DE3235093C2

DE3235093C2 -

Info

Publication number: DE3235093C2
Application number: DE3235093A
Authority: DE
Inventors: Hirotaro Narabayashi; Tomoyoshi Tokio/Tokyo Jp Kondo; Akira Suita Osaka Jp Hayashi; Tomokazu Kobe Hyogo Jp Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1981-09-22
Filing date: 1982-09-22
Publication date: 1988-12-29
Also published as: NL189648B; DE3235093A1; SE8205404L; AU556542B2; CH650926A5; SE8205404D0; AU8857882A; FR2513117B1; JPH0216284B2; SE462781B; IT1212668B; AU6750187A; US4497826A; FR2513117A1; NL189648C; GB2106388A; CA1184501A; AU575267B2; BE894451A; IT8268118A0

Description

Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit wird üblicherweise L-DOPA, d. h. L-3,4-Dihydroxyphenylalanin, verabreicht. Es wird angenommen, daß L-DOPA im Gehirn zu Dopamin umgesetzt wird und dadurch der Dopaminmangel im Gehirn beseitigt wird. In letzter Zeit wurde festgestellt, daß bei Verwendung von L-DOPA zusammen mit einem Decarboxylase-Inhibitor, der auf das periphere System wirkt, der Einfluß von L-DOPA auf das Zentralnervensystem verstärkt und dadurch die therapeutische Wirkung von L-DOPA erhöht wird.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß das DL- oder L-Isomen von Threo-3,4-dihydroxyphenylserin (nachstehend kurz "threo- DOPS") oder dessen Salze mit dem Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa oder Benserazid in einem bestimmten Molverhältnis bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit besonders wirksam ist. Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.

Bei "DOPS" handelt es sich um eine Hydroxyaminosäure der Formel

oder um ein Salz davon.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Mittel gegenüber einigen Syndromen der Parkinson-Krankheit eine mäßige Wirkung zeigen, beispielsweise bei Muskelverhärtungen (Muskelstarre, d. h. unwillkürliche Versteifung von Muskeln) und Tremor im Ruhezustand (Schüttelbewegungen der Extremitäten, insbesondere der Arme mit 4 bis 6 Hz). Von besonderer Bedeutung ist, daß die erfindungsgemäß verwendeten Mittel von besonderer und häufig von dramatischer Wirkung bei Symptomen des "freezing-Phänomens" sind. Das "freezing-Phänomen" bedeutet, daß eine Person nicht gehen kann und häufig stürzt, da die Füße "kauern" als ob sie gefroren wären und am Boden hafteten. Hierzu gehören auch die Erscheinungen, daß auch Hände und Lippen sich in Kauerstellung befinden, was zu Schwierigkeiten beim Schreiben und Sprechen führt. Diese Erscheinungen konnten mit herkömmlichen Antiparkinsonmitteln, einschließlich L-DOPA, nicht beeinflußt werden.

Das "freezing-Phänomen" tritt mit fortschreitender Parkinson- Krankheit auf und wird im allgemeinen bei alten Parkinson- Patienten mit einer Krankengeschichte von mehr als 5 oder 10 Jahren festgestellt. Diese Patienten haben beträchtliche Schwierigkeiten beim Gehen, insbesondere beim Losgehen, und stürzen aufgrund dieses Phänomens mehrmals täglich. Dies erschwert das tägliche Leben und führt zur Bettlägrigkeit der Patienten.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel eignen sich insbesondere zur Behandlung des "freezing-Phänomens" bei der Parkinson-Krankheit, das, wie bereits erwähnt, mit herkömmlichen Mitteln nicht gebessert werden konnte.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bei den vorerwähnten alten Parkinson-Patienten das Katecholamin-Stoffwechselsystem im Hirn nicht nur eine Verringerung des Dopamingehalts, sondern auch eine Verringerung des Norepinephringehalts zeigt und daß ferner ein Enzym zur Biosynthese von Norepinephrin aus Dopamin, d. h. die Dopamin-β-hydroxylase (nachstehend kurz DBH), eine verringerte Aktivität zeigt. Aufgrund des vorstehend erwähnten Befundes, daß die erfindungsgemäß verwendeten Mittel beim "freezing-Phänomen" bei alten Parkinson-Patienten wirksam ist, wird angenommen, daß dieses Phänomen auf die Senkung des Norepinephringehalts im Hirn und auf die Verringerung der DBH-Aktivität zurückzuführen ist. Bisher wurde über einen Zusammenhang zwischen dem "freezing-Phänomen" einerseits und der Verringerung des Norepinephringehalts im Hirn und der Senkung der DBH-Aktivität andererseits nicht berichtet. Es gab auch keine Vorstellungen über eine Behandlung dieses Phänomens durch Kompensation des Norepinephrinmangels.

