DE3415100A1 - Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3415100A1 DE19843415100 DE3415100A DE3415100A1 DE 3415100 A1 DE3415100 A1 DE 3415100A1 DE 19843415100 DE19843415100 DE 19843415100 DE 3415100 A DE3415100 A DE 3415100A DE 3415100 A1 DE3415100 A1 DE 3415100A1
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Description

  • Neue 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, Verfahren zu ihrer Herstel-
  • lung und ihre Verwendung: Die Erfindung betrifft neue 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R2 und R3 gleich sind, Verbindungen der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, acyliert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R2 und R3 nicht gleich sind, Verbindungen der Formel worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, acyliert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II bzw. IIa in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid gemeinsam mit dem Acylierungsmittel löst und bei Raumtemperatur reagieren läßt. Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel 1 nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel II und IIa sind neu und können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden: RI steht für eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe.
  • 1 Die Verbindungen der Formel IVa und IVb können direkt reduziert werden.
  • Durch Kontrolle der Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionszeit, Katalysatormenge) kann jedoch in einem ersten Reaktionsschritt ausschließlich die Azidogruppe reduziert werden. Nach Acylierung der entstandenen Aminogruppe wird dann die Nitrogruppe reduziert.
  • R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Acylgruppe mit beispielsweise 4 bis 20, vorzugsweise 12 bis 16 und insbesondere 14 Kohlenstoffatomen, die in der 3-Position durch OH, Acetoxy oder eine Acyloxygruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert sein kann, wobei das C-3-Atom vorzugsweise R-Konfiguration aufweist.
  • Die Verbindungen der Formel 1 besitzen immunstimulierende Aktivität; insbesondere stimulieren sie nicht nur die antigenabhängige Proliferation von Lymphozyten, sondern auch die Antikörperbildung (primäre und sekundäre Immunantwort), wie auch die zellvermittelte Immunität und erhöhen somit die Immunantwort, insbesondere die antigenabhängige Immunantwort. Diese immunstimulierende Wirkung kann in vitro und in vivo gezeigt werden. In vitro kann beispielsweise der Mishell-Dutton-Test verwendet werden, der auf dem Hervorrufen einer humoralen Immunantwort durch Immunisieren von Mäusemilzzellen in Suspensionskultur gegen heterologe, rote Blutkörperchen beruht (Science, 153, 1004 [1966] und J.Exp.Med., 126, 423 [1967D-Ein weiterer in vitro-Test beruht auf der Stimulation der antigenabhängigen Bildung von Immuninterferon. Lymphozyten (Milzzellen von Balb/c-Mäusen) werden durch 5 Tage zusammen mit allogeneischen Milzzellen von bestrahlten Mäusen (CBA), ansonsten analog wie im Mishell-Dutton-Test, in Gegenwart oder Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die Überstände werden gesammelt und bezüglich der Spiegel von Immuninterferon (Schutz von virusinfizierten L929-Fibroblasten) geprüft, wobei die gemessenen Interferoneinheiten mittels eines Humanleukocyten-Interferonpräparates standardisiert werden. In diesen Testmethoden wird eine Stimulierung bei Konzentrationen an Verbindungen der Formel 1 von ca. 0,01-10 mg/ml beobachtet.
  • In vivo kann die Immunstimulierung mittels des Tests auf Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (zelivermittelte Immunität) nachgewiesen werden (Dietrich, et al., Int. Arch. Allergy, 38, 246, [1970]).
  • Ein weiterer in vivo-Test ist die Aktivierung von "natural killer"-Zellen.
  • Die Testsubstanz wird intraperitoneal oder per os an nackte (thymuslose) Mäuse (Balb/c oder C57/BL) verabreicht. Nach 16 Stunden werden die Milzen entnommen und die Milzzellen 4 Stunden mit chrommarkierten (51 Zielzellen inkubiert ( Cr YAK-1). "natural killer"-Zellen zerstören die Zielzellen, wobei 51Cr in den Überstand freigesetzt wird. Der Überstand wird gesammelt und die Menge des freigesetzten 51Cr im Szintillationszähler gemessen. Als Kontrolle nimmt man die Freisetzung aus Zielzellen, welche zusammen mit Milzzellen aus unbehandelten Mäusen inkubiert worden waren. Diese Freisetzung wird als 100 % angegeben, und die Freisetzung nach Substanzgabe wird als Prozentveränderung gegenüber der Kontrolle berechnet. Die Erhöhung der Freisetzung von 51Cr wird nach Gabe von Verbindungen der Formel I im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg beobachtet.
