DE3326901A1 - Kuenstliches blut auf der grundlage einer perfluorchemikalienemulsion - Google Patents

Kuenstliches blut auf der grundlage einer perfluorchemikalienemulsion

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Description

Künstliches Blut auf der Grundlage einer Perfluorchemikalien-
emulsion
Die Erfindung bezieht sich auf eine Perfluorchemikalienemulsion, die als künstliches Blut für den Sauerstofftransport brauchbar ist.
Natürliches, vollständiges Blut steht nur knapp zur Verfügung, und die Knappheit wird vermutlich noch zunehmen. Neue Methoden zur verlängerten Konservierung von Blut im gefrorenen Zustand und Verbesserung bei der Lagerung im flüssigen Zustand haben zu wirksamerer Nutzung verfügbaren Bluts in manchen Gebieten geführt, aber der weltweite Bedarf an Blut für Transfusion geht noch weit über den Nachschub hinaus.Da es unwahrscheinlich ist, daß der Nachschub erheblich zunehmen wird, muß der Bedarf durch andere Substanzen als natürliches Blut oder dessen Derivate befriedigt werden. Ein künstliches Blut, das in unbegrenzten Mengen zur Verfügung steht und frei ist von infektiösen Mitteln und Antigenen, wäre ein äußerst wertvolles therapeutisches Mittel.
Emulsionen von Perfluorverbindungen scheinen nun als künstliches Blut erfolgreich zu sein. Künstliches Blut auf der Grundlage einer Emulsion von Perfluorchemikalien sind frei von infektiösen Mitteln und Antigenen (nachfolgend wird der Begriff Perfluorverbindung und Perfluorchemikalie wechselseitig austauschbar verwendet). Die Blutgruppenbestimmung des Empfängers ist unnötig. Allerdings fehlen solchem künstlichem Blut Gerinnungsfaktoren, Blutplättchen, Immunglobuline und Antikörper.
Emulsionen von Perfluorchemikalien sind erfolgreich als Ersatz für rote Blutkörperchen beim Perfundieren isolierter tierischer Organe und bei der Sauerstoffversorgung der Gewebe intakter Tiere verwendet worden. In jüngerer Zeit wurde eine Emulsion von Perfluorchemikalien bei der Behandlung von Menschen angewandt.
Obgleich Perfluorverbindungen chemisch inert sind, können sie Blutplättchen und Blutgerinnungsfaktoren in nachteiliger Weise beeinflussen, was zu Thrombozytopenie (d.h. Abnahme der absoluten Zahl roter Blutplättchen) und Störungen der Blutgerinnung führt. Es wurde gefunden, daß die Einflüsse auf Blutplättchen sehr wahrscheinlich auf ungewöhnlichen Oberflächeneigenschaften von Perfluorverbindungen beruhen, nämlich einer sehr niedrigen Oberflächenspannung. Dieser Effekt kann durch überziehen der Perfluorverbindungsteilchen mit einer Substanz überwunden werden, die die Oberflächenaktivität maskiert.
Die Wirksamkeit von Perfluorchemikalienemulsionen als künstliches Blut wird durch die relativ kurze Retentionszeit der Emulsionsteilchen im Kreislauf begrenzt. Es wäre daher wünschenswert, Emulsionsteilchen mit verlängerter Dauer im Kreislauf zu schaffen, die die Plättchenaggregation oder die Gerinnungsfaktoren nicht nachteilig beeinflussen.
Künstliche Blutzusammensetzungen mit Perfluorchemikalien in Phospholipid-Emulgatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt. Doch enthalten solche herkömmlichen Emulsionen erheblich weniger Perfluorchemikalie und wesentlich weniger Emulgator als erfindungsgemäß. Sie sind auch wesentlich weniger stabil.
