DE4308312A1 - Kardioplegische Emulsion - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine kardioplegische Emulsion auf Basis einer kristalloiden kardioplegischen Standardlösung sowie das Verfahren zur Herstellung derselben.

Die meisten der am offenen Herzen durchgeführten Operationen erfordern den Einsatz der Herz-Lungen- Maschine und die vorübergehende Unterbindung des coronaren Blutflusses durch Abklemmen der Aorta ascendens. Dies hat eine Ischämie des Myokards zur Folge, die unter Normothermie vom Herzen nur wenige Minuten toleriert wird. Um die Ischämietoleranz des Myokards zu verlängern, werden verschiedene Methoden der Myokardprotektion eingesetzt. Im wesentlichen ist dies eine Perfusion der Coronararterien mit sog. kardioplegischen Lösungen. Die dabei überwiegend verwendeten kristalloiden kardioplegischen Lösungen bewirken durch eine entsprechende Elektrolytzusammensetzung einen asystolischen Stillstand des Herzens. Dabei existieren im wesentlichen drei Prinzipien der Induktion eines Herzstillstandes, nämlich Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration, Erhöhung der extrazellulären Magnesiumkonzentration und Reduktion der extrazellulären Natrium- und Calciumkonzentration auf näherungsweise zytosolische Werte (vgl. Z. Kardiol. 76: Suppl. 4 (1987), Seiten 115-129). Zusätzlich werden diese seit mehreren Jahren klinisch eingesetzten kristalloiden kardioplegischen Lösungen kalt perfundiert, so daß durch die Hypothermie des Myokards eine weitere Verlängerung der Ischämietoleranz bewirkt wird. Mit den heute verwendeten Lösungen sind damit Aortenabklemmzeiten von mehreren Stunden durchführbar. Ein Nachteil dieser Form der Myokardprotektion ist die fehlende Zufuhr von Sauerstoff, d. h. die im Myokard zwar deutlich reduziert, aber weiterhin ablaufenden Stoffwechselvorgänge geschehen dann auf anaerobem Weg. Damit ist jedoch keine ausreichende Resynthese von energiereichen Phosphaten möglich, so daß es zu einer zunehmenden Verarmung, vor allem im ATP-Gehalt des linken Ventrikels kommt. Wird letztendlich ein kritischer Wert unterschritten, ist das Herz nicht mehr wiederbelebbar.

In Tierversuchen wurde bereits die Wirkung von Perfluorcarbon-Emulsionen (PFC-Emulsionen) als kardioplegische Lösung untersucht (vgl. Circulation 64 (Suppl. II), Seiten 75-80 und Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 76 (1987), Seiten 51-55). Als PFC-Emulsionen wurden bei diesen Untersuchungen handelsübliche, ursprünglich für den Blutersatz entwickelte Emulsionen, zum Beispiel Fluosol-DA 20%, eingesetzt, die in ihrem Elektrolytgehalt dem im Extrazellularraum herrschenden Elektrolytgehalt entsprechen und die durch die Zugabe von Kalium bzw. Kalium und Magnesium so modifiziert wurden, daß ein diastolischer Herzstillstand damit erzielt werden konnte.

Perfluorcarbone besitzen eine hohe Löslichkeit für Sauerstoff. Bei ihrer Verwendung als Blutersatzstoffe sollen sie als Sauerstofftransportmedium das Hämoglobin ersetzen. Fluosol-DA 20% (Green Cross Corp.), ein typischer Vertreter der PFC-Emulsionen, weist jedoch einige Nachteile, wie zum Beispiel unzureichende Reinheit des PFC, unzureichende Reinheit und unzureichende Bioverträglichkeit des Emulgators, unzureichende Teilchenstabilität und zu lange Verweilzeit im Körper auf.

