NL8203594A - Antiparkinsonmiddel. - Google Patents

Description

*

Br/Bl/lh/228 Antiparkinsonmiddel.

De uitvinding heeft betrekking op een anti-parkinsomniddel, dat threo-3,4-dihydroxyfenylserine (onder-staand aangeduid als "threo-DOPS”) en een decarboxylase-reinraer omvat. Het DOPS is een hydroaminozuur met de formule

5 OH

HO_ j

E0-\ \-CH-CHCOOH

nh2 waarorider volgens de uitvinding eveneens de zouten ervan 10 worden gerekend.

De behandeling van de ziekte van Parkinson vindt gewoonlijk plaats door toediening van L-DOPA (namelijk L-3,4-dihydroxyfenylalanine). Aangenomen wordt, dat L-DOPA in de hersenen omgezet wordt in dopamine en dat daardoor het 15 tekort aan dopamine in de hersenen wordt hersteld. Sinds kort is het bekend, dat, indien L-DOPA gebruikt wordt in combinatie met een decarboxylase-remmer, die op het perifere stelsel inwerkt, het transport van L-DOPA naar het centrale zenuwstelsel wordt verbeterd en dat daardoor het therapeu-20 tische effekt van L-DOPA sterker is.

Als resultaat van een uitgebreid onderzoek heb-ben de onderhavige uitvinders gevonden, dat een middel, dat threo-DOPS en een decarboxylase-remmer omvat, bijzonder effektief is voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. 25 Er werd daarbij namelijk gevonden, dat het middel matig effektief is bij enkele syndromen van de ziekte van Parkinson, zoals verharding van de spier (spierstijfheid, namelijk onwillekeurige verstijving van de spier) en tremor in rusttoestand (schudden van extremiteiten, in het bijzon-30 der bij de arm met 4-6 Hz) en dat, hetgeen het belangrijkste is, het bijzonder effektief, dikwijls op dramatische wijze, ten aanzien van de symtomen van het "blokkeringsverschijnsel", dat wil zeggen het verschijnsel, dat een patient niet kan lopen en van tijd tot tijd omvalt, omdat de voeten de dienst 820 3 5 94 • i -2- t *, weigeren alsof zij vastgeworden zijn en aan de vloer blijven plakken, met inbegrip van het verschijnsel, dat de handen eveneens hun dien&t weigeren, hetgeen leidt tot moeilijk-heden bij het schrijven en dat de lippen hun dienst weigeren, 5 waardoor het spreken moeilijk wordt, hetgeen totnogtoe nooit kon worden gemodificeerd met de gebruikelijker anti-parkinsonmiddelen, die L-DOPA bevatten.

Een dergelijk blokkeringsverschijnsel bezit de neiging bij voortgang van de ziekte van Parkinson op te 10 treden en wordt gewoonlijk waargenomen bij oude Parkinson patienten met een ziektegeschiedenis van meer dan 5 of 10 jaren. Dergelijke patienten vertonen enorme moeilijkheden bij het lopen, in het bijzonder in het begin en vallen tengevolge van dit verschijnsel verscheidene tientallen 15 malen per dag om. Dergelijke moeilijkheden maken het dagelijkse leven tot een last, waardoor de patienten soms bedlegerig worden.

Het middel volgens de uitvinding is in het bijzonder van nut voor de behandeling van het blokkerings-20 verschijnsel bij de ziekte van Parkinson, waarin met de gebruikelijke middelen nooit enige verbetering is gebracht.

De onderhavige uitvinders hebben gevonden, dat bij dergelijke oude Parkinson patienten het metabolische catecholamine-systeem in de hersenen niet alleen een ver-25 1aging van het dopamine-gehalte maar eveneens van het norepinefrinegehalte vertoont, terwijl verder een enzym voor de biosynthese van norepinefrine uit dopamine, namelijk dopamine-yV-hydroxylase (onderstaand aangeduid als "DBH") een verminderde activiteit in het systeem vertoont. Op 30 basis van het feit, dat het onderhavige middel effektief is bij het blokkeringsverschijnsel bij de oude Parkinson patienten, wordt aangenomen, dat een dergelijk blokkeringsverschijnsel het gevolg kan zijn van een verlaging van het norepinefrinegehalte in de hersenen en de verlaging 35 van de DBH-activiteit. Er is noch enige verandering, waaruit de korrelatie tussen het blokkeringsverschijnsel en de verlaging van het norepinefrinegehalte in de hersenen en de verlaging van de DBH-activiteit blijkt, noch enig idee ,.,, 8 2 0 3 5 9 4 I * -3- van de behandeling van een dergelijk blokkeringsverschijnsel door de norepinefrinedeficientie te compenseren.