Die US-PS 3 9 58 014 offenbart die Herstellung einer Perfluorkohlenstoff emulsion in Lecithin. Die bevorzugten Konzentrationen an Perfluorkohlenstoff und Lecithin sind 25-30 % (Gew./Vol.) bzw. 3-5 % (Gew.-/Vol.).(Nachfolgend soll "% (Gew./VoI)" die Materialmenge, gemessen in Gramm, bedeuten, die in 100 ml Emulsion enthalten ist; "% (Vol./Vol.)" soll das Volumen eines in ml gemessenen Materials bedeuten, das in 100 ml Emulsion enthalten ist) .
Die US-PS 3 962 439 lehrt Perfluorchemikalienemulsionen in Lecithin mit 10-40 % (Gew./Vol.) Perfluorkohlenstoff und 2-6 % (Gew./Vol.) Lecithin. Die Emulsionen dieses Patents sind instabil .
"FLUOSOL-DC" ist eine Emulsion der Green Cross Corporation (siehe Broschüre vom 15. Mai 1975 "Technical Information Ser. No. 1", S. 38-39). "FLUOSOL-DC" muß durch einstündiges Pasteurisieren bei 600C an drei aufeinander folgenden Tagen stabilisiert werden, da die Wärmesterilisation bei 100 C die Emulsion zerstört. Es muß unter relativ milden Bedingungen - wiederholtes Erwärmen auf 60 C - sterilisiert werden. Innerhalb von 6 h nach der Infusion in den Empfänger zerfällt die das Perfluorkohlenstoffteilchen umgebende Phospholipidschicht. Die nackten Perfluorteilchen verschwinden dann aus dem Kreislauf.
Die US-PS 4 105 798 lehrt eine Perfluorchemikalienemulsion in Lecithin mit 10 - 30 % (VoI./Vol.) Perfluorkohlenstoff und 1-5% (Vol./Vol.) Lecithin.
Jüngst wurde gefunden, daß eine Emulsion verbesserter Stabilität bei der Kombination von zwei Perfluorchemikalienverbindungen anfällt. Die Emulsion, die Gegenstand der US-PS 4 252 827 ist, ist eine Emulsion von zwei Perfluorkohlenstoffen (10-50 Gew./Vol.-% insgesamt) in einem hochmolekularen nicht-ionischen Tensid-Emulgator (2,0 - 5,0 Gew.-/Vol.-%), einem Phospholipid-"Emulgator-Hilfsmittel" (0,1-1,0 Gew.-/VoI.-%) und einer Fettsäure (0,004 - 0,1 Gew./Vol.-%). Dieses Mittel, wenngleich stabiler als andere Mittel, ist von begrenzter Brauchbarkeit. Es wird in drei separaten Bestandteilen hergestellt und gelagert, die bis unmittelbar vor dem Infusionszeitpunkt gefroren gehalten werden müssen. Die Infusion muß innerhalb 24 h seit Auftauen und Mischen erfolgen. Das Auftauen führt zu einem Verlust an Emulsionsstabilität. Am bedeutsamsten ist, daß diese Emulsion nach herkömmlichen Techniken nicht autoklavenbehandelt werden kann. Die Sterilisation erfolgt 12 min bei 115 0C in einem speziell gestalteten Rotationssterilisator. Emulsionen der US-PS 4 252 827 sind isotonisch, aber hyperionisch.
"PLURONIC F-68", ein hochmolekulares nicht-ionisches Tensid, ist der in "FLUOSOL-DA" verwendete Emulgator, ein Mittel, hergestellt gemäß der US-PS 4 252 827, ein Produkt der Green Cross
Corporation of Japan. Forscher haben gefunden, daß "PLURONIC F-68" die Blutkoagulation und die Aggregation von Blutplättchen hemmt.
Erfindungsgemäß wird ein Mittel geschaffen, das Perfluorchemikalienteilchen in einem physiologisch annehmbaren wässrigen Medium emulgiert enthält, die mit einem Lipid, das nicht-antigen ist, überzogen sind. Der Anteil der Perfluorverbindung in der Emulsion ist vorzugsweise etwa 15-40 % (Vol./Vol.), entsprechend etwa 30-75 % (Gew./Vol.). Der Anteil des Lipids in der Emulsion ist vorzugsweise etwa 7-9 % (Gew./Vol.)· Dies ist wesentlich höher als bei herkömmlichen Perfluorchemikalienemulsionen. Verschiedene physiologisch annehmbare Salze können auch in der Emulsion enthalten sein.