Derartige Nachteile sind für die Anwendung der PFC-Emulsionen in der Kardioplegie unbedeutend, da die Emulsion am Ende der Operation sofort den Körper vollständig verläßt. Andererseits weisen diese Emulsionen, die nur in Form einer extrazellulären kardioplegischen Lösung verwendet werden können, nicht die Vorteile, die sich bei Verwendung der kristalloiden kardioplegischen Standardlösungen ergeben, auf.

Es besteht daher ein erheblicher Bedarf an kardioplegischen Lösungen bzw. Emulsionen, mit denen es möglich ist, die Ischämietoleranz noch weiter zu verlängern und damit die Aortenabklemmzeiten noch zu vergrößern sowie ausreichend Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der aeroben Bedingungen, d. h. zur Gewährleistung der oxidativen Phosphorylierung zu liefern.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, eine kardioplegische Emulsion bereitzustellen, die die Nachteile der bekannten kardioplegischen Lösungen bzw. Emulsionen nicht aufweist und mit der es möglich ist, die Ischämietoleranz erheblich zu verlängern und damit die Aortenabklemmzeiten zu vergrößern sowie ausreichend Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der aeroben Bedingungen zu liefern und damit die Myokardprotektion zu verbessern.

Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe mit einer kardioplegischen Lösung auf Basis einer kristalloiden kardioplegischen Standardlösung gelöst werden kann, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Perfluorcarbon oder mehrere Perfluorcarbone zusammen mit einem oder mehreren Emulgatoren enthält.

Als kristalloide kardioplegische Standardlösung geeignet sind alle bekannten und klinisch erprobten kristalloiden kardioplegischen Lösungen, d. h. sowohl die sog. intrazellulären kardioplegischen Lösungen als auch die extrazellulären kardioplegischen Lösungen, d. h. sowohl die Lösungen, die den Herzstillstand durch Natrium- und Calciumentzug bewirken, als auch solche, die den Herzstillstand durch hohe Kalium- oder Magnesiumkonzentrationen bewirken. Beispiele für derartige kristalloide kardioplegische Standardlösungen sind die Bretschneider′sche HTK-Lösung, die Roe′s-Lösung, die Lösung der University of Wisconsin (UW), die kardioplegische Lösung nach Kirklin sowie die kardioplegische Lösung des St. Thomas Hospitals in London. Bevorzugt verwendet werden die intrazellulären kardioplegischen Standardlösungen, wobei die Bretschneider′sche HTK-Lösung insbesondere bevorzugt eingesetzt wird ("HTK" bezieht sich auf die Zusätze Histidin, Tryptophan und Ketoglutarat).

Die Einteilung in intrazelluläre und extrazelluläre kardioplegische Lösungen erfolgt entsprechend dem Natriumgehalt der Lösung. Der Natriumgehalt ist im Extrazellularraum des Körpers hoch bei niedriger Kaliumkonzentration, intrazellulär finden sich umgekehrte Verhältnisse mit einem hohen Kaliumgehalt und niedrigem Natriumanteil. Für die Verwendung als extrazelluläre Kardioplegielösung werden üblicherweise isotonische Lösungen mit normalem Elektrolytgehalt und damit entsprechend hohem Natriumanteil dahingehend modifiziert, daß ein Herzstillstand erreicht wird. Im wesentlichen wird dies durch eine Erhöhung des Kaliumanteiles vorgenommen. Eine intrazelluläre Kardioplegielösung reduziert dagegen den Natriumanteil auf nahezu intrazelluläre Werte. Vorteile einer intrazellulären kardioplegischen Lösung ergeben sich aus dem Wirkprinzip. Eine Erhöhung der Kaliumkonzentration in einer extrazellulären Lösung bewirkt eine permanente Depolarisation der Zellmembran. Dagegen wird mit intrazellulären Lösungen die Erregungsleitung bei polarisierter Zellmembran verhindert. Der mit der Depolarisation bei Gabe einer extrazellulären Kardioplegielösung verbundene vermehrte Natrium- und Calciumeinstrom in die Zelle muß durch die aktivierte Natrium-Kalium-Pumpe der Zellmembran wieder ausgeglichen werden. Dies ist ein energetisch aufwendiger Prozeß, der ca. 10% des Ruheenergieumsatzes ausmacht. Dieser zusätzliche Energiebedarf ist bei Verwendung einer intrazellulären Kardioplegielösung nicht gegeben, darüber hinaus steht durch die geringe Elektrolytkonzentration ausreichend osmotischer Raum für Pufferlösungen zur Verfügung, wodurch die pH-Wert-abhängige anaerobe Energiebereitstellung effektiver erfolgen kann.