Reeds lang is door vele onderzoeken aangetoond, dat DOPS/ een chemisch synthetisch aminozuur, door L-aroma-5 tisch aminozuur-decarboxylase in vivo en in vitro gedecar-boxy leerd kan worden onder vorming van norepinefrine.

Onlangs zijn vier stereoisomeren van DOPS af-gescheiden en gezuiverd en is de enzymatische decarboxyle-ring daarvan opgehelderd (vergelijk Bartholini c.s., 10 J- Pharmacol. Exp. Ther., 193, 523 (1975) en Tanaka c.s./ Folia Pharmacol. Japan, 72, 891-898 (1978)). Zo is met andere woorden aangetoond, dat L-isomeren (zowel threo-als erythro-isomeren) gedecarboxyleerd kunnen worden, maar D-isomeren (zowel threo- als erythro-isomeren) niet gede-15 carboxyleerd kunnen worden en verder, dat bevestigd werd, dat uit L-threo-DOPS gevormd norepinefrine natuurlijk “i-norepinefrine is, terwijl uit L-erythro-DOPS gevormde norepinefrine niet natuurlijk is. Er wordt dus nu vermoed, dat L-threo-DOPS een effektief voorprodukt van ^-norepine-20 frine is.

Het zal daarom duidelijk zijn, dat de e;ffektivi-teit van threo-DOPS bij de ziekte van Parkinson, in het bijzonder bij het blokkeringsverschijnsel, te danken zal zijn aan de cqmpensatie van norepinefrine in de hersenen, 25 dat uit L-threo-DOPS wordt gevormd.

Het succes van de therapie met DOPA als dopamine-voorprodukttherapie bij de ziekte van Parkinson is zonder twijfel toe te schrijven aan de eigenschappen van L-DOPA, namelijk het vermogen door de zogenaamde bloed-hersen-30 barriere (onderstaand aangeduid als "B.H.B.") heen te dringen in het cerebraal parenchyma en door L-aromatisch aminozuur-decarboxylase te worden gedecarboxyleerd onder vorming van dopamine, dat het tekort aan dopamine bij de ziekte van Parkinson aanvult. Vef.der remt de decarboxylase-35 remmer volgens de therapie met de combinatie van DOPA en een decarboxylaseremmer, die onlangs is ontwikkeld, de decarboxylering van DOPA in extra cerebrale weefsels en kan het DOPA in grotere hoeveelheden in de hersenen binnen- 8203594 • Γ -4- dringen, hetgeen een toename van het dopaminegehalte in de hersenen teweegbrengt.

Wanneer het bovenvermelde mechanisme van de DOPA-therapie als een dopamine-voorprodukttherapie in 5 . overweging wordt genomen, dient het gebruik van threo-DOPS

voor de norepinefrine-voorprodukttherapie in het centrale zenuwstelsel onder dezelfde omstandigheden te worden uit-gevoerd als in het geval van DOPA. Dat wil zeggen dat’. het DOPS door B.H.B. dient heen te dringen in het cerebrale 10 parenchyma en een goed substraat dient te worden voor L-aromatisch aminozuur-decarboxylase in de hersenen. Daar DOPS in tegenstelling tot DOPA een niet-fysiologisch amino-zuur is, is het niet duidelijk of DOPS dezelfde eigenschap-pen als DOPA bezit.

15 Totnogtoe werd er negatief over gedacht of threo-DOPS aan de bovenvermelde voorwaarden kan voldoen en gebruikt kan worden als een norepinefrine-voorproduktthera-pie bij het centrale zenuwstelsel. Zo is bijvoorbeeld vermeld, dat de decarboxyleringssnelheid van DL-threo-DOPS 2Q 1/10 kleiner was dan die van DL-erythro-DOPS (vergelijk Porter c.s.f Life Sci., deel I, Physiol. Pharmacol., 11, 787, 1972); dat de ophoping van norepinefrine in de hersenen na intraperitoneale toediening Van L-threo-DOPS te verwaar-lozen bleek, maar opmerkelijk was na injectie van L-threo-25 DOPS in een cerebraal'veiitrikel bij proeven onder toepassing .van ratten, hetgeen wijst op een slecht door B.H.B. heen-dringen van L-threo-DOPS (vergelijk Bartholini c.s., J. Pharmacol., Exp. Ther., 193, 523, 1975) en verder dat een combinatie van decarboxylaseremmer en L-threo-DOPS de 30 door DOPS geinduceerde stijging van norepinefrine in het hart teniet deed, maar dat dit de door DOPS geinduceerde stijging van norepinefrine in de hersenen niet verhoogde bij proeven onder toepassing van ratten (vergelijk: Bartholine c.s., Biochemical Pharmacology, .20, 1243, 1971).

