DE3415102A1 - Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3415102A1
DE3415102A1 DE19843415102 DE3415102A DE3415102A1 DE 3415102 A1 DE3415102 A1 DE 3415102A1 DE 19843415102 DE19843415102 DE 19843415102 DE 3415102 A DE3415102 A DE 3415102A DE 3415102 A1 DE3415102 A1 DE 3415102A1
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Description

  • Neue 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate, Verfahren zu ihrer Her-
  • stellung und ihre Verwendunq Die Erfindung betrifft neue 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Phosphat-, den Pyrophosphatrest, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, R4 Wasserstoff, die Phosphat-, die Pyrophosphat-, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe und R5 Wasserstoff oder einen Glycosylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man in einer Verbindung der Formel I I worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, R1 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen, wobei nicht beide Substituenten gleichzeitig eine Schutzgruppe bedeuten, und R5 für eine Schutzgruppe steht, die ungeschützte(n) OH-Gruppe(n) mit den entsprechenden Phosphorverbindungen umsetzt und anschließend die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, löst und bei tiefer Temperatur, beispielsweise bei -70° C mit Butyllithium in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Hexan, versetzt und dann Dibenzylphosphorchloridat zugibt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Die freien OH-Gruppen des Phosphatrestes können ebenfalls geschützt sein, z.B. durch Benzyl; diese Schutzgruppen können anschließend hydrogenolytisch abgespalten werden.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden: Beispielsweise wird eine Schutzgruppe R11 oder R14 wie üblich sauer abgespalten, z.B. mit einer wäßrigen Säure (Ionenaustauscher).
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III nach folgendem Formel schema umsetzt: Die Verbindungen der Formel IVa und IVb können direkt reduziert und anschließend acyliert werden. Durch Kontrolle der Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionszeit, Katalysatormenge) kann jedoch in einem ersten Reaktionsschritt ausschließlich die Azidogruppe reduziert werden. Nach Acylierung der entstandenen Aminogruppe wird dann die Nitrogruppe reduziert und anschließend ebenfalls acyliert. Auf diese Art können Verbindungen erhalten werden, worin R2 und R3 verschieden sind.
  • RI steht für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe. Aus den Verbindungen der Formel V, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, können folgendermaßen die Verbindungen der Formel II erhalten werden: R6 bedeutet eine niedere Alkylgruppe.
  • R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten eine Acylgruppe mit beispielsweise 4 bis 20, vorzugsweise 12 bis 16 und insbesondere 14 Kohlenstoffatomen, die in der 3-Position durch OH, Acetoxy oder eine Acyloxygruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert sein kann, wobei das C-3-Atom vorzugsweise R-Konfiguration aufweist.
  • Die Verbindungen der Formel 1 besitzen immunstimulierende Aktivität; insbesondere stimulieren sie nicht nur die antigenabhängige Proliferation von Lymphozyten, sondern auch die Antikörperbildung (primäre und sekundäre Immunantwort), wie auch die zellvermittelte Immunität und erhöhen somit die Immunantwort, insbesondere die antigenabhängige Immunantwort. Diese immunstimulierende Wirkung kann in vitro und in vivo gezeigt werden. In vitro kann beispielsweise der Mishell-Dutton-Test verwendet werden, der auf dem Hervorrufen einer humoralen Immunantwort durch Immunisieren von Mäusemilzzellen in Suspensionskultur gegen heterologe, rote Blutkörperchen beruht (Science, 153, 1004 [1966] und J.Exp.Med., 126, 423 tl967]).
  • Ein weiterer in vitro-Test beruht auf der Stimulation der antigenabhängigen Bildung von Immuninterferon. Lymphozyten (Milzzellen von Balb/c-Mäusen) werden durch 5 Tage zusammen mit allogeneischen Milzzellen von bestrahlten Mäusen (CBA), ansonsten analog wie im Mishell-Dutton-Test, in Gegenwart oder Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die Überstände werden gesammelt und bezüglich der Spiegel von Immuninterferon (Schutz von virusinfizierten L929-Fibroblasten) geprüft, wobei die gemessenen Interferoneinheiten mittels eines Humanleukocyten-Interferonpräparates standardisiert werden. In diesen Testmethoden wird eine Stimulierung bei Konzentrationen an Verbindungen der Formel 1 von ca. 0,01-10 mg/ml beobachtet.
  • In vivo kann die Immunstimulierung mittels des Tests auf Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (zelivermittelte Immunität) nachgewiesen werden (Dietrich, et al., Int. Arch. Allergy, 38, 246, [19703).
  • Ein weiterer in vivo-Test ist die Aktivierung von "natural killer"-Zellen.