Es wurde vor längerer Zeit nachgewiesen, daß DOPS, eine chemisch synthetisierte Aminosäure, in vivo und in vitro durch eine Decarboxylase für aromatische L-Aminosäuren unter Bildung von Norepinephrin decarboxyliert werden kann.

Kürzlich wurden 4 Stereoisomere von DOPS abgetrennt und gereinigt sowie deren enzymatische Decarboxylierung nachgewiesen; vgl. Bartholini u. Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 193 (1975), S. 523, und Tanaka u. Mitarb., Folia Pharmacol. Japan, Bd. 72 (1976), S. 891 bis 898. Dabei wurde nachgewiesen, daß die L-Isomeren (sowohl die Threo- als auch Erythroisomeren) decarboxyliert werden können, während die D-Isomeren (sowohl die Threo- als auch Erythroisomeren) nicht decarboxylierbar sind. Ferner wurde nachgewiesen, daß es sich bei aus L-threo-DOPS gebildetem Norepinephrin um natürliches l-Norepinephrin handelt, während aus L-erythro-DOPS gebildetes Norepinephrin nicht natürlich ist. Dies weist darauf hin, daß L-threo-DOPS ein wirksamer Vorläufer von l-Norepinephrin ist.

Demzufolge wird angenommen, daß die Wirkung von threo-DOPS auf die Parkinson-Krankheit, insbesondere auf das "freezing- Phänomen" auf die Kompensation des Norepinephringehalts im Gehirn zurückzuführen ist, wobei das Norepinephrin aus L-threo- DOPS gebildet wird.

Der Therapieerfolg der Parkinson-Krankheit durch Behandlung mit DOPA als Dopamin-Vorläufer ist zweifellos auf die Eigenschaften von L-DOPA zurückzuführen, d. h. auf die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und in das zerebrale Parenchym zu gelangen, wo die Decarboxylierung durch die Decarboxylase für aromatische L-Aminosäuren unter Bildung von Dopamin erfolgt, wodurch der Dopaminmangel bei der Parkinson- Krankheit ausgeglichen wird. Ferner wird entsprechend einer seit kurzer Zeit eingeführten Therapie durch kombinierte Verabreichung von DOPA und einem Decarboxylase-Inhibitor durch die Einwirkung des Decarboxylase-Inhibitors die Decarboxylierung von DOPA in extrazerebralen Geweben gehemmt, und DOPA kann in größeren Mengen in das Hirn gelangen, was zu einer Erhöhung des Dopamingehalts im Hirn führt.

Unter Berücksichtigung des vorstehenden Mechanismus der DOPA- Therapie als Therapie mit einem Dopamin-Vorläufer soll die Behandlung des Zentralnervensystems mit threo-DOPS als Norepinephrin- Vorläufer unter den gleichen Bedingungen wie im Fall von DOPA erfolgen. Dies bedeutet, daß DOPS unter Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke in das zerebrale Parenchym gelangen soll und dort ein günstiges Substrat für die Decarboxylase für aromatische L-Aminosäuren werden soll. Da DOPS im Gegensatz zu DOPA eine nicht-physiologische Aminosäure ist, ist es nicht klar, ob DOPS die gleichen Eigenschaften wie DOPA hat.