35 Negatieve resultaten werden eveneens verkregen bij klinische proeven bij de mens onder toepassing van threo-DOPS. Zo werd namelijk vermeld, dat de intraveneuze injectie van DL-threo-DOPS (300 mg) bij een patient, die

CK0221C

8203594 i « -5- aan de ziekte van Parkinson leed, niet effektief was (vergelijk W. Birkmayer en 0-. Hornykiewicz, Arch. Psychiatr. ,

Nevenkr., 203, 560, 1962) en verder dat de intraveneuze injectie van DL—threo-DOPS (200 mg) bij zes patienten, 5 die aan narcolepsie leden, niet effektief was (vergelijk L.M. Gunne en H.F. Lidwall, Scandinav. J. Clin, en Lab. Investigation, 18, 425, 1966).

Gezien de bovenvermelde proefresultaten werd op dit gebied gewoonlijk aangenoraen, dat er nagenoeg geen 10 mogelijkheid bestond om threo-DOPS als een norepinefrine-voorprodukttherapie te gebruiken bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Dit standpunt wordt eveneens vermeld door B.H. Carroll (vergelijk Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1^(5), 743, 1971).

15 De potentiele mogelijkheden van threo-DOPS als een op het centrale zenuwstelsel werkdndd middel is, zoals boven :Vermeld, negatief geacht, maar de potentiele werking van threo-DOPS als een middel voor de behandeling van i "perifere" orthostatische hypotensie is onlangs bij klinische 20 proeven onthuld door T. Suzuki, A. Hayashi c.s., twee van de onderhavige uitvinders (vergelijk Amerikaans octrooi-schri'ft 4.330.558).

Het dient te worden opgemerkt, dat de potentiele werking van erythro-DOPS in tegenstelling tot die van 25 threo-DOPS a'an de hand van biologische gegevens beschreven is door H. Balthasar c.s., als een antihypertenS.ief middel (vergelijk Amerikaans octrooischrift 3.920.728).

Dit wijst erop, dat threo-DOPS en erythro-DOPS aan elkaar tegengestelde farmacologische activiteiten 30 zouden bezitten (namelijk hypertensieve resp. hypotensieve).

Tegen deze achtergrond werd nu door de onderhavige uitvinders op verassende wijze gevonden, dat de combinatie van threo-DOPS en een perifere decarboxylase-remmer van nut is voor de behandeling van de ziekte van 35 Parkinson, in het bijzonder van het blokkeringsverschijnsel, dat zo nu en dan bij oude Parkinson patienten wordt waar-genomen.

De uitvinding heeft ten doel een belangrijk r»i>.n*jTr r 8203594 * * -6- antiparkinsonmiddel te verschaffen, dat threo-DOPS en een decarboxylaseremmer bevat met het doel een- methode te verschaffen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, in het bijzonder voor het genezen van het blokkerings-5 verschijnsel bij oude Parkinson patienten. Deze en andere doelstellingen en voordelen van de uitvinding zullen de deskundige op het onderhavige gebied duidelijk worden uit de volgende beschrijving,

Figuur 1 laat de wijziging van de responsie-10 snelheid als funktie van de tijd zien, -wanneer een comibina-tie van DL-threo-DOPS en carbidopa wordt toegediend (gemeten bij de zwarte vierkantjes). Langs de abcis is de tijd (uren) na de toediening uitgezet, terwijl langs de ordinaat de transitoren-tijd (msec) is nitgezet- De zwarte vierkantjes 15 ’ geven de transitorentijd na toediening van DL-threo-DOPS

aan, terwijl het open vierkantje aan de rechterzijde de transitorentijd aangeeft twee uren na de toediening van L-DOPA, benserazide-hydrochloride en trihexylfenidyl-hydro-· chloride.

20 Figuren 2,3 en 4 laten elk oppervlakte-elektro- myogrammen zien nadat DL-threo-DOPS een carbidopa waren toegediend. in vergelijking met de oppervlaktemyogrammen voor de toediening van de geneesmiddelen. De gegevens van figuur 2 hebben betrekking op de tremor van de rechter 25 bovenarm in statische toestand. De gegevens van figuur 3 hebben betrekking op de tonische strekreflexen van de strekspier- van de rechter voorarm. De gegevens van figuur 4 wijzen op een verbetering van de bekwaamheid, wanneer de buig- en strekbeweging van het rechter poolgewricht worden 30 onderzocht. In deze figuren is A een elektromyogram van een bicepsspier van de rechter bovenarm, is B een elektro-• myogram van een tricepsspier van de rechter bovenarm, is C een elektromyogram van een buigspier van de voorarm, en is D een elektromyogram van een strekspier van de voorarm, 35 welke gegevens alle betrekking hebben op de toestand voor de toediening van de geneesmiddelen; en zijn a,b,c en d de elektromyogrammen van elk van de overeenkomstige gedeelten na de toediening van de geneesmiddelen- E in figuur 3 geeft

v > i,C

: v __________ 8203594 -7- ψ % de periode van passieve strektoestand aan.