Perfluordecalin ist die bevorzugte Perfluorverbindung. Ein bevorzugtes Lipid ist ein Phospholipid, wie Lecithin, erhältlich in Form von Eidotter-Phospholipid. Lecithin kommt auch in Sojabohnen-Phospholipid vor.
Die erfindungsgemäße Perfluorverbindungsemulsion wird durch Zugabe von Perfluorverbindung zu dem in einem wässrigen Medium durch Schallbehandlung dispergierten Lipid hergestellt. Das Gemisch wird weiter schallbehandelt und zentrifugiert. Große Teilchen werden durch Verwerfen des Bodenanteils der Emulsion entfernt.
Die Erfindung liefert die erste stabile Emulsion einer einzelnen Perfluorchemikalie, brauchbar als künstliches Blut, das nichthämolytisch, nach herkömmlichen Techniken autoklavbar und bei normalen Kühltemperaturen lagerbar ist. Das Mittel kann sogar bei Raumtemperaturen für beträchtliche Zeitspannen gelagert werden. Schließlich ist das Mittel sowohl isotonisch als auch isoionisch bezüglich natürlichem Blutplasma.
Die Erfindung führt zu einer Emulsion von Perfluorverbindungen mit erhöhter Stabilität. Die Emulsion enthält vorzugsweise etwa
15-40 % (Vol./Vol.) Perfluorverbindung, entsprechend etwa 30-7 5 Gew./Vol.-%. Die Emulsion enthält vorzugsweise etwa 7-9 % (Gew./Vol.) Lipid, das sowohl als überzugsmittel als auch als Emulgator wirken kann. Die bevorzugte Perfluorverbindung ist Perfluordecalin. Das bevorzugte Lipid ist Lecithin.
Die Konzentration der Perfluorverbindung kann etwas von diesen Grenzwerten abweichen. Doch sind Emulsionen mit wesentlich mehr als 75 % (Gew.-/Vol.) Perfluorverbindung zu viskos, um als künstliches Blut brauchbar zu sein. Emulsionen, die wesentlich weniger als 15 % (Gew./Vol.) Perfluorverbindung enthalten, sind so verdünnt, daß zu viel Emulsion erforderlich sein wird, um einen guten Sauerstofftransport zu ermöglichen.
Perfluorchemikalien haben das Vermögen, Sauerstoff aufzunehmen und abzugeben. Die Verwendung von Perfluorchemikalien in künstlichen Blutpräparaten jedoch ist weitgehend durch die Wirkung von Perfluorchemikalien auf Blutplättchen begrenzt. Diese Wirkung wird durch Überziehen der Perfluorverbindungsteilchen mit einem Überzugsmaterial überwunden, das die Oberflächenaktivität der Perfluorchemikalie maskiert, wobei das äußere in-Erscheinungtreten (gegenüber dem Kreislaufsystem) einer normalen roten Blutzelle imitiert wird.
Erfindungsgemäß wird Lipid zum Überziehen von Teilchen von Perfluorchemikalien verwendet. Die bevorzugten Lipide sind Phospholipide, wie Lecithin. Die überzogenen Teilchen sind in einer Emulsion enthalten. Der Emulgator kann die gleiche Substanz sein, die die Teilchen überzieht, d.h. Phospholipid, oder eine andere Substanz. Lecithin hat den Vorteil, daß es selbst ein annehmbarer Emulgator ist; somit sind zusätzliche Emulgatoren nicht nötig.