Als Perfluorcarbone geeignet sind alle bekannten und für medizinische Zwecke geeigneten Fluorcarbone, wie sie zum Beispiel für Blutersatzstoffe angewandt werden (vgl. zum Beispiel die EP-Patentanmeldung 0 282 948, EP-Patentanmeldung 0 282 949 und die DD-Patentschrift 2 75 078). Geeignet sind beispielsweise Perfluoralkane und Perfluorcycloalkane, wie zum Beispiel Perfluordekalin, Perfluormethyldekalin, Perfluorperhydrophenanthren, Perfluorbutylcyclohexan, Perfluorpentylcyclohexan, Perfluortrimethylcyclohexan und Perfluor-N-ethyl-dodecanhydrocarbazol; heteroatomhaltige Perfluoralkylverbindungen, wie zum Beispiel Perfluoroctylbromid, Perfluorbutyltetrahydrofuran, Perfluorpentyltetrahydrofuran, Perfluor-N-pentylpiperidin, Perfluor-N-hexylpiperidin, Perfluor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin, Perfluorcyclohexylmorpholin, Perfluordimorpholinomethan, Perfluordimorpholinoethan, Perfluordimorpholinopropan, Perfluordimorpholinobutan, Perfluordimorpholinopentan, Perfluordimorpholinohexan, Perfluordipiperidinomethan, Perfluordipiperidinoethan, Perfluordipiperidinopropan, Perfluordipiperidinobutan, Perfluordipiperidinopentan und Perfluordipiperidinohexan; sowie perfluorierte tertiäre Amine, wie zum Beispiel Perfluortributylamin, Perfluortripropylamin, Perfluordiethylhexylamin, Perfluordipropylbutylamin und Perfluordiethylcyclohexylamin. Bevorzugt werden Perfluordekalin und Perfluorcyclohexylmorpholin, wobei Perfluordekalin besonders bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsionen können ein Perfluorcarbon oder auch ein Gemisch aus zwei oder mehreren Perfluorcarbonen enthalten. Diese Perfluorcarbone sind in den erfindungsgemäßen Emulsionen in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, vorhanden. Geeigneterweise liegen sie in Mengen von 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, vor, wobei 10 bis 50 Gew.-% bevorzugt sind und insbesondere Mengen von 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, angewandt werden.

Als Emulgatoren geeignet sind alle physiologisch verträglichen Emulgatoren, wie sie auch bei der Verwendung der Perfluorcarbone als Blutersatzstoffe angewandt werden (vgl. zum Beispiel die EP-Patentanmeldung 0 282 948, EP-Patentanmeldung 0 282 949 und DD-Patent 2 75 078). Geeignet sind natürliche Phospholipide, wie Eigelbphospholipid (Eilecithin), Sojabohnenphospholipid (Sojalecithin), Albumine, oberflächenaktive Mittel vom Typ der Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren, zum Beispiel solche Copolymeren mit einem Molekulargewicht von 8.000 bis 8.500 (Pluronic®, Synperonic F68, Serva). In den erfindungsgemäßen Emulsionen können auch Gemische aus zwei oder mehreren Emulgatoren angewandt werden. Vorzugsweise werden Gemische aus Eigelbphospholipid und Synperonic F68, z. B. ein Gemisch aus einem Teil Eigelbphospholipid und sieben Teilen Synperonic F68, angewandt. Die Menge der in den erfindungsgemäßen Emulsionen angewandten Emulgatoren beträgt etwa 2 bis 7 g pro 100 ml der Emulsion.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen besitzen eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 100 bis 460 nm, vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 150 bis 270 nm, beispielsweise eine mittlere Teilchengröße von 170 bis 240 nm.

