CH654290A5 - Verfahren zur herstellung von 4-homo-iso-twistan-3-carbonsaeure. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure, die zu den Tricyclocarbonsäuren gehört.

4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure ist eine bekannte, und in der JP-AS 20979/1978 beschriebene Verbindung, und die aus dieser Säure abgeleiteten Ester sind Verbindungen, die für Antivirus-Aktivität bekannt sind, wie aus der JP-AS 8494/1980 zu entnehmen ist.

Bisher wurde die 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure der Formel I nach einem sehr mühsamen Syntheseverfahren gemäss den nachstehenden Reaktionsschemata mit einer Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsmaterial, von 15 %, hergestellt. Cyclohexadien als Ausgangsmaterial ist jedoch in industriellem Massstab gegen-wärtignicht billig erhältlich und dieses Syntheseverfahren ist sehr unzweckmässig.

Konventionelle Methode 1

Diels-Alder Reaktion,

Koch

Reaktion

4"

COOH

(I)

Im Hinblick auf die geschilderte Sachlage wurde ein Syntheseverfahren zur Herstellung von 4-Homo-iso-twistan-3-carbon-säure gefunden, nach welchem 8-Hydroxy-methyl-cyclo-[5.2.1.02'6]decan, das aus industriell erhältlichem Dicyclopenta-dien synthetisiert werden kann, mit Kohlenmonoxid und Wasser oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Schwefelsäure zur Reaktion gebracht wird, wobei dessen Skelett transformiert wird, während gleichzeitig die 3-Stellung des 4-Homoisotwistans carboxyliert wird, wie in der JP-Anmeldung 8814/1981 beschrieben. Wie in den nachstehenden Reaktionsschemata dargestellt, 65 verläuft jedoch die Reaktion unter mehrstufiger Skeletttransformation und die Zwischenprodukte können daher Nebenreaktionen unterworfen sein und die tatsächliche Ausbeute war so gering wie etwa 20 %.

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Konventionelle Methode 2 /

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co

H2°

COOH

(I)

Derartige konventionelle Carboxylierungsreaktionen werden im allgemeinen als Koch Reaktionen bezeichnet und zeigen im allgemeinen die den Koch Reaktionen eigenen Nachteile.

Unter den Koch Reaktionen umfasst eine CO-Druckmethode zur Reaktion eines Alkohols oder Olefins mit Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart eines anorganischen, stark sauren Katalysators die folgenden Nachteile: (1) Da es wichtig ist, den Druck des Kohlenmonoxids zur Unterdrückung der Bildung von Teer zwecks Erhöhung der Ausbeute zu steigern, wird ein druckbeständiger Reaktionsbehälter benötigt, was hinsichtlich leichter Anwendung eine Einschränkung darstellt; (2) es wird Energie benötigt, um das Kohlenmonoxid unter Druck zu setzen; und (3) da die Reaktion in Gegenwart eines Wasser enthaltenden sauren Katalysators ausgeführt wird, werden für den Autoklav spezielle Materialien benötigt, was eine Erhöhung der Einrichtungskosten bedeutet. Unter den Koch Reaktionen weist ein Ameisensäureverfahren der Reaktion eines Alkohols oder Olefins mit Ameisensäure in Gegenwart eines anorganischen, stark sauren Katalysators, obwohl es, da die Reaktion unter normalen Atmosphärendruck ausgeführt werden kann, nicht die Nachteile des CO-Druckverfahrens, jedoch verschiedene andere Nachteile auf, nämlich (1) geringere Ausbeute, falls die Ameisensäure nicht in grossem Überschuss zum Alkohol oder Olefin eingesetzt wird; (2) überschüssige Ameisensäure im Reaktionssystem wird durch die Säure zu Wasser und Kohlenmonoxid zersetzt, wobei das resultierende Wasser die Aktivität des Katalysators vermindert und das Kohlenmonoxid gasförmig entweicht, woraus sich unerwünschte Umweltschutzprobleme ergeben; (3) da überschüssige Ameisensäure nicht rückgewonnen werden kann, ergeben sich kostenmässige Nachteile; und (4) da Ameisensäure oft schlecht verträglich ist mit Olefinen und Alkoholen, ist es notwendig, die Ameisensäure und das Reaktionssubstrat durch

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zweckentsprechendes Eintropfen in das Reaktionssystem einzubringen, um eine Verminderung der Ausbeute zu verhindern, wodurch das Verfahren sehr kompliziert wird.