Nicht alle Perfluorchemikalien sind in künstlichen Blutpräparaten brauchbar. Perfluorchemikalien neigen zur Akkumulation in Körpergeweben, insbesondere in Leber und Milz. Manche Per-
fluorchemikalien sind nur schwierig zu emulgieren· Perfluordecalin hat sich hinsichtlich der Entfernungsgeschwindigkeit aus Leber und Milz als beste Perfluorchemikalie erwiesen. Perfluortripropylamin ist leichter emulgierbar als Perfluordecalin, wird aber wesentlich langsamer aus Leber und Milz entfernt. Andere verwendete Perfluorverbindungen sind Perfluormethyldecalin und Perfluortributylamin. Emulsionen von Perfluorbuty!tetrahydrofuran haben sich als künstliches Blut als unannehmbar erwiesen.
Erfindungsgemäß werden Perfluorchemikalienteilchen mit einem daran haftenden Lipid überzogen, das vom Empfänger nicht abgestoßen wird, aber den Kreislauf als Membran einer natürlichen roten Blutzelle erscheint. Es wurde gefunden, daß Phospholipid annehmbar ist, wobei Eidotter-Phospholipid oder Lecithin bevorzugt wird. Lecithin, ein Bestandteil natürlicher Blutzellen, simuliert nicht nur die Membran natürlicher Erythrozyten , sondern ist nicht-toxisch (nicht-antigen) für den Empfänger. Ferner wurde gefunden, daß Lecithin keinen Einfluß auf die Blutgerinnung hat. Die bevorzugte Quelle für Lecithin ist Eidotter-Phospholipid. Lecithin ist auch in weniger reiner Form in Sojabohnen-Phospholipid zugänglich.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Lipid sowohl als Teilchenüberzug als auch als Emulgator verwendet, wodurch die Notwendigkeit für einen weiteren Emulgator entfällt. Wenn jedoch gewünscht, kann ein annehmbarer Emulgator verwendet werden, z.B. eines der nicht-ionischen Tenside, wie sie im Handel unter der Bezeichnung "PLURONIC" von der BASF-Wyandotte Corp. erhältlich sind.
Bei der bevorzugten Ausführungsform werden die Perfluorteilchen mit daran haftendem Lecithin in einer Menge von etwa 50-70 uMol/ ml Perfluorchemikalie überzogen. Die erhöhte Lecithinkonzentration (7-9 Gew./Vol.-%) führt zu einem erheblich stabileren, Lecithin-überzogenen EmuIsionsteilchen, das bis zu 4 Tage im Kreislauf bleibt. Herkömmliche Lecithin-überzogene Perfluorteilchen, wie "FLUOSOL-DC" (3,6 Gew./Vol.-%) bleiben im Kreislauf
für nur etwa 6 h stabil.
Größere Teilchen als natürliche Erythrocyten, die etwa 7-10 pm im Durchmesser sind, gehen nicht durch kleine Kapillaren. Ferner werden große Teilchen rascher aus dem Kreislauf entfernt als kleinere. Teilchen über 0,6 um werden für toxisch gehalten. Die optimale Teilchengröße ist etwa 0,1 pm.
Die erfindungsgemäßen Emulsionsteilchen sind durchschnittlich etwa 0,1 pm im Durchmesser. Bevorzugtes künstliches Blut gemäß der Erfindung zeigte bei Prüfung durch Dunkelfeld-Mikroskopie mehr als 95 % der Teilchen mit Durchmessern unter 0,2 um. Bei der Dunkelfeld-Mikroskopie sind Teilchen von 0,2 pm und größer als diskrete Strukturen sichtbar; Teilchen unter 0,2 um Durchmesser sind nicht sichtbar, verursachen aber eine diffuse Beleuchtung des Gesichtsfeldes.
Erfindungsgemäße Emulsionen werden in physiologisch annehmbaren wässrigen Medien hergestellt. Das Medium sollte die notwendigen Elektrolyte in den geeigneten Konzentrationen enthalten, um die Emulsion sowohl isotonisch als auch isoionisch bezüglich Blutplasma zu machen. Herkömmliche künstliche Blutemulsionen sind hyperionisch und daher in Blutplasma weniger stabil.