In den erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsionen können weitere Zusätze wie beispielsweise Adenosin, Indosin, Ribose, Dipyridamol, Allopurinol, Superoxid-Dismutase und Katalase enthalten sein.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen können in an sich bekannter Weise mit üblichen Emulsionstechniken hergestellt werden. So kann das Emulgieren durch Ultraschall- und/oder Hochdruckhomogenisierung erfolgen.

Beispielsweise kann so vorgegangen werden, daß man die kristalloide kardioplegische Standardlösung unter Rühren mit dem geeignetem Emulgator bzw. dem Emulgatorgemisch versetzt und anschließend das Perfluorcarbon unter Homogenisieren dieser Lösung zusetzt.

Es ist jedoch auch möglich, daß man zunächst eine Emulsion des Perfluorcarbons in einem geeigneten Emulgator herstellt und diese Emulsion der kristalloiden kardioplegischen Standardlösung zusetzt.

Durch die Beimischung von Perfluorcarbon bzw. einem Gemisch von Perfluorcarbonen zu der kristalloiden kardioplegischen Standardlösung wird eine Oxygenierung der kristalloiden kardioplegischen Standardlösung ermöglicht. Eine solche Oxygenierung kann geeigneterweise so durchgeführt werden, daß man die erfindungsgemäße kardioplegische Emulsion unmittelbar vor ihrer Verwendung mit Sauerstoff sättigt, z. B. in der Weise, daß über eine Kanüle eine Zeitlang, z. B. 30-45 Minuten, reiner, gasförmiger Sauerstoff durch die Emulsion durchgeblasen wird.

Bei den erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsionen wird die eigentliche Elektrolytzusammensetzung der kristalloiden kardioplegischen Standardlösung nicht verändert und wird damit das eigentliche kardioplegische Wirkungsprinzip der kristalloiden kardioplegischen Standardlösung unverändert beibehalten.

Gegenüber den bekannten kristalloiden kardioplegischen Standardlösungen sind die erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsionen insofern vorteilhaft, als die bekannten guten Eigenschaften der kristalloiden kardioplegischen Standardlösungen durch Beimischung der Perfluorcarbone bzw. der Perfluorcarbon-Emulsion überraschend verbessert werden, da das zu versorgende Gewebe mit ausreichend Sauerstoff versorgt wird. Gegenüber der herkömmlichen kristalloiden kardioplegischen Lösung ergibt sich für die erfindungsgemäße kardioplegische Emulsion eine deutliche Verbesserung der Myokardprotektion, eine deutliche Verlängerung der Ischämietoleranz und eine erhebliche Verbesserung der postischämischen Erholbarkeit.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung einer Emulsion von Perfluordekalin (20% (W/V)) in Bretschneider′scher HTK-Lösung

Unter kräftigem Rühren wurden 5 l frische Bretschneider′sche HTK-Lösung portionsweise mit 264 g Synperonic F68 (Serva Poly(propylenglycol) : Polyethylenglycol - 1 : 4; M etwa 8300) als Emulgator versetzt. Nach vollständigem Lösen des Emulgators wurde die Lösung mit Bretschneider′scher Lösung auf 5,4 l aufgefüllt und auf 5°C abgekühlt.

Ein Hochdruckhomogenisator (Lab 60 der Firma APV Gaulin) wurde mit ca. 600 ml reiner Bretschneider- Lösung gespült und anschließend die Bretschneider- Emulgator-Lösung in den Vorlagenbehälter des Homogenisators gebracht. Anschließend wurde mit einem Druck von 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert, wobei 700 ml Perfluordekalin (Fluka) über einen Scheidetrichter so langsam in den Vorlagenbehälter gebracht wurden, daß kurz nach Beendigung der Zugabe von Perfluordekalin der erste Homogenisierungsdurchlauf beendet war. Die Emulsion wurde anschließend mit Eiswasser wieder auf 5°C abgekühlt und erneut bei 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert. Dieser Vorgang wurde fünfmal wiederholt.

