DE3325976A1

DE3325976A1 - Verfahren zur herstellung von 4-homoisotwistan-3-carbonsaeure

Info

Publication number: DE3325976A1
Application number: DE19833325976
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Tochigi Fujikura; Yoshiaki Utsunomiya Tochigi Inamoto; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-19
Publication date: 1984-01-26
Also published as: DE3325976C2; FR2530622B1; FR2530622A1; JPH0226617B2; JPS5920244A; US4585893A; CH654290A5

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure, welche zu den TricycIocarbonsäuren gehört.

4-Homoisotwistan-3-carbonsäure ist eine bekannte Verbindung, welche von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung entdeckt wurde (siehe JA-AS 20979/1978). Ester, welche sich von der 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure ableiten, sind Verbindungen, von denen bekannt ist, daß

sie eine Anti-Virusaktivität aufweisen (siehe JA-AS 8494/1980).

Bisher wurde die 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure (I) auf einem äußerst beschwerlichen Syntheseweg gemäß den nachfolgenden Reaktionsschemata synthetisiert (Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsmaterial, = 15%). Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexadien kann jedoch nicht industriell kostengünstig erhalten werden, und dieses Syntheseverfahren hat sich als äußerst unbequem erwiesen.

Herkömmliches Verfahren 1

Diels-Aldeif Reaktion

H₂SO₄

Koch Reaktion L

COCE

j.'::- ..'^: ; : .'■ 3325876

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen haben die Erfinder bereits früher ein Verfahren zur Synthese von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure vorgeschlagen. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung von 8-Hydroxy-methyl-

ρ C

tricyclo[5.2.1.0 'Jdecan, welches aus dem industriell zur Verfügung stehenden Dicyclopentadien synthetisiert werden kann, mit Kohlenmonoxid und Wasser oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Schwefelsäure, wobei eine Gerüstumlagerung eintritt unter gleichzeitiger Carboxylierung der 3-Position des 4-Homoisotwistans. Dieses Verfahren ist Gegenstand einer Patentanmeldung (japanische Patentanmeldung Nr. 8814/1981).

Wie aus den nachfolgenden Reaktionsschemata hervorgeht, verläuft die Umsetzung jedoch über eine vielstufige Gerüsttransformation, und es besteht daher die Gefahr, daß Zwischenprodukte Nebenreaktionen unterworfen werden. Die Ausbeute war tatsächlich ziemlich niedrig, und zwar etwa 20%,

Herkömmliches Verfahren 2

Säure

CH₂OH

0OH

(I)

Derartige herkömmliche CarboxyIierungsreaktionen werden im allgemeinen als Koch-Reaktionen bezeichnet. Sie weisen die folgenden Nachteile auf, welche den Koch-Reaktionen innewohnen.

Unter den Koch-Reaktionen weist ein CO-Druckverfahren, bei dem ein Alkohol oder Olefin mit Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart eines anorganischen, stark sauren Katalysators umgesetzt wird, die folgenden Nachteile auf:

(1) ist es erforderlich, ein druckfestes Reaktionsgefäß zu verwenden, da es wichtig ist, den Druck des Kohlenmonoxids (CO) zu steigern, um die Bildung von Teeren zu unterdrücken und die Ausbeute zu verbessern, was jedoch eine Beschränkung im Hinblick auf die leichte Durchführbarkeit bedeutet;

(2) ist Energie zur Druckbeaufschlagung des Kohlenmonoxids erforderlich; und

(3) sind spezielle Materialien für den Autoklaven erforderlich, da die Umsetzung in Gegenwart eines wasserhaltigen Säurekatalysators durchgeführt wird, was zu einer Steigerung der Installationskosten führt.