Es wurde gefunden, daß Tyrode-Lösung ein annehmbares Medium ist. Tyrode-Lösung ist eine wässrige Lösung mit folgenden Bestandteilen: NaCl, KCl, CaCl2, MgCl3, NaH3PO4, NaHCO3 und Glucose. Elektrolyt-Konzentrationen sollten so gewählt sein, daß die anfallende Emulsion isotonisch und isoionisch bezüglich Blutplasma wird.
Der pH der anfallenden Emulsion wird auf einen Wert zwischen 7,2 und 7,6 eingestellt. Ein Emulsions-pH von 7,4, der pH von Blutplasma, ist optimal. Der osmotische Druck ist idealerweise 300 mOsm/1. Die Elektrolyte und jeweiligen Elektrolytkonzentrationen einer bevorzugten Ausführungsform sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1 Elektrolyse
Elektrolyt Elektrolyt-Konzentration
(Gew./Vol.-%)
NaCl 0,75
KCl 0,015
CaCl2 0,02
MgCl2 0,007
NaH2PO4 0,004
NaHCO3 0,07
Glucose 0,07
Erfindungsgemäße künstliche Blutemulsionen werden durch Zugabe einer Perfluorverbindung zu in einem physiologisch annehmbaren wässrigen Medium dispergiertem Lipid und anschließende Schallbehandlung und Zentrifugieren hergestellt. Dieses Verfahren unterscheidet sich deutlich von herkömmlichen Arbeitsweisen, die sich auf mechanisches Homogenisieren stützen.Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt beschrieben:
Gereinigtes Lipid wird in einem physiologisch annehmbaren Medium von etwa pH 7,4 dispergiert. Die Schallbehandlung wird gegenüber mechanischem Homogenisieren bevorzugt. Nach einer kurzen Zeit kann die Schallbehandlung wiederholt werden, um angemessene Dispersion zu gewährleisten. Dann wird eine Menge der Perfluorverbindung zugesetzt, darauf wiederholt bei tiefer Temperatur schallbehandelt, bis sich eine milchig-weiße Emulsion bildet. Die Menge der zugesetzten Perfluorverbindung kann in Übereinstimmung mit der in der fertigen Emulsion gewünschten Konzentration der Perfluorverbindung variiert werden.
Große Teilchen werden aus der anfallenden Emulsion durch längere langsame Tieftemperaturzentrifugation entfernt. Da Perfluorchemikalien relativ dicht sind (spezifisches Gewicht 1,9-2,0),
J 6 A b y U I
genügt ein Zentrifugieren mit geringer Geschwindigkeit. Zentrifugieren bei O0C und 100 g wurde angewendet. Die Bodenfraktion der Emulsion, die Teilchen von ausreichender Größe, um toxisch zu sein, enthält, wird verworfen.
Nach 20-wöchiger Lagerung bei 4°C wurden die Teilchen erneut durch Dunkelfeldmikroskopie untersucht. In der Teilchengröße wurde keine Veränderung beobachtet. Ferner wurde beim Zentrifugieren nach der Lagerung keine Änderung der Sedimentationsgeschwindigkeit beobachtet. Das Ausbleiben irgend einer Änderung der Teilchengröße oder der Sedimentationsgeschwindigkeit zeigt die fortgesetzte Stabilität der Teilchen.