  • Die Testsubstanz wird intraperitoneal oder per os an nackte (thymuslose) Mäuse (Balb/c oder C57/BL) verabreicht. Nach 16 Stunden werden die Milzen entnommen und die Milzzellen 4 Stunden mit chrommarkierten Zielzellen inkubiert (51Cr YAK-1). "natural killer"-Zellen zerstören die Zielzellen, wobei 51Cr in den Überstand freigesetzt wird. Der Überstand wird gesammelt und die Menge des freigesetzten 51Cr im Szintillationszäh-1er gemessen. Als Kontrolle nimmt man die Freisetzung aus Zielzellen, welche zusammen mit Milzzellen aus unbehandelten Mäusen inkubiert worden waren. Diese Freisetzung wird als 100 % angegeben, und die Freisetzung nach Substanzgabe wird als Prozentveränderung gegenüber der Kontrolle berechnet. Die Erhöhung der Freisetzung von 51Cr wird nach Gabe von Verbindungen der Formel I im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg beobachtet.
  • Die Verbindungen der Formel I können daher als Immunstimulantien eingesetzt werden, d.h. als immunologische Adjuvantien zur systemischen Steigerung der Immunantwort und zur Steigerung der unspezifischen Immunität. Verbindungen der Formel I sind somit indiziert z. B. für die Behandlung oder supportive Behandlung (d. h. zusammen mit anderen spezifischen oder supportiven Therapieformen) von Zuständen bei herabgesetzter Immunantwort, insbesondere bei herabgesetzter humoraler Immunantwort und/oder herabgesetzter Überempfindlichkei tsreaktion vom verzögerten Typ und zur Behandlung von Zuständen, bei welchen in sonstiger Weise eine Erhöhung der Immunantwort wünschenswert ist. Im speziellen sind Verbindungen der Formel I indiziert zur Behandlung oder supportiven Behandlung von Krankheitszuständen aufgrund idiopathischer Immundefizienzen oder Immundefizienzen von der Art, wie sie bei geriatrischen Patienten auftreten, oder bei Patienten mit schweren Verbrennungen oder generalisierten Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind gleichfalls indiziert für die Behandlung oder supportive Behandlung viraler Erkrankungen (wie disseminierten Herpes, progressive Pockenerkrankungen und disseminierte Varizellenerkrankungen) sowie auch von Morbus Hodgkin und anderen malignen Tumoren.
  • Für die genannten Anwendungen ist die indizierte orale Dosis zwischen ca.
  • 0,1 mg und ca. 70 mg, einmal verabreicht zur Erzielung eines Adjuvanseffektes, z. B. bei supportiver Behandlung, oder täglich, wobei im letzteren Fall die Dosis auf 2 bis 4 -Verabreichungen pro Tag aufgeteilt oder in Retardform gegeben wird. Indizierte Dosiseinheiten für die orale Verabreichung enthalten daher zwischen ca. 0,025 und ca. 35 mg Substanz der Formel 1, wenn tägliche Verabreichung, oder bis zu 70 mg Substanz der Formel I, wenn eine einzelne, adjuvante Behandlung gewünscht wird.
  • Aufgrund ihrer immunstimulierenden Aktivität eignen sich Verbindungen der Formel 1 auch als Adjuvantien für Vakzine. Für diese Verwendungsart ist eine indizierte orale Dosis zwischen 0,5 und 100 mg, vorzugsweise ca.
  • 70 mg, verabreicht am Tage der Impfung mit einer möglichen Wiederholung bei gleicher Dosis 2 bis 4 Wochen später.
  • Pharmazeutische Bereitungen, enthaltend die Verbindungen der Formel 1, können gemäß galenischen Standardverfahren, z. B. durch Vermischen mit konventionellen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen hergestellt werden. Solche Bereitungen werden einfach hergestellt in Form von Tabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen.
  • In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N43(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-α-D-glucopyranosyl-phosphat: a) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanol]-4,6-O-isopropyliden-α-D-glucopyranosyl-dibenzylphosphat Zu einer auf -700 gekühlten Lösung von 30 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N{ 3(R)-tetradecano yloxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyli den-D-glucose in 10 ml Tetrahydrofuran werden 20 ul 1,6 m Butyllithium in Hexan zugegeben und 2 Minuten gerührt. Dazu gibt man 50 ml einer Lösung von Dibenzylphosphorochloridat, die man aus 755 mg Dibenzylphosphit und 365 mg N-Chlorsuccinimid in 5 ml Benzol erhält. Man läßt langsam auf Raumtemperatur kommen, gibt einen Tropfen Essigsäure zu und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird 2 mal über Kieselgel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 98/2; Toluol/Essigester = 1/1). Man erhält die Titelverbindung: Rf (Chloroform/Methanol = 95/5) = 0,72 1H-NMR (CDCl3): 7.37 (s, 10H, Phenyl); 6.44 [d, 32,NH = 8 Hz, 1H, NH-C-(2)]; 6.03 [d, 3,NH = 8, 1 Hz, NH-C(3)]; 5.71 [dd, J1 2 = 3 Hz, l'P = 6 Hz, 1H, H-C(1)]; 5.08 (m, 6H, 2x-CH2-Phenyl, 2x-CH-O-CO-); 4.25 [ddd, 7 = 11 Hz, J3>4 = 10 Hz, 1H, H-C(3)]; 4.03 [m, 1H, H-C(2)1; 3.79 [m, 1H, H-C(5)]; 3.70 (m, 2H, H-C(6)]; 3.54 (t, J4,5= 9.5 Hz, 1H, H-C(4)].