Unter den Koch-Reaktionen ist ferner ein Ameisensäure-Verfahren bekannt, bei dem ein Alkohol oder Olefin mit Ameisensäure in Gegenwart eines anorganischen, stark sauren Katalysators umgesetzt wird. Obwohl dieses Verfahren die Nachteile des CO-Druckverfahrens nicht aufweist, da die Umsetzung unter Umgebungsdruck durchgeführt werden kann, weist es trotzdem verschiedene Nachteile auf, und zwar

(1) verringert sich die Ausbeute, falls nicht Ameisensäure, in einem großen Überschuß bezüglich des Alkohols oder Olefins verwendet wird;

(2) wird die überschüssige Ameisensäure in dem Reaktionssystem durch die Säure zn Wasser und Kohlenmonoxid zersetzt, wobei das resultierende Wasser die Katalysatoraktivität reduziert und das als Gas entlassene Kohlenmonoxid unerwünschte Umweltprobleme verursacht ;

(3) führt das Verfahren nachteiligerweise zu gesteigerten Kosten, da die überschüssige Ameisensäure nicht zurückgewonnen werden kann; und

(4) ist es im Hinblick auf die oft schlechte Mischbarkeit der Am@isensäure mit Olefinen und Alkoholen erforderlich, die Ameisensäure und das Reaktionssubstrat mit einer genauen Eintropfgeschwindigkeit dem R@aktionssystem zuzusetzen, um eine Verringerung in

der Ausbeute zu verhindern _g was jedoch den Verfahrensablauf sehr kompliziert.

Ferner besteht ein gemeinsames Problem dieser Verfahren darin, daß Säure in einer äußerst großen Menge verwendet werden muß. Falls die Säure nicht zurückgewonnen werden kann, stellt die Abfallbeseitigung der großen Menge an Abfallsäure ein signifikantes Problem bei der Herstellungsstufe dar. Selbst wenn die Säure zurückgewonnen werden kanH_f führt die Verwendung derartig großer Säuremengen unvermeidbar zu dem Nachteil, daß sich die Chargenmenge pro Reaktionszyklus verringert.

Wie oben beschrieben, ist das herkömmliche Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure mit verschiedenen Problemen behaftet, und zwar sowohl hin-

sichtlich der erzielbaren Ausbeute als auch hinsichtlich der Verfahrensführung, und ist bisher nicht vollständig zufriedenstellend.

Ausgehend von diesem Stand der Technik, haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen zur Schaffung eines vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure durchgeführt. Diese Untersuchungen haben zu der vorliegenden Erfindung geführt. Es wurde festgestellt, daß 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure (I) unter Vermeidung der Nachteile der bekannten Verfahren auf sehr viel bequemere Art und Weise und mit einer guten Ausbeute erhalten werden kann durch Kontaktierung des Formiats (II) als Ausgangsmaterial mit einem anorganischen, stark sauren Katalysator gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

anorganischer, stark saurer Katalysator Z

:e₂ocec

(ID

Die vorliegende Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure (i), wobei Tricyclo[5.2.1.0^2f ]dec-8-yl-methylformiat (II) mit einem anorganischen, stark sauren Katalysator kontaktiert wird unter Umformung des Gerüsts bei gleichzeitiger Carboxylierung der 3-Position des 4-Homoisotwistans.

Das TrIcyclo[5.2.1.0²^]dec-8-yl-Methylformiat (II), das bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial ©ingesetzt wird* kann, die Formyloxymethyl-Gruppe sowie die 3-» 4-, 5-Position-Trimethylengruppen entweder in der exo- oder in der endo-Position aufweisen. Die Verbindung kann durch Umsetzung eines entsprechenden Alkohols mit Ameisensäure auf beliebige, herkömmliche Weise hergestellt werden. Das heißt, die Verbindung kann hergestellt w©rd©n entweder durch Umsetzung eines Alkohols mit Ameisensäure in Form eines Gemisches oder durch Umsetzung der flüssigen Mischung derselben zusammen mit einer geringen Menge an Säure, wie einer konzentrierten Schwefelsäure, Arylsulfonsäure und Bortrifluorid-Ether-Komplex. Ferner kann, ohne daß eine Beschränkung lediglich auf diese Verfahren beabsichtigt istj ein beliebiges Verfahren als Herstellungsverfahren für die Verbindung (II) genutzt werden, solange es nur zu einer Veresterung mit Ameisensäure führt.

