. Den fremkomne opløsning blev ekstraheret i 8 timer med ethylacetat. Ekstrakterne blev samlet sammen, 5 U1510 tørret over natriumsulfatanhydrid og derefter behandlet under nedsat tryk ved stuetemperatur til fjernelse af det indeholdte opløsningsmiddel og til fremstilling af et rødt olieagtigt stof. Det olieagtige stof blev opløst i 2 til 3 »1 ethylace-5 tat og bragt til at passere gennem en kort aluminiumoxidkolon- .

ne og derefter inddampet til fjernelse af opløsningsmidlet og til fremstilling af 816 mg af et gulligt olieagtigt stof.

Ted en MR-spektrum-analyse blev det bekræftet, at denne olie beåtod af 80 $ 2-acetyl-2,4-dimethyldehydronortropinon og 20 $ 10 ureagerede udgangsmat erialer. N-acetyl-2,4-dimethyldehydronor- tropinon kunne isoleres ved at underkaste det olieagtige stof en indledende tyndtlagsaluminiumoxidkromatografi (0,5 mm, 20 x 20 om, fremkaldt på en gang under anvendelse af #.' ethylether-benzen (l:10), påvist ved hjælp af en varm tråd, opekrabning 15 af den del med Rf 0,2 og derefter ekstrahering med ethylaoetat).

Udbyttes 310 mg, 80

Forbindelsen viste følgende analytiske resultaters IR-spektrum (CCl^) cm ^s 1715, 1658, 1440, 1417, 20 Massespektrum (m/e)s 195 (M*), 151.

Eksempel 2.

Fremstilling af E-oarbomethoiy-2,4-dimethyldehydronortro-pinon 25 ju-carbomethoxy-2,4-dlmethTl-8-azabioyolo(5.2,l)oot-6-en- 3-on 4 På en 100 ml*s reaktionsbeholder indeholdende 10 g (27,5 mmol) Fe2(C0)^ og en rotor til magnetisk omrøring blev monteret en tregangshane. Til en af hanens tre grene blev der fast-30 gjort en ballon fyldt med luftformig nitrogen, og en anden af hanens grene blev forbundet til en vakirumpumpe. Efter at luften ved hjælp af pumpen var blevet fjernet fra beholderen, blev der indført luftformig nitrogen i beholderen fra ballonen. Derefter blev der i reaktionsbeholderen indført 80 ml benzen, 2,25 35 ml (20 mmol) E-oarbomethozypyrrol og 2,82 ml (20 mmol) 2,4-di- brompentan-3-on, og den fremkomne blanding blev bestrålet med en lysstråle (under anvendelse af et CuSO^-filter, >350 nm) 6

Ul5t0 under omrøring ved stuetemperatur til indledning af reaktionen. Reaktionsopløsningen "boblede kraftigt, og dem farve ændrede sig gradvist til mørkebrun.

Efter 10 timer blev reaktionsopløsningen analyseret ved 5 gaskromatografi (0Y^ 3 i°i 80 til 140°C), og det viste sig, at ketonen næsten var opbrugt.

Reaktionen blev standset ved, at bestrålingen med lys ophørte. Til reaktionsopløsningen blev der derefter sat 100 ml ethylacetat, hvorefter den fremkomne blanding blev hældt i 200 10 ml af en mættet kaliumnitrat-natriumbicarbonatopløsning og eks traheret med ethylacetat fire gange, be samlede ekstrakter blev tørret over natriumsulfatanhydrid og koncentrerede under nedsat tryk til fremstilling af 5 g af et brunligt olieagtigt stof.

15 bet olieagtige stof blev omhyggeligt skilt fra og ren set ved hjælp af en silikagelkolonne og en 1:5 ethylether/n-hexanblanding som opløsningsmiddel, og man fik 2,7 g af følgende tre isomere i forholdene 1,5* 1 * 1· Udbytte 65 $· Be isomeres IR-spektra var henholdsvis 1700 og 1J10 cm'"*" (C-O).

20 Isomer I.

jj

H^C-O-OIJ

smeltepunkt 60-6l°C HMR-spektrum (CCl^) δ : 6.2 - 6,3 (m,2H) 4,5-4,8 (m,2H) 25 3,72 (s,3H) 2.3 - 2,9 (m,3H) 1,00 (d,6H, J=7Hz).

Isomer II.

! CH

HjO-O-qg^ 3 7 U1510

Olieagtigt stof.

HMR-spektrum (CCl^) δ : 6,2 - 6,3 (m, 2H) 4,5-4,8 (m, 2H) 5 5,73 (s, 3H) 2.0 - 3,0 (m, 2H) 1,23 (d, 3H, J-7 Hz) 1.01 (d, 3H, J»7 Hz).

Isomer III.

*3C-°-K_% p£\.

10 smeltepunkt 63-β4°0.

Eksempel 3.

Fremstilling af N-carbomethoxy-2,4-dlbromdehvdronor- trouinon |jii-oarbomethoxy-2.4-dibronf-8-azabicyelo (5.2.1) oot-6-15 en-3-onj

Til 1,0 g (3,0 mmol) Feo(C0)o blev der sat 7,5 ml af en i 7 benzenopløsning af tetrabromacetone, 2,5 ml/l mmol, under en nitrogen-atmosfære, og den fremkomne blanding blev opvarmet til 50°C. Efter 5 min's forløb blev der sat 0,115 ml (l25 mg, 1,0 20 mmol) U-carbomethosypyrrol til blandingen, og derefter blev den fremkomne blanding omrørt i 72 timer ved den anførte temperatur.