Bisher wurde angenommen, daß threo-DOPS die vorgenannten Bedingungen nicht erfüllt und nicht zur Therapie des Zentralnervensystems als Norepinephrin-Vorläufer verwendet werden kann. Beispielsweise wurde berichtet, daß die Geschwindigkeit der Decarboxylierung von DL-threo-DOPS ¹/₁₀ der Decarboxylierungsgeschwindigkeit von DL-erythro-DOPS beträgt; vgl. Porter u. Mitarb., Life Sci. Part I, Physiol. Pharmacol., Bd. 11 (1972), S. 787. Ferner wurde bei Versuchen an Ratten festgestellt, daß die Anreicherung von Norepinephrin im Hirn nach intraperitonealer Verabfolgung von L-threo-DOPS vernachlässigbar gering ist, während sie nach Injektion von L-threo-DOPS in die Gehirnkammer beträchtlich ist, was darauf hinweist, daß L-threo-DOPS die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht durchdringt; vgl. Bartholini u. Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 193 (1975), S. 523. Schließlich wurde bei Rattenversuchen festgestellt, daß eine Kombination eines Decarboxylase-Inhibitors mit L-threo-DOPS zwar die DOPS-induzierte Erhöhung des Norepinephringehalts im Herz beseitigt, aber nicht den DOPS-induzierten Anstieg von Norepinephrin im Hirn verstärkt; vgl. Bartholini u. Mitarb., Biochemical Pharmacology, Bd. 20 (1971), S. 1243.

Negative Ergebnisse wurden auch in klinischen Untersuchungen unter Verwendung von threo-DOPS erhalten. Es wurde berichtet, daß eine intravenöse Injektion von 300 mg DL-threo-DOPS bei einem Parkinson-Patienten unwirksam war; vgl. W. Birkmayer und O. Hornykiewicz, Arch. Psychiatr. Nervenkr., Bd. 203 (1962), S. 560. Ferner erwies sich eine intravenöse Injektion von 200 mg DL-threo-DOPS bei 6 Narkolepsiepatienten als unwirksam; vgl. L. M. Gunne und H. F. Lidwall, Scandinav. J. Clin. and Lab. Investigation, Bd. 18 (1966), S. 425.

Aufgrund der vorstehend wiedergegebenen Untersuchungsergebnisse wurde allgemein angenommen, daß keine Möglichkeit besteht, threo-DOPS als Norepinephrin-Vorläufer bei der Therapie der Parkinson-Krankheit einzusetzen. Diese Auffassung wird auch von B. H. Carroll bestätigt; vgl. Clinical Pharmacology and Therapeutics, Bd. 12 (5), (1971), S. 743.

Wie vorstehend erwähnt, wurde der mögliche Einsatz von threo- DOPS als das Zentralnervensystem beeinflussendes Mittel negativ beurteilt, während kürzlich auf die Einsatzmöglichkeit von threo-DOPS als Mittel zur Behandlung von peripherer orthostatischer Hypotension in einer klinischen Untersuchung hingewiesen wurde; vgl. T. Suzuki, A. Hayashi u. Mitarb. in US-PS 43 30 558.

Es ist festzuhalten, daß die Einsatzmöglichkeit von erythro- DOPS als Antihypertensivum im Gegensatz zu threo-DOPS unter Vorlage von biologischen Daten von H. Balthasar u. Mitarb. beschrieben wurde; vgl. US-PS 39 20 728.

Dies deutet darauf hin, daß threo-DOPS und erythro-DOPS einander entgegengesetzte pharmakologische Wirkungen aufweisen, d. h. eine hypertensive bzw. eine hypotensive.

Vor diesem Hintergrund ist der erfindungsgemäße Befund überraschend, daß durch Kombination von threo-DOPS und dem Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa oder Benserazid die Parkinson-Krankheit und insbesondere das "freezing-Phänomen", das gelegentlich bei alten Parkinson-Patienten auftritt, wirksam behandelt werden kann.

Nachstehend wird die Erfindung anhand der Zeichnungen näher erläutert.

Fig. 1 zeigt die Veränderung der Reaktion in Abhängigkeit von der Zeit bei kombinierter Verabreichung von DL-threo-DOPS und "Carbidopa" (Meßpunkte sind die geschwärzten Quadrate). Auf der Abszisse ist die Zeit in Stunden nach der Verabreichung und die Durchgangszeit in Millisekunden dargestellt. Die geschwärzten Quadrate geben die Durchgangszeit nach Einnahme von DL-threo-DOPS und die leeren Quadrate auf der rechten Seite die Durchgangszeit 2 Stunden nach der Verabreichung von L-Dopa, Benserazid-hypochlorid und Trihexyphenidylhydrochlorid an.