Die dabei erhaltene Emulsion besaß eine mittlere Teilchengröße von 170-240 nm und wurde bis zur baldigen Verwendung bei 5°C gelagert.

Die verwendete Bretschneider-Lösung hatte folgende Zusammensetzung:

Na⁺
15 m mol/l
K⁺	10 m mol/l
Mg2+	4 m mol/l
Puffer	180 Histidin m mol/l
	18 His-HCL m mol/l
Osmolarität	310

Beispiel 2 Herstellung einer Emulsion von Perfluorcyclohexylmorpholin (40% (W/V)) in Bretschneider-Lösung

Unter kräftigem Rühren wurden 4 l frische Bretschneider-HTK-Lösung (Zusammensetzung wie in Beispiel 1) portionsweise mit 264 g Synperonic F68 (Serva) als Emulgator versetzt. Nach vollständigem Lösen des Emulgators wurde die Lösung mit Bretschneider-HTK-Lösung auf 4,8 l aufgefüllt und auf 5°C abgekühlt.

Ein Hochdruckhomogenisator (Lab 60 der Firma APV Gaulin) wurde mit ca. 600 ml reiner Bretschneider- Lösung gespült und anschließend in den Vorlagenbehälter des Homogenisators die Bretschneider-Emulgator-Lösung gebracht. Danach wurde mit 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert, wobei 1.300 ml Perfluorcyclohexylmorpholin (Fluka) über einen Scheidetrichter so langsam in den Vorlagenbehälter gebracht wurden, daß kurz nach Beendigung der Zugabe von Perfluorcyclohexylmorpholin der erste Homogenisierungsdurchlauf beendet war. Die erhaltene Emulsion wurde anschließend mit Eiswasser auf 5°C abgekühlt und erneut bei 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert. Dieser Vorgang wurde fünfmal wiederholt.

Die endgültige Emulsion zeigte eine mittlere Teilchengröße von 150 bis 240 nm und wurde bis zur Verwendung bei ca. 5°C gelagert.

Beispiel 3 Herstellung einer Emulsion von Perfluordekalin (20% (W/V)) in einer kardioplegischen Lösung der University of Wisconsin (UW-Lösung)

Unter kräftigem Rühren wurden 5 l frische UW-Lösung portionsweise mit 264 g Synperonic F68 (Serva) als Emulgator versetzt. Nach vollständigem Lösen des Emulgators wurde die erhaltene Lösung mit UW-Lösung auf 5,4 1 aufgefüllt und dann auf 5°C abgekühlt.

Ein Hochdruckhomogenisator (Lab 60 der Firma APV Gaulin) wurde mit ca. 600 ml reiner UW-Lösung gespült. Anschließend wurde die erhaltene UW-Emulgator-Lösung in den Vorlagenbehälter des Homogenisators gebracht. Danach wurde mit 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert, wobei 700 ml Perfluordekalin (Fluka) über einen Scheidetrichter so langsam in den Vorlagenbehälter gebracht wurden, daß kurz nach Beendigung der Zugabe von Perfluordekalin der erste Homogensierungsdurchlauf beendet war.

Die erhaltene Emulsion wurde anschließend mit Eiswasser auf 5°C abgekühlt und erneut bei 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert. Dieser Vorgang wurde fünfmal wiederholt.

Die erhaltene Emulsion zeigte eine mittlere Teilchengröße von 180 bis 240 nm und wurde bis zur Verwendung bei 5°C gelagert.