  • Die Verbindungen der Formel I können daher als Immunstimulantien eingesetzt werden, d.h. als immunologische Adjuvantien zur systemischen Steigerung der Immunantwort und zur Steigerung der unspezifischen Immunität. Verbindungen der Formel 1 sind somit indiziert z. B. für die Behandlung oder supportive Behandlung (d. h. zusammen mit anderen spezifischen oder supportiven Therapieformen) von Zuständen bei herabgesetzter Immunantwort, insbesondere bei herabgesetzter humoraler Immunantwort und/oder herabgesetzter Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ und zur Behandlung von Zuständen, bei welchen in sonstiger Weise eine Erhöhung der Immunantwort wünschenswert ist. Im speziellen sind Verbindungen der Formel 1 indiziert zur Behandlung oder supportiven Behandlung von Krankheitszuständen aufgrund idiopathischer Immundefizienzen oder Immundefizienzen von der Art, wie sie bei geriatrischen Patienten auftreten, oder bei Patienten mit schweren Verbrennungen oder generalisierten Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind gleichfalls indiziert für die Behandlung oder supportive Behandlung viraler Erkrankungen (wie disseminierten Herpes, progressive Pockenerkrankungen und disseminierte Varizellenerkrankungen) sowie auch von Morbus Hodgkin und anderen malignen Tumoren.
  • Für die genannten Anwendungen ist die indizierte orale Dosis zwischen ca.
  • 0,1 mg und ca. 70 mg, einmal verabreicht zur Erzielung eines Adjuvanseffektes, z. B. bei supportiver Behandlung, oder täglich, wobei im letzteren Fall die Dosis auf 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag aufgeteilt oder in Retardform gegeben wird. Indizierte Dosiseinheiten für die orale Verabreichung enthalten daher zwischen ca. 0,025 und ca. 35 mg Substanz der Formel 1, wenn tägliche Verabreichung, oder bis zu 70 mg Substanz der Formel I, wenn eine einzelne, adjuvante Behandlung gewünscht wird.
  • Aufgrund ihrer immunstimulierenden Aktivität eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Adjuvantien für Vakzine. Für diese Verwendungsart ist eine indizierte orale Dosis zwischen 0,5 und 100 mg, vorzugsweise ca.
  • 70 mg, verabreicht am Tage der Impfung mit einer möglichen Wiederholung bei gleicher Dosis 2 bis 4 Wochen später.
  • Pharmazeutische Bereitungen, enthaltend die Verbindungen der Formel I, können gemäß galenischen Standardverfahren, z. B. durch Vermischen mit konventionellen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen hergestellt werden. Solche Bereitungen werden einfach hergestellt in Form von Tabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen.
  • In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel I:~2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-I3 tetradecanoyll-D-glucose Eine Lösung von 50 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose und 136 mg N43(R)-Hydroxytetradecanoyloxy]succinimid in 15 ml Dimethylformamid wird mit Diisopropylethylamin auf pH 8 gebracht und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser geschüttet, der Niederschlag abfiltriert, 2 mal mit je 10 ml Methanol und 2 mal mit je 10 ml Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung. Fp: 2000 (Zers.).
  • Beispiel 2: 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-qlucose Eine Lösung von 28 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose und 120 mg N-[3(R)-Tetradecanoyloxytetradecanoyljsuccimid wird mit Diisopropylethylamin auf pH 8 gebracht und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 95/5). Man erhält die Titelverbindung als Anomerengemisch (a/ß = 3/1).
  • Rf (Chloroform/Methanol = 9/1) = 0,23 [α]D20 = -2,1° (c = 1 in Chloroform/Methanol = 1/1) Beispiel 3: 2,3-Diami no-2,3-didesoxy-2,3-di-N{3(R)-acetoxytetradecanoyl]-D-glucose Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 9/1) = 0,25 Beispiel 4: Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N43(R)-hydroxytetra decanoyl,ß-D-qlucopyranosid: Eine Lösung von 96 mg Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-ß-D-glucopyranosid und 341 mg N3(R)-Hydroxytetradecanoyloxy]succinimid in 15 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser geschüttet, der Niederschlag abfiltriert und 3 mal mit je 15 ml warmem Methanol (40-50°) gewaschen. Man erhält die amorphe Titelverbindung.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 8/2) = 0,53 H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, J = 6,5 Hz, 6H, 2 mal -CH3); 1.25 (m, 40H, -CH2-); 2.12 und 2.15 (je ld, J = 6,5 Hz, je 2H, -CO-CH2-); 3.35 (s, 3H, -OCH3); zu 3.0 bis 3.9 (m); 4.35 (m, 3H, 2 mal O-CH-, -OH); 4.70 [d, J1,2 = 5 Hz, 1H, H-C(1)]; 7.6 (m, 2H, NH).