Die Fig. 2, 3 und 4 zeigen jeweils Oberflächenelektromyogramme nach Verabreichung von DL-threo-DOPS und "Carbidopa" im Vergleich zu den entsprechenden Elektromyogrammen vor Verabreichung der Arzneistoffe. Die Daten von Fig. 2 beziehen sich auf den Tremor des rechten Oberarms in statischem Zustand. Die Daten von Fig. 3 beziehen sich auf tonische Streckreflexe des Streckmuskels des rechten Unterarms. Die Daten von Fig. 4 zeigen eine Verbesserung der Geschicklichkeit bei einem Versuch einer Beuge- und Streckbewegung des rechten Handgelenks. In diesen Figuren stellt A ein Elektromyogramm des Bizepsmuskels des rechten Oberarms, B ein Elektromyogramm des Trizepsmuskels des rechten Oberarms, C ein Elektromyogramm des Beugemuskels des Unterarms und D ein Elektromyogramm des Streckmuskels des Unterarms dar. Alle diese Werte beziehen sich auf die Zeit vor der Verabreichung der Arzneimittel. a, b, c und d zeigen die entsprechenden Elektromyogramme nach Verabreichung der Arzneimittel. E in Fig. 3 bedeutet die Periode der passiven Streckung.

Threo-DOPS, das DL-threo-DOPS und L-threo-DOPS umfaßt, ist bekannt und kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. beispielsweise JA-OS 19 931/1979 und 29 551/1981. Threo-DOPS kann in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure und Bernsteinsäure.

Als zusammen mit threo-DOPS einzusetzender Decarboxylase- Inhibitor werden "Carbidopa" (S-α-Hydrazino- 3,4-dihydroxy-α-methylbenzolpropansäure-monohydrat) und "Benserazid" (DL-Serin-2-[2,3,4-trihydroxyphenyl-methyl]-hydrazid) oder dessen Hydrochlorid verwendet. Einer oder beide dieser Decarboxylase-Inhibitoren können mit threo-DOPS kombiniert werden.

Threo-DOPS und der Decarboxylase-Inhibitor werden dem Patienten oral oder parenteral verabreicht und im allgemeinen in Form einer pharmakologischen Zubereitung verwendet, die die Bestandteile in wirksamen und nicht-toxischen Mengen sowie in der pharmakologischen Praxis übliche Träger, die sich zur oralen und parenteralen Anwendung eignen und mit den Wirkstoffen nicht reagieren, enthalten. Beispiele für Darreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirups, Suspensionen, Emulsionen, Suppositorien und Injektionsflüssigkeiten. Diese Arzneipräparate werden nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Stabilisatoren und dergleichen hergestellt. Präparate für Injektionszwecke können hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe in gereinigtem, für Injektionszwecke geeignetem Wasser löst, wobei das Wasser gegebenenfalls andere Zusatzstoffe, wie isotone Mittel, z. B. Glucose oder Kochsalz, puffernde Substanzen, Lösungsvermittler, Mittel zur Einstellung des pH-Werts und Konservierungsmittel, enthalten kann.

Die Dosierung von threo-DOPS kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Bei oraler Verabreichung an erwachsene Patienten beträgt die zu verabreichende Menge im allgemeinen 0,1 bis 4 g pro Tag, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann. Bei intravenöser Verabreichung an Erwachsene beträgt die Menge 0,1 bis 1 g täglich, wobei ebenfalls eine einzige Tagesdosis oder 2- oder mehrfach unterteilte Dosen gegeben werden können.

Das Verhältnis von Decarboxylase-Inhibitor zu threo-DOPS kann innerhalb eines breiten Bereichs variieren, im allgemeinen beträgt das Verhältnis aber 0,025 bis 0,5 Mol Decarboxylase- Inhibitor pro 1 Mol threo-DOPS.

Threo-DOPS weist eine sehr geringe Toxizität auf. Bei Mäusen beträgt der LD₅₀-Wert bei oraler Verabreichung mehr als 10 g/kg und bei intraperitonealer Verabreichung etwa 10 g/kg. Daher sind bei den in der Praxis vorkommenden Dosierungen keine schädlichen Nebenwirkungen zu erwarten. Tatsächlich wurden bei klinischen Untersuchungen keine ernsthaften Nebenwirkungen beobachtet.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel können gegebenenfalls zusammen mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen mit Antiparkinsonwirkung verwendet werden, wie L-DOPA, Trihexyphenidyl-hydrochlorid (3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol-hydrochlorid), Procyclidin-hydrochlorid (1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidino- 1-propanol-hydrochlorid), Piperidin (α-5-Norbornen-2-yl-α- phenyl-1-piperidino-propanol) und Amantadin-hydrochlorid.