D@r anorganische, stark säur© Katalysator, der bei der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, umfaßt bekannte Katalysatoren, di© "bei Koch-Reaktionen eingesetzt werden, beispielsweise konz. Schwefelsäure (mit einer Konzentration von über 80$) _B Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bortrifluorid-Phosphorsäure, Bortrifluoridhydrat und Bortrifluorid-Methanol sowie Mischungen derselben. Bei dem ©rfindungsgemäßen Verfahren tritt selbst b©i Verwendung einer geringen Menge des Säurekatalysators die Reaktion ein, und eine Steigerung d©r Säuremenge führt zu einer Verbesserung bei d©r Ausbeute«, Folglich beträgt die Menge des eingesotzten, anorganischen, stark sauren Katalysators wobei in Abhängigkeit von dem Typ des Katalysators die Menge variieren kann - vorzugsweise zwischen 0,5

und 24 Mol/1 Mol Ameisensäureester (EC) als dem Ausgangs material, falls beispielsweise konz. Schwefelsäure (95%ig) eingesetzt wird. Falls darüber hinaus die Beseitigung der Abfallsäure in Betracht gezogen wird» so beträgt die Menge vorzugsweise weniger als 6 Mol.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen und 80⁰C, wobei die Temperatur in Abhängigkeit von dem Typ des Säurekatalysators variieren kann. Falls die Reaktionstemperatur geringer als O⁰C ist, ist die Reaktionsgeschwindigkeit sehr klein und die Ausbeute reduziert. Andererseits steigt bei einer Temperatur über 80⁰C die Bildung von Teerprodukten an, wodurch wirtschaftliche Nachteile auftreten·

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verläuft die Reaktion selbst in Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels. Die Umsetzung findet Jedoch auch in Gegenwart eines derartigen Lösungsmittels statt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise in Gegenwart geradkettiger Alkane, wie n-Pentan und η-Hexan, oder haloge-nierter Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff .

Obwohl es im allgemeinen nicht erforderlich ist, das Kohlenmonoxid mit Druck zu beaufschlagen, so ist eine Druckbeaufschlagung in solchen Fällen von Vorteil, in denen eine weiter verbesserte Reaktionsausbeute oder eine weiter verringerte Menge an eingesetzter Säure angestrebt wird. In einem derartigen Fall ist es, da bei einem Druck des Kohlenmonoxids von bis zu etwa 5 at keine wesentliche Verbesserung erwartet werden kann, erforderlich, einen Druck von mehr als 5 at vorzusehen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, Kohlenmonoxid oder Ameisensäure gesondert einzuführen. Das vereinfacht die Reaktionsführung. Insbesondere die Menge der verwendeten Säure beträgt weniger als 1/7» verglichen mit dem herkömmlichen Verfahren. Der Säureverlust kann somit stark vermindert werden. Darüber hinaus handelt es sich um ein äußerst zufriedenstellendes Verfahren, da die Ausbeute gemäß den Beispielen so hoch wie 63,9% (Selektivität ss 96%) ist, und zwar trotz der vielstufigen Gerüstumlagerung.

Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

Synthese, von fe-Homoisoiwistan-^-carbonsäure

Zu 588 g (6 Mol) 95%iger konz.Schwefelsäure mit einer Temperatur von 30⁰C werden 194 g (1 Mol) Tricyclo-[5.2.1.0 ' ]d@c-8-yl-methyIformiat während 2 h unter Rühren addiert, (vergl. JA-OS 144354/1979). Nach vollständiger Zugabe werden die Komponenten bei der gleichen Temperatur 30 min kontinuierlich gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Ganze in 460 g Eis und Wasser gegossen und anschließend mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit gesättigtem Salzwasser wird er über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abd©stilliert und der Rückstand einer Destillation unterworfen. Man erhält 124 g des oben erwähnten Carbonsäure-Rohproduktes (63,9% Ausbeute). Durch Gaschromatographie wird festgestellt, daß das Produkt eine Reinheit von 96% aufweist. Das Rohprodukt wird aus η-Hexan umkristallisiert, um ein gereinigtes Produkt zu erhalten1 Fp. 103 bis 105⁰C.