Til reaktionsopløsningen blev der derefter sat ca 1J ml ethyl-acetat, og uopløst stof blev filtreret fra. Ben tilbageblivende organiske opløsning blev koncentreret, og man fik et tjære-25 lignende sort olieagtigt stof. Dette Stof blev underkastet tyndtlagssillkagelkromatografi, hvorved man fandt tre store pletter (fremkalderopløsningsmiddel = en 1*3 ethylaoetat/n-hexan-blanding, Rf - 0,66, 0,60 og 0,32). Disse produkter blev underkastet en tyndtlagssilikagelkromatografi. En af for-50 bindeiserne, dvs. den forbindelse med Rf - o,66, blev fremstil let i ren tilstand, men de andre to forbindelser kunne kun fås i form af en blanding. Det synes, som om forbindelserne er de 141510 8 i det efterfølgende anførte isomere I og II samt forbindelser III, der er monobromforbindelser dannet ved reduktion af den isomere I eller II. Forbindelserne er anførte med fra større til mindre Hf-værdier. Udbyttet var 220 mg (65 i°) af isomer I + II.

5 Den isolerede isomere, isomer I, blev renset ved omkrystal lisering under anvendelse af en ethylacetat/n-hexan-blanding til fremstilling af pladelignende hvide krystaller, smeltepunkt 155-157°C.

~Br ^.JBr λ—C'* Λ~Κ I ITCOgMe 0 ||^C02Me^==0 'v<Br ^Br

I II

II ITCOgMe \_0 III

I formlerne betyder Mé en methylgruppe.

10 Eksempel 4.

Fremstilling af IT-carbomethoxy-2,4-dibromdehydronortrouinon

|É-carbomethoxy-2,4-dibrom-8-azabicyclo (5.2.1) oct-6-en- 5-onJ

En 100 ml reaktionskoble, hvori der var anbragt 1,6 g (24 mmol) Zn-Cu, og som var fyldt med luftformig nitrogen, blev af-15 kølet til -5°C på et tørismethylalkoholbad, og derefter blev der indført 20 ml dimethoxyethan og 4»6 oil (40 mmol) E-carbomethoxy-pyrrol i kolben. Til denne blanding blev der derefter langsomt i løbet af 50 min sat en dimethoxyethanopløsning af tetrabrom-aeetone (7,5 g, 210 mmol/l0 ml), hvorefter den fremkomne blanding 20 blev omrørt kontinuerligt i 30 min. ved -5°C, og derefter fik lov at henstå, så dens temperatur kunne nå op på stuetemperatur.

9 141510

Blandingen blev derefter omrørt i yderligere 1 time. Under reaktionen- blev reaktionsopløsningen lidt efter lidt mørkebrun.

Derefter blev reaktionsblandingen kontrolleret ved tyndtlags-kromatografi (silikagel, ethylether/n-hexan = Isl) til konsta-5 tering af pletter, som falder sammen med pletter fra en kontrol prøve. Reaktionen blev standset, og reaktionsopløsningen blev koncentreret under nedsat tryk. Til den fremkomne koncentrerede opløsning blev Bat 80 ml destilleret vand, hvorefter det dannede bundfald blev filtreret fra. Bundfaldet blev vasket med ethyl-10 acetat og forenet med filtratet, og derefter ekstraheret fire gange med ethylacetat. De samlede organiske lag blev vasket med en vandig mættet opløsning af kaliumnitrat, tørret over natrium-sulfatanhydrid og koncentreret under nedsat tryk til fremstilling af 10 g af et mørkebrunt olieagtigt stof.

15 Det olieagtige stof blev underkastet slllkagelkolonnekro- matografi (ethylacetat/n-hexan = li20"til.' Ill) til fremstilling af ca 5 S reageret pyrrol-råmateriale indeholdende urenheder øg ca 1,8 g af det ønskede lsl produkt. Det eluerede stof blev renset ved omkrystallisering og man fik 8J0 mg hvide krystaller, der 20 smeltede ved 155“157°0» udbytte 12 tfo.

Eksempel 5-9

Efter fremgangsmåderne, der er beskrevet i eksemplerne 1 til 4* blev en blanding af en N-acylpyrrol og en α,a*-halogenketon omrørt i ca 24 timer ved en temperatur, der lå omkring stue-25 temperatur, under en nitrogenatmosfære og under anvendelse af

PegiCO)^ eller Zn-Cu som reduoerende middel og benzen som opløsningsmiddel. Det er her hensigtsmæssigt at bestråle med en synlig lysstråle med en bølgelængde større end 550 nm, når der anvendes en alkylsubstitueret halogenketon.

30 Efter afsluttet reaktion blev reaktionsblandingen filtre ret, destilleret til fjernelse af opløsningsmidlet, og derefter blev den tilbageblivende rest underkastet silikagel- eller alu-miniumoxidtyndtlagskromatografi til isolering eg rensning af den fremstillede forbindelse med den efterfølgende formel og i 35 de i tabel 1 angivne udbytter.

ίο uisto i

Tali el 1

Forbindelser fremstillede ved cyclokobling mellem en ET-acyipyrrol og en a, a'-halogenketon, og udbytter og fysiske konstanter herfor.

Eksem- E E* E" udbytte IE-spek- massespek- pel nr. „ -1 trum m/e *_P trum om 5 CH, i-CX Ξ 63 1713 249 3 5* 1660 6 OH, OH, CH, 75 I7OO 221 333 1660 7 E CH, CH, 55 I7I5 207 3 3 1680 8 CX CH, CH, 58 1708 283 6 5 3 3 1660 9 0CgH5 CH3 CH3 40 1705 (Br) 299