Die verwendete UW-Lösung besaß folgende Zusammensetzung:

Elektrolyte (mmol/l)
Na
25
K	125
Cl	1
PO4	25
SO4	5
Mg	5
Ca	0,5

Osmotische Mittel: gm/L (mmol/l)
Glucose|-
Raffinose	17,8 (300)
Lactobionat	35,8 (100)
Pentastärke	50
weitere Bestandteile @	Adenosin (mmol/l)	5
Glutathion (mmol/l)	3
Allopurinol (mmol/l)	1
Kefzol (mg/l)	300
Osmolarität	320
pH (25°C)	7,4 ± 0,05

Beispiel 4 Herstellung einer Emulsion von Perfluordeklain (20% (W/V)) in Bretschneider-Lösung

Unter kräftigem Rühren wurden 5 l frische Bretschneider-HTK-Lösung (Zusammensetzung wie Beispiel 1) portionsweise mit 180 g Sojalecithin (Serva) als Emulgator versetzt. Nach vollständigem Lösen des Emulgators in der Bretschneider-Lösung wurde die erhaltene Lösung mit Bretschneider-HTK-Lösung auf 5,4 l aufgefüllt. Anschließend wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und danach auf 5°C abgekühlt.

Ein Hochdruckhomogenisator (Lab 60 der Firma APV Gaulin) wurde mit ca. 600 ml reiner Bretschneider- Lösung gespült. Anschließend wurde die hergestellte Bretschneider-Emulgator-Lösung in den Vorlagenbehälter des Homogenisators gebracht. Danach wurde mit 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert, wobei 700 ml Perfluordekalin (Fluka) über einen Scheidetrichter so langsam in den Vorlagenbehälter gebracht wurden, daß kurz nach Beendigung der Zugabe von Perfluordekalin der erste Homogenisierungsdurchlauf beendet war. Die erhaltene Emulsion wurde anschließend mit Eiswasser wieder auf 5°C gekühlt und erneut bei 500 bar unter CO₂-Atmosphäre homogenisiert. Dieser Vorgang wurde fünfmal wiederholt.

Die erhaltene Emulsion zeigte eine mittlere Teilchengröße von 180 bis 270 nm und wurde bis zur baldigen Verwendung bei ca. 5°C gelagert.

Beispiel 5

Im folgenden wird die Wirkung der in Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsion untersucht und mit der Wirksamkeit einer handelsüblichen Bretschneider′schen HTK-Lösung (Zusammensetzung entspricht der in Beispiel 1 eingesetzten Bretschneider′schen HTK-Lösung) verglichen.

Die erfindungsgemäße kardioplegische Emulsion wurde direkt vor ihrer Verwendung mit Sauerstoff gesättigt, wobei über eine Kanüle 30 bis 45 Minuten lang reiner, gasförmiger Sauerstoff durch die Emulsion geblasen wurde.

Die Untersuchungen wurden an zwei Gruppen von Hunden durchgeführt, wobei sich die Untersuchungen lediglich darin unterschieden, daß in einer Gruppe von Tieren die handelsübliche Bretschneider′sche HTK-Lösung verwendet wurde und in der anderen Gruppe von Tieren die erfindungsgemäße Emulsion gemäß Beispiel 1 verwendet wurde, d. h. eine Emulsion, in welcher der handelsüblichen Bretschneider′schen HTK- Lösung Perfluordekalin zur Oxygenierung zugesetzt wurde. Beide Lösungen besaßen die gleiche Elektrolytzusammensetzung. Die Untersuchungen wurden an insgesamt 18 Hunden durchgeführt, wobei in der ersten Gruppe 9 Hunde mit der Bretschneider′schen HTK-Lösung behandelt wurden und in der 2. Gruppe 9 Hunde mit der kardioplegischen Emulsion gemäß Beispiel 1. Die Tiere wurden entsprechend dem klinischen herzchirurgischen Vorgehen an die Herz-Lungen-Maschine angeschlossen und anschließend durch Abklemmen der Aorta ascendens eine Ischämiezeit von 5 Stunden induziert. Während dieser Ischämiezeit wurden 1/2-stündige Reperfusionen mit der entsprechenden Kardioplegie-Lösung vorgenommen. Bei jeweils 3 Tieren aus jeder Gruppe wurden in dieser Zeit laufend Biopsien zur Bestimmung der energiereichen Phosphate sowie für die Licht- und Elektronenmikroskopie entnommen. Die übrigen Tiere (6 Tiere je Gruppe) wurden nach einer 1/2-stündigen Reperfusionszeit von der Herz-Lungen-Maschine entwöhnt, und anschließend wurden zur Beurteilung der funktionellen Erholung des Herzens hämodynamische Messungen vorgenommen. Bei diesen Untersuchungen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Die Kontraktilitätsparameter (angegeben in % des präischämischen Ausgangswertes) im linken Ventrikel für die kardioplegische Emulsion gemäß Beispiel 1 waren praktisch identisch (dP/dt 1 Stunde nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation 95%, dP/dt/P 103%). Die nur mit Bretschneider′scher Lösung behandelten Tiere erreichten nach diesen Zeitraum Werte von lediglich 74 bzw. 73% des Ausgangswertes. Daraus ergibt sich eine deutliche Überlegenheit der kardioplegischen Emulsion gemäß Beispiel 1 gegenüber der Bretschneider′schen Lösung.