  • b) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-a-D-glucopyranosyl-phosphat: 10 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-a -D-glucopy ranosyl-dibenzylphosphat werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Normaldruck hydriert (10 % Pd/C, 5 mg). Nach Beendigung der Hydrierung (ca. 30 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und zum Filtrat werden 2,5 ml Wasser und stark saurer Ionentauscher gegeben. Das Gemisch wird ca. 2 Stunden auf 450 erwärmt.
  • Danach wird der lonentauscher abfiltriert und das Produkt in das Natriumsalz übergeführt (Amberlite AG 50W-X8, Na+).
  • Rf (n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser = 50/20/6/24) = 0,65 1H-NMR (Chloroform/Methanol = 3/1): 0.88 (t, J = 6,5 Hz, 12H, -CH3); 1.27 (m, 76H, -CH2-); 1.60 (m, 8H, CO-C-CH2-); 2.31 (t, J = 6,5 Hz, 4H, CO-CH2-); 2.44 (m, 4H, CO-CH2-CO); 3.20 bis 4.20 [m, H-C(2) bis H-C(6)]; 5.20 (m, 2H, CO-O-CH-); 5.55 [dd, J1>p = 6,2 Hz, J1,2 = 3,0 Hz, 1H, H-C(1)3.
  • Beispiel 2: 2 ,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-hydroxytetradecanoyl] a-D-glucopyranosyl-phosphat: a) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N43(R)-acetoxytetradecanoylj-4,6-O-isopropyliden-a-D-qlucopyranosyl-dibenzylphosphat Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • 25 [<x]D = 30.10 (c = 1 in Chloroform).
  • b) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-t3(R)-hydroxytetradecanoyl]-ct-D-glucopyranosyl-phosphat: 25 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-acetoxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-o-D-glucopyranosyl-dibenzylphosphat werden wie in Beispiel 1 beschrieben hydriert, mit saurem lonentauscher behandelt und schließlich in das Natriumsalz übergeführt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt zur Abspaltung der Acetylgruppen in 10 ml Methanol suspendiert und 25 pmol Natriummethylatlösung zugegeben. Es entsteht eine klare Lösung, die mit AG 50W-X8, H+ auf pH 7 gebracht wird. Nach dem Abdampfen des Methanols erhält man die Titelverbindung als Natriumsalz.
  • Rf (n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser = 50/20/6/24) = 0,42 Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: A) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-D-glucose: a) 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-1,4,6-tri-O-acetyl-a-D-qlucopyranose: Eine Lösung von 6 g Methyl-2-azido-4,6-O-benzyliden-2,3-didesoxy-3-nitroß-D-glucopyranosid in einem Gemisch aus 24 ml Essigsäure, 24 ml Essigsäureanhydrid und 16 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend werden 200 ml Natriumace tat/Essigsäure-Puffer zugegeben und das Gemisch auf 2 1 einer 5 %igen eiskalten Natriumacetatlösung gegossen, wobei ein Teil des Produktes ausfällt. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit dem Extrakt vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und das Lösungsmittel am Rotavapor abgedampft. Nach Kristallisation aus Ethanol erhält man die Titelverbindung.
  • Fp: 118-120° [ a 25 = 129 (c = 1 in Chloroform) zu = Rf (Ethanol/Petrolether = 7/3) = 0,50.
  • b) 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-D-glucose 2,6 g 2 -Azido-2,3-didesoxy-3-ni tro-1,4,6-tri-O-acetyl-a-D-glucopyranose werden mit 130 ml halbkonzentrierter Salzsäure gekocht, bis alles gelöst ist (ca. 5 Minuten). Die Lösung wird im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand im Wasser gelöst, lyophilisiert, und das Lyophilisat im Exsiccator über KOH getrocknet.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 8/2) = 0,62 c) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose 300 mg 2-Azido-2,3-didesoxy-3-nitro-D-glucose werden in 60 ml 0,5 N Salzsäure 1 Stunde bei Normaldruck hydriert (10 % Pd/C, 40 mg). Nach Filtration und zweimaligem Lyophilisieren erhält man in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als Dihydrochlorid.