Des weiteren ist es ein all diesen Verfahren eigenes Problem, dass die Säure in äusserst grossem Mengenanteil eingesetzt werden muss. Falls die Säure nicht rückgewonnen werden kann, stellt die Beseitigung des grossen Mengenanteils Abfallsäure hinsichtlich der Produktion ein wesentliches Problem dar. Selbst 45 wenn die Säure rückgewonnn werden kann, führt die Verwendung derart grosser Mengenanteile Säure unvermeidlich zum Nachteil der Herabsetzung der Beladungsmenge pro Reaktionszyklus.

Wie vorstehend erläutert, ergibt das konventionelle Verfahren 50 zur Herstellung von 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure verschiedene Probleme sowohl hinsichtlich der Ausbeute wie auch hinsichtlich des Reaktionsverfahrens, und ist somit noch nicht vollständig befriedigend.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur 55 Herstellung von 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure der Formel I zu schaffen, das die vorstehend beschriebenen Nachteile nicht aufweist, leicht ausführbar ist und eine gute Ausbeute erbringt.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemässe, im Patentanspruch 1 definierte Verfahren gelöst, wobei das Skelett trans-60 formiert und gleichzeitig die 3-Stellung von 4-Homoiso-twistan carboxyliert wird.

Im nachstehenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beispielsweise erläutert.

Das Tricyclo[5 .2.1.02'6]dec-8-yl-methylformiat der Formel II 65 als Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Formyloxymethylgruppe und 3,4,5-Stellungs-Trimethylen-gruppen entweder in exo- oder endo-Stellung aufweisen und hergestellt werden durch Reaktion eines entsprechenden Alko-

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hols mit Ameisensäure nach einem beliebigen der bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reaktion eines Alkohols mit Ameisensäure im Gemisch untereinander oder durch Reaktion dieses flüssigen Gemischs mit einem geringen Mengenanteil einer Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, Arylsulfonsäure 5 und Bortrifluorid-Etherkomplex. Ohne nur auf diese Methoden eingeschränkt zu sein, kann für die Herstellung der Verbindung der Formel II jede beliebige Methode unter der Voraussetzung eingesetzt werden, dass sie zur Veresterung mit Ameisensäure führt. io

Als anorganischer, stark saurer Katalysator sind die in Koch Reaktionen verwendeten bekannten Katalysatoren verwendbar, wie Schwefelsäurekonz, einer Konzentration von mehr als 80%, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bortrifluoridphosphor-säure, Bortrifluorid-hydrat, Bortrifluorid-methanolund Gemi- 15 sehe dieser Substanzen. Im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Reaktion selbst bei Einsatz eines geringen Mengenanteils des genannten Katalysators, wobei eine Erhöhung dieses Mengenanteils zu erhöhter Ausbeute führt. Demzufolge liegt der bevorzugte Mengenanteil des anorganischen, stark sauren Kata- 20 lysators, der in Abhängigkeit von der Art des jeweils verwendeten Katalysators variiert, im Bereich von 0,5-24 mol/mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Ameisensäureesters und beträgt bei Verwendung von 95%iger Schwefelsäure vorzugsweise weniger als 6 mol unter Beachtung der Beseitigung der Abfallsäure.25

Die Reaktionstemperatur, welche auchin Abhängigkeit vom jeweils verwendeten sauren Katalysator variiert, beträgt vorzugsweise 0-80° C. Bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 0° C verläuft die Reaktion sehr langsam und die Ausbeute ist vermindert. Andererseits wird bei einer Reaktionstemperatur oberhalb 30 80° C die Bildung von Teer erhöht, was einen ökonomischen Nachteil darstellt. Obwohl die Reaktion im erfindungsgemässen Verfahren auch in Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels verläuft, kann das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, das den Verlauf der Reaktions nicht stört, beispielsweise gerad- 35 kettigen Alkanen, wie n-Pentan und -Hexan, oder einem halo-genierten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt werden.

Obwohl es üblicherweise nicht nötig ist, das Kohlenmonoxid unter Druck einzusetzen, ist es dann vorteilhaft, wenn eine erhöhte Ausbeute oder eine Verminderung des Mengenanteils der verwendeten Säure erwünscht ist. In diesem Fall kann keine wesentliche Verbesserung erwartet werden, wenn das Kohlenmonoxid unter einem Druck von bis zu 5 bar eingesetzt wird und es ist erforderlich, einen Druck von mehr als 5 bar anzuwenden. 45

Im erfindungsgemässen Verfahren ist es nicht notwendig, Kohlenmonoxid oder Ameisensäure separat einzuleiten, wodurch die Verfahrensschritte vereinfacht werden. Insbesondere beträgt der Mengenanteil der verwendeten Säure im Vergleich zum konventionellen Verfahren nur Vi, sodass Säureverlust stark 50 herabgesetzt werden kann. Weiterhin ist das erfindungsgemässe Verfahren äusserst befriedigend, da dessen Ausbeute bei einer Selektivität von 96% unabhängig von der mehrstufigen Skeletttransformation soviel wie 63,9 % beträgt, wie aus dem nachstehenden Beispiel hervorgeht. 55