In gleicher weise ergab sich eine deutliche Überlegenheit der kardioplegischen Emulsion gemäß Beispiel 1 gegenüber der Bretschneider′schen Lösung für die postischämische Erholbarkeit des rechten Ventrikels sowie die Verbesserung der Schlagvolumina und des Cardiac Output. Die Messung der energiereichen Phosphate nach 5 Stunden Ischämie ergab für die mit der kardioplegischen Emulsion gemäß Beispiel 1 behandelten Hunde 77% des präischämischen ATP-Gehalts im linken Ventrikel und für das Kreatinphosphat 52% des Ausgangswertes. Demgegenüber wurden entsprechend bei den mit Bretschneider′scher Lösung behandelten Hunden 58 bzw. 31% gemessen.

Die einzelnen Ergebnisse sind aus Fig. 1-6 ersichtlich. Sie zeigen deutlich, daß mit der erfindungsgemäßen kardioplegischen Emulsion eine Verbesserung der myokardprotektiven Wirksamkeit erreicht wird.

Weitere Parameter, wie zum Beispiel eine Lactatproduktion als Zeichen eines anaeroben Stoffwechsels, Untersuchungen bezüglich der Lipidperoxidation als Hinweis für eine eventuelle negative Auswirkung von Sauerstoffradikalen sowie umfassende licht- und elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten für die kardioplegische Emulsion gemäß Beispiel 1 keinen negativen Effekt.

Claims (11)

1. Kardioplegische Emulsion auf Basis einer kristalloiden kardioplegischen Standardlösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Perfluorcarbone zusammen mit einem oder mehreren Emulgatoren enthält.

2. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorcarbone in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, enthalten sind.

3. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der Perfluorcarbone 15 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, beträgt.

4. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der Perfluorcarbone 20 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtemulsion, beträgt.

5. Kardioplegische Emulsion nach Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorcarbone Perfluoralkane, Perfluorcycloalkane, heteroatomhaltige Perfluoralkylverbindungen oder perfluorierte tertiäre Amine sind.

6. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Perfluorcarbon Perfluordecalin ist.

7. Kardioplegische Emulsion nach Patentansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die kristalloide kardioplegische Standardlösung eine intrazelluläre kardioplegische Lösung oder eine extrazelluläre kardioplegische Lösung ist.

8. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die kardioplegische Standardlösung eine intrazelluläre kardioplegische Lösung ist.

9. Kardioplegische Emulsion nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die intrazelluläre kardioplegische Lösung Bretschneider′sche HTK-Lösung ist.

10. Kardioplegische Emulsion nach Patentansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulgatoren natürliche Phospholipide, Albumine und/oder oberflächenaktive Mittel vom Typ der Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren sind.

11. Kardioplegische Emulsion nach Patentansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße der Emulsion im Bereich von 100 bis 460 nm liegt.