  • Fp: 180-185° (Zers.) [ α ]D23 = 52.50 (c = 1,05 in Wasser).
  • d) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyl]-D-glucose Eine Lösung von 28 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-D-glucose und 120 mg N 43(R)Tetradecanoyloxytetradecanoyl]succimid wird mit Diisopropylethylamin auf pH 8 gebracht und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Chloroform/Methanol = 95/5). Man erhält die Titelverbindung als Anomerengemisch (a/ß = 3/1).
  • Rf (Chloroform/Methanol = 9/1) = 0,23 20 = -2,1° (c = 1 in Chloroform/Methanol = 1/1) e) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-tetradecanoyloxytetradecanoyllr4,6-O-isopropyliden-D-qlucose Zu einer Lösung von 34 mg 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N43(R)-tetradecanoyloxy tetradecanoyll-D-glucose in 15 ml Dimethylformamid werden 4 mg 2-Propenylmethylether und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden gibt man nochmals 4 mg 2-Propenylmethylether zu und rührt weitere 4 Stunden. Danach wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Chloroform/Methanol 95/5) chromarographiert. Man erhält die Titelverbindung.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 95/5) = 0,51 B) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-acetoxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-D-glucose: a) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-acetoxytetradecanoyl]-D-glucose Man verfährt analog wie unter A/d beschrieben.
  • Rf (Chloroform/Methanol = 9/1) = 0,25 b) 2,3-Diamino-2,3-didesoxy-2,3-di-N-[3(R)-acetoxytetradecanoyl]-4,6-O-isopropyliden-D-qlucose Man verfährt analog wie unter A/e beschrieben.
  • 25 = -9,9° (c = 1 in Chloroform/Methanol = 1/1) Rf (Chloroform/Methanol = 9/1) = 0,47.
  • C) N{3(R,S)-Tetradecanoyloxytetradecånoyl]succinimid: Zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 5,6 g N-[3(R,S)-Hydroxytetradecanoyloxylsuccinimid in 150 ml Pyridin werden 4,9 g Tetradecanoylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 40 gehalten. Man zerstört den Überschuß an Reagens mit Wasser, dampft ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Toluol/Essigester = 95/5) und erhält die Titelverbindung als Sirup.
  • Rf (Toluol/Essigester = 8/2) = 0.76 1 (CDCl3): 0.88 (t, J = 6,5 Hz, 6H, -CH3); 1.27 (m, 38H, -CH2-); 1.70 (m, 4H, CO-C-CH2- und O-C-CH2-); 2.34 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CO-CH2); 2.83 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO); 2.88 (d, J = 6,5 Hz, 2H, CO-CH2-C-O); 5.30 (qi, J = 6,5 Hz, 1H, CO-O-CH-).
  • D) N-[3(R)-Tetradecano yloxytetradecanoyljsuccinimi d: Man verfährt analog wie unter C) beschrieben und erhält die kristalline Titelverbindung.
  • Fp: 44-45°.
  • 25 +2.20 (c = 1 in Chloroform) (ab = E) N-[3(R)-Acetoxytetradecanoyloxy]succinimid: 340 mg N-[3(R)-Hydroxytetradecanoyloxy]succinimid werden in einem Gemisch von 40 ml Pyridin und 20 ml Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei 40 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und noch zweimal mit Toluol nachgedampft. Man erhält so in quantitativer Ausbeute die chromatographisch einheitliche Titelverbindung.
  • 1H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, J = 6,5 Hz, 3H, -CH3); 1.27 (m, 18H, -CH2-); 1.70 (m, 2H, CO-C-CH2-); 2.09 (s, 3H, CO-CH3); 2.85 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO); 2.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CO-CH2-C-O); 5.30 (qi, J = 6,5 Hz, 1H, CO-O-CH-).

Claims (2)

  1. Patentansprüche: $ Neue zu - 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Phosphat-, den Pyrophosphatrest, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, R4 Wasserstoff, die Phosphat-, die Pyrophosphat-, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe und R5 Wasserstoff oder einen Glycosylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Diamino-2,3-didesoxyhexosederivate der Formel worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Phosphat-, den Pyrophosphatrest, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe stehen, R4 Wasserstoff, die Phosphat-, die Pyrophosphat-, die Phosphorylethanolamin- oder die Pyrophosphorylethanolamingruppe und R5 Wasserstoff oder einen Glycosylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, RI und RI gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe stehen, wobei nicht beide Substituenten gleichzeitig eine Schutzgruppe bedeuten, und R5 für eine Schutzgruppe steht, die ungeschützte(n) OH-Gruppe(n) mit den entsprechenden Phosphorverbindungen umsetzt und anschließend die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.
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