Die erfindungsgemäße Emulsion kann nach herkömmlichen Krankenhaus-Autoklavenarbeitsweisen bei Temperaturen über 120 C und einem Dampfdruck von 1,05 bar (15 lb/in ) ohne Phasentrennung oder Änderung der Teilchengröße sterilisiert werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Emulsion vor ihrer Aufbewahrung autoklavenbehandelt und der Lagerung zur direkten Verwendung ohne weitere Autoklavenbehandlung entnommen werden. Dies ist ein bedeutender Vorteil gegenüber herkömmlichen Perfluorverbindungsemulsionen, die ein weiteres Mischen von Lösungen erfordern, bevor das Mittel nach der Lagerung verwendet werden kann.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden, nichtbegrenzenden Beispiele im einzelnen veranschaulicht:
Beispiel 1 Herstellung einer Perfluorverbindungsemulsion
Zu 7 ml kalter Tyrode-Lösung (pH 7,4) in einer Rosette-Zelle wurden 960 mg gereinigtes Lecithin (aus Eidotter) gegeben. Das Gemisch wurde mit 110 W 15 sschallbehandelt. Die Schallbehandlung wurde nach einer Zeit von 1 min noch einmal wiederholt. Zu diesem dispergierten Lecithin in einer Rosette-Zelle bei 0 C wurden 4 ml Perfluorverbindung (Perfluortripropylamin oder Per-
fluordecalin) gegeben und das Gemisch wie zuvor für acht Zeiten von jeweils 15s mit einem Intervall von 1 min nach jeder Schallbehandlung beschallt. Die anfallende milchig-weiße Emulsion wurde 60 min bei 4°C und 10Og zentrifugiert, um irgendwelche großen Teilchen zu sedimentieren. Die unteren 5% der Emulsion wurden verworfen. Die Emulsion enthielt 35-40 Vol./ Vol.-% (67-76 Gew.-/VoI.-%) dispergierte Perfluorverbindung und ihr pH lag zwischen 7,35 und 7,40. Die emulgierten Perfluorteilchen hatten einen Durchmesser von etwa 0,1 pm und enthielten 50-70 μΜοΙ Lecithin pro ml Perfluorverbindung (etwa 7-9 Gew./Vol.-%) der Emulsion.
Der Lecithingehalt der Perfluorteilchen wurde durch zweimaliges Waschen der sedimentierten Teilchen aus einer Teilmenge der Emulsion mit Tyrode-Lösung, Extrahieren des Lecithins mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol und Bestimmen des Phosphorgehalts des Extrakts gemessen. Die Menge an vorhandenem Lecithin, gemessen in uMol, wird berechnet durch (1) Dividieren des Phosphorgehalts in ug durch die Zahl 31 (das Atomgewicht von Phosphor) . Diese Berechnung liefert das Lecithin in uMol, da ein Molekül Lecithin ein Phosphoratom enthält.
Die in Beispiel 1 angegebene Herstellung, die mit Ultraschall emulgiert, unterscheidet sich deutlich von den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Perfluorkohlenstoffemulsionen, die mechanische Homogenisatoren anwenden.
Die Perfluordecalin- und Perfluortripropylamin-Emulsionen, hergestellt nach Beispiel 1, wurden zwei separaten Gruppen von Laborratten verabreicht, wie in Beispiel 2 beschrieben.
Beispiel 2 Infusion von Perfluorverbindungsemulsion in Ratten
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200-250 g), anästhesiert mit Pentobarbital (30 mg/kg), erhielten 8-10 ml Emulsion pro Ratte
über eine Pumpe in die Femoralvene zu 0,2 ml/min infundiert. Ein etwa gleiches Volumen Blut wurde während der Infusion abgenommen. Blutproben wurden in Abständen nach der Infusion zur Messung von Hämatokrit, der Konzentration an der Fluorverbindung und der Plättchenzahl genommen. Die Konzentration an Perfluorverbindung in Blut von Ratten bei Beendigung der Infusion lag im Bereich von 19-22 Vol./Vol.-%. Bei einer Gruppe von Ratten lagen diese Werte im Bereich von 24-28 Vol./Vol. %.
Alle Ratten, die Emulsionen von Perfluordecalin (mehr als 100 Ratten) oder Emulsionen von Perfluortripropylamin (mehr als 100 Ratten) erhielten, blieben mehr als 1 Jahr bei guter Gesundheit. Die Plättchenzahl des Blutes dieser Ratten änderte sich nicht wesentlich nach der Infusion einer dieser Emulsionen; dies steht im Gegensatz zur Abnahme der Blutplättchen, die nach Infusion der meisten anderen Perfluorverbindungsemulsionen beobachtet wird.