Die Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Mittel wird durch die nachstehend beschriebenen klinischen Untersuchungen erläutert.

Klinische Untersuchung 1

Ein 68jähriger männlicher Patient litt seit 12 Jahren an der Parkinson-Krankheit. Die hauptsächlichen klinischen Symptome waren mäßiger Rigor der 4 Gliedmaßen und des Rumpfes mit leichtem Tremor. Etwa 6 Jahre nach Krankheitsbeginn wurde die Therapie mit L-DOPA aufgenommen, wodurch eine beträchtliche Besserung von Steifheit und Tremor erreicht wurde und der Patient ein fast normales Leben führen und an seinen Arbeitsplatz als Geschäftsführer einer Aktiengesellschaft zurückkehren konnte.

Der Patient wurde mehrere Jahre durch tägliche orale Verabreichung von 400 mg L-DOPA, Benserazid-hydrochlorid (100 mg freies Benserazid) und 6 mg Trihexyphenidyl-hydrochlorid (Handelsbezeichnung Artane) behandelt, wodurch Steifheit und Tremor gebessert wurden. Vor etwa 2 Jahren trat bei dem Patienten das "freezing-Phänomen" beim Gehen auf, das sich im Laufe der Zeit verstärkte. Im letzten Jahr stürzte der Patient täglich zigmal und konnte nicht mehr selbst gehen. Ferner traten Schwierigkeiten beim Schreiben auf. Beim Versuch, das "freezing"-Gefühl durch eine erhöhte L-DOPA-Verabreichung zu verbessern, verstärkte sich das Symptom.

Dieser Patient wurde sodann mit DL-threo-DOPS in der nachstehend angegebenen Dosierung behandelt, wobei die Verabreichung von L-DOPA, Decarboxylase-Inhibitor (Benserazidhydrochlorid) und Trihexyphenidyl-hydrochlorid während der gesamten Untersuchungsdauer auf der gleichen Dosierungshöhe gehalten wurden.

Dosierung

DL-Threo-DOPS wurde dem Patienten oral in Form von Kapseln (Gehalt an DL-DOPS 200 mg) gemäß folgendem Schema verabreicht:

1. und 2. Tag 6 Kapseln täglich 3. und 4. Tag 9 Kapseln täglich 5. und 6. Tag12 Kapseln täglich

Auf diese Weise erfolgte keine eigene Verabreichung von Decarboxylase- Inhibitor, da dieser bereits zusammen mit L-DOPA gegeben wurde.

Klinische Ergebnisse

Am 3. Tag nach Behandlungsbeginn mit DL-threo-DOPS zeigte der Patient eine höhere Aktivität in bezug auf Verhalten und Ausdruck, konnte klarer als zuvor sprechen und zeigte keine Schwierigkeiten mehr beim Schreiben. Bereits am 3. Behandlungstag fiel ihm das Gehen wesentlich leichter, während er vor der Behandlung praktisch keinen einzigen Schritt machen konnte. Am 5. Behandlungstag konnte der Patient glatt ohne Hilfe gehen und fast normale Schritte mit großer Schrittlänge machen. Beim Gehen kam es zu keinen Stürzen. Anschließend wurde die Behandlung mit DL-threo-DOPS mit einer verringerten Dosis von 9 Kapseln täglich fortgesetzt. Die Besserung des Syndroms hält an.

Klinische Untersuchung 2

Bei dem Patienten handelte es sich um einen 73jährigen Mann, der an der Parkinson-Krankheit litt. Das Hauptsyndrom bestand in "reiner Akinese", die zuerst von Narabayashi u. Mitarb. beschrieben wurde; vgl. Advances in Parkinsonism, Hrsg. W. Birkmayer und O. Hornykiewicz, Roche, Basel, S. 335 bis 342 (1976). Dieser Patient zeigte keine Muskelsteifheit und keinen Tremor. Daher wurde er nicht mit L-DOPA oder Trihexyphenidyl-hydrochlorid behandelt.

Dieser Patient zeigte hauptsächlich das "freezing-Symptom" beim Gehen, konnte auf ebenem Gelände nicht ausschreiten und stürzte gelegentlich. Die Schwierigkeiten beim Gehen traten auf ebenem Boden und auf der Straße, insbesondere an engen Stellen, Eingängen und Ausgängen auf, wo er nicht einmal einen Schritt machen konnte. Andererseits konnte er sich beim Treppensteigen ziemlich normal auf- und abwärts bewegen. Dieses Syndrom wird als paradoxe Kinese bezeichnet.