  • Beispiel 5: Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N{3(R,S)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-ß-D-qlucopyranosid: 490 mg Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-ß-D-glucopyranosid und 2,8 g N-[3(R,S)-Tetradecanoyloxy tetradecanoyl]succinimi d werden in Dimethylformamid gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird weitgehend eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Gemisch der vier möglichen Diastereomeren.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 95/5) = 0,42 [α]D25 - 18.2° (c = 1 in Chloroform) Beispiel 6: Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N3(R)-tetradecanoyloxy tetradecanoyl]-ß-D-glucopyranosid: 23 mg Methyl-2,3-diamino-2,3-didesoxy-ß-D-glucopyranosid und 130 mg N -[3(R)-Tetradecanoyloxytetradecanoyl]succinimid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird von der Suspension abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 95/5).
  • Rf (Chloroform/Methanol = 95/5) = 0,42 25 = -22.0° (c = 1 in Chloroform) [α]D25 Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: A) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose (für Beispiel 1 bis 3): a) 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-1,4,6-tri-O-acetyl-ct-D-qlucopyranose: Eine Lösung von 6 g Methyl-2-azido-4,6-O-benzyliden-2,3-didesoxy-3-ni troß-D-glucopyranosid in einem Gemisch aus 24 ml Essigsäure, 24 ml Essigsäureanhydrid und 16 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend werden 200 ml Natriumace tat/Essigsäure-Puffer zugegeben und das Gemisch auf 2 1 einer 5 %igen eiskalten Natriumacetatlösung gegossen, wobei ein Teil des Produktes ausfällt. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chioroformlösung wird mit dem Extrakt vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel am Rotavapor abgedampft. Nach Kristallisation aus Ethanol erhält man die Titelverbindung.
  • Fp: 118-120° [ a ]D25= 129 (c = 1 in Chloroform) Rf (Ethanol/Petrolether = 7/3) = 0,50.
  • b) 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-D-glucose 2,6 g 2- Azido-2,3-didesoxy-3-ni tro-1,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glucopyranose werden mit 130 ml halbkonzentrierter Salzsäure gekocht, bis alles gelöst ist (ca. 5 Minuten). Die Lösung wird im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand im Wasser gelöst, lyophilisiert, und das Lyophilisat im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 8/2) = 0,62 c) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose 300 mg 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-D-glucose werden in 60 ml 0,5 N Salzsäure 1 Stunde bei Normaldruck hydriert (10 % Pd/C, 40 mg). Nach Filtration und zweimaligem Lyophilisieren erhält man in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als Dihydrochlorid.
  • Fp: 180-1850 (Zers.) [ a b23 = 52.50 (c = 1,05 in Wasser).
  • B) N-[3(R,S)-Tetradecanoyloxy tetradecano yl]succ inimid: Zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 5,6 g N-[3(R,S)-Hydroxytetradecanoyloxy]succinimid in 150 ml Pyridin werden 4,9 g Tetradecanoylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 40 gehalten. Man zerstört den Überschuß an Reagens mit Wasser, dampft ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Toluol/Essigester = 95/5) und erhält die Titelverbindung als Sirup.
  • Rf (Toluol/Essigester = 8/2) = 0.76 1H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, J = 6,5 Hz, 6H, -CH3); 1.27 (m, 38H, -CH2-); 1.70 (m, 4H, CO-C-CH2- und O-C-CH2-); 2.34 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CO-CH2); 2.83 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO); 2.88 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CO-CH2-C-O); 5.30 (qi, J = 6,5 Hz, 1H, CO-O-CH-).
  • C) N-[3(R)-Tetradecanoyloxytetradecanoyl]succinimid: Man verfährt analog wie unter B) beschrieben und erhält die kristalline Titelverbindung.
  • Fp: 44-45".
  • [α]D25 = +2.2° (c = 1 in Chloroform)

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Neue 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R2 und R3 gleich sind, Verbindungen der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, acyliert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R2 und R3 nicht gleich sind, Verbindungen der Formel worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, acyliert.
DE19843415100 1984-04-21 1984-04-21 Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3415100A1 (de)

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