Die Erfindung kann in anderen speziellen Ausfuhrungsformen ihren Ausdruck finden, ohne den Erfindungsgedanken oder wesentliche Bestandteile zu verlassen, und daher sollte für den Erfindungsumfang eher auf die Ansprüche als auf die vorstehende Beschreibung Bezug genommen werden.

Claims (17)

  1. Patentansprüche
    "1. Stabile Emulsion von Perfluorverbindungsteilchen, gekennzeichnet durch etwa 30 - 75 % (Gew./Vol.) Perfluorverbindung, etwa 7-9 % (Gew./Vol.) eines nicht-antigenen Lipids, das die Perfluorverbindungsteilchen überzieht, und ein physiologisch annehmbares wässriges Medium.
  2. 2. Emulsion nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Emulgator, der von der Substanz, die die Perfluorverbindungsteilchen überzieht, verschieden ist.
  3. 3. Emulsion nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Perfluorverbindung, ausgewählt unter Perfluordecalin, Perfluormethyldecalin, Perfluortripropylamin und Perfluortributylamin.
  4. 4. Emulsion nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Phospholipid als Lipid.
  5. 5. Emulsion nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch Lecithin als Phospholipid.
  6. 6. Emulsion nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch 67 - 76 % (Gew.-/Vol.) einer Perfluorverbindung aus der Gruppe Perfluordecalin und Perfluortripropylamin, etwa 7 - 9 % (Gew./Vol.) Lecithin, und ein physiologisch annehmbares Medium.
  7. 7. Emulsion nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch stabile Emulsionsteilchen von etwa 0,1 um durchschnittlichem Durchmes-
    ser, von denen etwa 9 5 % einen Durchmesser unter 0,2 jam haben.
  8. 8. Emulsion nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch Tyrode-Lösung als physiologisch annehmbares Medium.
  9. 9. Emulsion nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen pH zwischen etwa 7,2 und 7,6 und ein physiologisch annehmbares Medium, umfassend eine wässrige Lösung von etwa 0,75 % (Gew./ Vol.) KCl, etwa 0,02 % (Gew.-/Vol.) CaCl2, etwa 0,007 % (Gew./ Vol.) MgCl2, etwa 0,004 % (Gew./Vol.) NaH3PO4, etwa 0,07 % (Gew./Vol.) NaHCO3, etwa 0,07 % (Gew./Vol.) Glucose.
  10. 10. Emulsion nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach herkömmlichen Autoklaven-Arbeitsweisen bei etwa 122-127°C und etwa 1,05 bar (etwa 15 lb/in ) Druck autoklavbar ist.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Emulsion, gekennzeichnet durch
    a) Dispergieren gereinigten Lipids in einem physiologisch annehmbaren wässrigen Medium durch Schallbehandlung,
    b) Zugabe von Perfluorverbindungsteilchen zu der gemäß a) gebildeten Dispersion,
    c) Schallbehandlung des Lipid-Perfluorverbindung-Gemischs gemäß b) zur Bildung einer Emulsion von mit Lipid überzogenen Perfluorverbindungsteilchen und
    d) Zentrifugieren der in c) gebildeten Emulsion zur Abtrennung übergroßer Teilchen.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Perfluorverbindung aus der Gruppe Perfluordecalin, Perfluormethyldecalin, Perfluortripropylamin und Perfluortributylamin verwendet wird.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
    daß als Perfluorverbindung Perfluordecalin verwendet wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Perfluorverbindung Perfluortripropylamin verwendet wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Lipid Lecithin verwendet wird.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch annehmbares Medium Tyrode-Lösung (pH 7,4) verwendet wird.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid-Perfluorverbindung-Gemisch wiederholt schallbehandelt wird, um eine Emulsion von Lipid-überzogenen Perfluorverbindungsteilchen zu bilden, wobei zwischen jeder Schallbehandlung ein Intervall eingelegt wird.
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