- vr■-

¹^C-NMR (CDCl, Lösungsmittel, TMS interner Standard,

ei in Klammer ist die Multiplizität angegeben): 16,3 (t), 23,7 (t), 24,6 (d), 24,9 (t), 30,6 (t), 30,8 (d), 31,5 (t), 32,6 (t), 34,3 (d), 35,6 (t), 44,1 (s), 185,9 (s) Das ^C~NMR-Spektrum entspricht genau dem der Standard probe .

Vergleichsbeispiel 1

Eine Mischung, bestehend aus 450 g (4,6 Mol) 95%iger Schwefelsäure und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Eis und Wasser gekühlt und bei einer Temperatur von 10 bis 15⁰C aufbewahrt. Dazu wird tropfenweise während 2,5 h eine Lösung addiert, welche hergestellt wurde durch Auflösen von 16,6 g (0,10 Mol) 8-exo-Hydroxymethyl-endo-tricyclo[5.2.1.0²»⁶]decan in 55 g (1,20 Mol) 99%iger Ameisensäure unter Rühren. Nach Beendigung der Zugabe wird das Ganze weitere 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird in 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird diese mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und der Extrakt mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt. Nach dem Waschen mit Wasser wird dreimal mit einer wäßrigen 15%igen Natriumhydroxidlösung extrahiert.

35%ige Chlorwasserstoffsäure wird in diese wäßrige Natriumhydroxidlösung eingetropft, um den pH auf 1 bis 2 einzustellen. Nach der Extraktion mit Ether wird die etherische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält 3,88 g rohe 4-Homoisotwistan-3-car—

bonsäure (Ausbeute 20%)j Kp. 135 bis 14O⁰C/0,9 mmHg. Nach Reinigung des Produktes durch Sublimation unter verringertem Druck sind sowohl der Schmelzpunkt als auch die spektroskopischen Eigenschaften des gereinigten Produktes identisch mit denen der Standardprobe 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure (die Standardprobe wurde gesondert synthetisiert nach dem von den Erfindern in der JA-AS 20979/1978 beschriebenen Verfahren).

Bezugsbeispiel 1

III ι ■ Ii ΛU1 I ι ι I _

Synthese von endo-Tricyclo[5.2.1.0 » ]dec-8-exo-ylmethylformiat

3,0g 8-exo-Hydroxymethyl-endo-tricyclo[5.2.1.0 » ]-decan werden in 30 ml Ameisensäure aufgelöst und 1 ml konz.Schwefelsäure wird unter Rühren zugetropft. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Einverleibung von 100 ml Ethylether verdünnt und dann zweimal mit Wasser (jeweils 100 ml) und ferner einmal mit 100 ml einer wäßrigen 1Obigen Natriumcarbonatiösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Etherphase wird diese konzentriert und der Rückstand einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält 3,0 g des Methylformiats (Ausbeute 86%); Kp. 116 bis 1i8°C/8 mmHg

Werte der Elementaranalyse (als CL₂H₁₈Qg) berechnet: C 74,19% H 9,34% gefunden % 74,43 9,20 η D²⁰; 1,4964

IRt 1730 und 1180 cm"¹.

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 4-Homoisotwistan-3-carbonsäure gemäß der Formel (I)

COOH

(D

dadurch gekennzeichnet, daß man Tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec· 8-yl-methylformiat gemäß der folgenden Formel (II)

CH₂OCHO

(H)

mit einem anorganischen, stark sauren Katalysator kontaktiert.

2₀ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der anorganische, stark saure Katalysator eine konzentrierte Schwefelsäure ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der anorganische, stark saure Katalysator ausgewählt ist unter Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bortrifluorid-Phosphorsäure, Bortrifluoridhydrat und
Bortrifluorid-Methanol.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kohlenmonoxid
unter Druck in einem Reaktionssystem durchgeführt wird.