Beispiel

Synthese von 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure 588 g (6 mol) 95 %ige Schwefelsäure wurden bei 30° C unter Rühren während 2 h mit 194g (1 mol) Tricyclo[5.2.1.02'6]dec-8-yl-methylformiat versetzt, wie in der Literatur und in der JP-OS 144354/1979 beschrieben. Nach Abschluss der Zugabe wurde kontinuierlich während 30 min bei gleicher Temperatur weitergerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsge40

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misch in 460g Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Extraktes mit gesättigter wässriger Sole wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei mit 63,9 % Ausbeute 124g des vorstehend genannten rohen Endproduktes erhalten wurden. Durch Gaschromatographie wurde eine Reinheit des Produktes von 96 % ermittelt. Das rohe Endprodukt wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei ein gereinigtes Endprodukt mit F.103-1050 C der nachstehenden Analysendaten erhalten wurde: 13C-NMR (CDCI3 Lösungsmittel, TMS interner Standard ôc (bedeutet Multiplizität)

16,3 (t), 23,7 (t), 24,6 (d), 24,9 (t), 30,6 (t), 30,8 (d), 31,5 (t), 32,6 (t), 34,3 (d), 35,6 (t), 44,1 (s), 185,9 (s)

*13C-NMR Spektrum stimmt mit demjenigen eines Standardmusters überein.

Vergleichsversuch Ein Gemisch von 450g (4,6 mol) 95 %iger Schwefelsäure und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde in Eiswasser gekühlt und bei 10-15° C wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 2,5 h eine durch Lösen von 16,6 g (0,10 mol) 8-exo-hydroxymethyl-endo-tricyclo[5.2.1.02,6]decanin55g(l,20 mol) 99%iger Ameisensäure hergestellte Lösung eingetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde bei gleicher Temperatur während 3 h weitergerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde auf 1 kg zerstossenes Eis gegossen und nach Abtrennung der wässrigen Phase wurde eine wässrige Phase in Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt und nach Waschen mit Wasser dreimal mit einer 15%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert.

Durch eintropfen von 35 %iger Salzsäure wurde die Lösung in wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 1-2 gestellt. Nach Extraktion mit Diethylether wurde die Etherphase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und fraktioniert destilliert, wobei mit 20 % Ausbeute 3,88 rohe 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäuremitKp. 135-140°C/1,19 mbar erhalten wurden. Nach Reinigung des erhaltenen Produktes durch Sublimation unter vermindertem Druck waren sowohl der Schmelzpunkt wie auch die spektroskopischen Eigenschaften des gereinigten Produktes identisch mit denjenigen eines Standardmusters von 4-Homo-iso-twistan-3-carbonsäure, das separat nach dem in der JP-AS 20979/1978 beschriebenen Syntheseverfahren.

Bezugsbeispiel Synthese von endo-Tricyclo[5.2.1.02'6]deca-8-exo-yl-methylformiat 3,0 g 8-exo-Hydroxymethyl-endo-tricyclo[5.2.1.02'6]decan wurden in 30 ml Ameisensäure gelöst und unter Rühren wurde lml Schwefelsäurekonz, eingetropft. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 3 h wurde durch Zugabe von 100 ml Ethyl-ether verdünnt und dann zweimal mit je 100 ml Wasser und danach einmal mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Nach Trocknung der Etherphase wurde diese konzentriert und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei mit 86 % Ausbeute 3,0 g des Methylformiats mit Kp. 116-118°C/10,66 mbar der nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

Elementaranalyse für C12H1802 in Gew.%:

errechnet: C 74,19 H 9,34 gefunden: C 74,43 H 9,20 riD20: 1,4964 IR 1730cm"1,1180cm"1

Claims (4)

654 290 2 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Homo-iso-twistan-3-car-bonsäure der Formel

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dadurch gekennzeichnet, dassmanTricyclo [5.2.1.02'6]dec-8-yl- 15 methylfomiat der Formel

CH2OCHO 25

mit einem anorganischen, stark sauren Katalysator in Berührung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganischen, stark sauren Katalysator eine konzentrierte Schwefelsäure verwendet.

3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen anorganischen, stark sauren Katalysator, ausgewählt aus der Gruppe von Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bor-trifluorid-phosphorsäure, Bortrifluorid-hydratund Bortrifluo-rid-methanol, verwendet.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man im Reaktionssystem Kohlen-monoxid unter Druck einsetzt.