Der Patient wurde mit DL-threo-DOPS und einem Decarboxylase- Inhibitor (Carbidopa) in den bei der klinischen Untersuchung 1 angegebenen Dosen behandelt. Bei Steigerung der Dosierung auf 9 Kapseln (1800 mg) DL-threo-DOPS und 90 mg Carbidopa trat eine Verbesserung des Gehens auf, wobei das "freezing-Symptom" verschwand. Einige Tage nach Erreichen der vorgenannten Arzneistoffdosierung konnte der Patient praktisch normal gehen.

Klinische Untersuchungen 3 bis 7

Bei den vorstehenden klinischen Untersuchungen zeigen die erfindungsgemäß verwendeten Mittel eine beträchtliche Wirkung insbesondere gegenüber dem "freezing-Phänomen" sowie eine milde oder mäßige Wirkung auf andere Symptome der Parkinson-Krankheit, wie Muskelsteifheit und Tremor.

Auf die gleiche Weise wurden andere Patienten mit threo-DOPS und einem Decarboxylase-Inhibitor behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammen mit den Daten der vorgenannten klinischen Untersuchungen 1 und 2 zusammengestellt.

Tabelle I

Besserung der Schnelligkeit der Reaktion

Um zu einer quantitativen Analyse der Besserung der Syndrome bei den vorstehenden klinischen Untersuchungen zu kommen, wurde bei einigen Patienten in den genannten klinischen Untersuchungen die Schnelligkeit der Reaktion auf die Behandlung gemessen.

Meßmethode: Die Durchgangszeit wurde unter Verwendung von 2 Schaltern (Abstand 15 cm) gemäß Masao Kato und Kazuya Ando, "Parkinson's Disease, Physiopathology and Therapy", S. 106, Hrsg. Kanehara Shuppan, 31. März 1978, gemessen.

Ergebnisse: Die Werte für den Patienten der klinischen Untersuchung 6 sind in Fig. 1 wiedergegeben. Die Durchgangszeit wurde vor der Verabreichung von 600 mg DL-threo-DOPS und 60 mg Carbidopa bzw. 1, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen. 4 Stunden nach der Verabreichung trat die maximale Wirkung ein. Die Durchgangszeit verkürzte sich im Vergleich zu dem Wert vor der Verabreichung der Arzneistoffe um etwa 170 Millisekunden. Diese Durchgangszeit war auch kürzer als der entsprechende, 2 Stunden nach der Verabreichung von 100 mg L-DOPA, 25 mg Benserazid und 2 mg Trihexyphenidyl-hydrochlorid erhaltene Wert.

Besserung des Oberflächenelektromyogramms

Beim Patienten der vorstehenden klinischen Untersuchung 6 wurde die Wirkung der Verabreichung von 600 mg DL-threo-DOPS und 60 mg Carbidopa mittels des Oberflächenelektromyogramms gemessen. Dabei wurde mit den entsprechenden Werten vor der Verabreichung der Arzneistoffe verglichen.

(1) Die erzielte Besserung des Tremors am rechten Oberarm im statischen Zustand geht aus Fig. 2 hervor. Es zeigt sich eine beträchtliche Abnahme oder Besserung des Tremors.
(2) Die Besserung der Steifheit des Streckmuskels des rechten Unterarms und die quantitative Veränderung des tonischen Streckreflexes sind in Fig. 3 gezeigt. Der tonische Streckreflex war verringert, d. h. die Muskelsteifheit war beträchtlich herabgesetzt und gebessert.
(3) Die Geschicklichkeit bei wiederholter Beuge- und Streckbewegung des rechten Handgelenks ist in Fig. 4 wiedergegeben. Es ergibt sich eine beträchtliche Besserung.

Claims

Verwendung des DL- oder L-Threo-3,4-dihydroxyphenylserin oder dessen Salzen mit den Decarboxylase-Inhibitoren "Carbidopa" oder "Benserazid" in einem Verhältnis von 0,025 bis 0,5 Mol Decarboxylase-Inhibitor pro 1 Mol Threo- 3,4-dihydroxyphenylserin bei der Bekämpfung der Parkinson- Krankheit.