Het middel voor de behandeling van de ziekte van Parkinson volgens de onderhavige uitvinding bestaat uit threo-DOPS en een decarboxylaseremmer.

5 Het threo-DOPS is bekend en oravat DL-threo-DOPS

en L—threo-DOPS, dat volgens bekende methoden kan worden bereikt, bijvoorbeeld de methoden beschreven in de Japanse octrooipublikatie (niet vooronderzochtj nummer 19931/1979 en no. 29551/1981. Het threo-DOPS kan in de vorm van een 10 vrije base of in de vorra van een zuuradditiezout daarvan worden gebruikt. De zuren, die geschikt zijn voor de vorming van zuuradditiezouten, zijn bijvoorbeeld anorganische zuren (bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, "zwavel-zuur, enz.) en organische zuren (bijvoorbeeld fumaarzuur, 15 citroenzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, enz.).

De decarboxylaseremmer, die te zamen met threo-DOPS wordt gebruikt, omdat alle gebruikelijker decarboxylase-remmers, bijvoorbeeld carbidopa (naraelijk S-o<i-hydrazino-3/4-dihydroxy-e^methylbenzeenpropionzuur-monohydraat), bensera-20 zide (nameli jk DL-serine-2-/^, 3,4-trihydroxy fenyl) me thy! hydrazide) of het hydrochloride daarvan, methyldopa (namelijk L-^-methy1-3,4-dihydroxyfenylalanine) en dergelijke. Een of meer van deze decarboxylaseremmers kan met threo-DOPS worden verenigd.

25 Het threo-DOPS en de decarboxylaseremmer van de uitvinding worden gewoonlijk oraal of parenteraal aan de patient toegediend en worden gewoonlijk gebruikt in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat deze in een effektieve en niet-toxische hoeveelheid bevat gemengd met gebruikelijke 30 farmaceutische dragermaterialen, die geschikt voor orale of parenterale toediening en niet-reaktief zijn ten opzichte van de werkzame verbindingen. Het farmaceutische preparaat kan in de doseringsvormen van tabletten, capsules, korrels, fijne korrels, poeders, siropen, suspensies, emulsies, 35 suppositorien, injecties en dergelijke verkeren. Deze farmaceutische preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid onder toepassing van gebruikelijke dragermaterialen, excipientia, bindmiddelen, stabiliseer- 8203594 -8- middelen, enz. Voor injectie kan het preparaat worden bereid door de werkzame verbindingen op te lossen in gezuiverd water voor injectie, dat eventueel andere toevoegsels, zoals isotone middelen (bijvoorbeeld glucose, zoutoplossing), 5 buffers, solubiliseermiddelen, middelen voor het instellen van de pH, conserveermiddelen en dergelijke kan bevatten.

De dosering van threo-DOPS kan wisselen afhanke-lijk van de wijze van toediening, de. leeftijd en het gewicht van de patient, de aard en de ernst van de te behan-10 delen ziekten en dergelijke. In het geval van orale toediening bij een volwassene, wordt het gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 0,1-4 g/dag, waarbij de toediening eenmaal per dag kan zijn maar ook verdeeld over twee of meer malen per dag. In het geval van intraveneuze injectie 15 bij een volwassene wordt het gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van 0,1-1 g/dag, waarbij de toediening eenmaal per dag kan zijn, maar ook verdeeld over twee of meer malen per dag.

De decarboxylaseremmers kunnen in een ruim'..

20 traject van verhoudingen tot threo-DOPS worden gebruikt, maar worden gewoonlijk toegepast in een verhouding van 0,025 tot 0,5 mol/mol threo-DOPS.

Het threo-DOPS bezit een zeer geringe toxiciteit en de LD-50 bij muizen bedraagt meer dan 10 g/kg p.o. en 25 ongeveer 10 g/kg i.p., zodat bij de dosering volgens de uitvinding geen schadelijk neveneffekt optreedt. In feite werd bij de klinische proeven geen enkel ernstig neveneffekt waargenomen.

Het middel volgens de uitvinding kan eventueel 30 te zamen worden gebruikt met de gebruikelijke antiparkinson-geneesmiddelen, zoals L-DOPA, trihexyfenidylhydrochloride (namelijk 3-(1-piperidyl)-1-cyclohexyl-1-feny1-1-propanol-hydrochloride) , procyclidine-hydrochloride (namelijk 1-cyclo-hexyl-l-fenyl-3-pyrrolidino-l-propanol-hydrochloride), 35 biperidine (nameli jk o(:“5-norborneen-2-yl-o<1fenyl-l-piperidino-propanol), amantadine-hydrochloride enz.

Het effekt van het onderhavige middel wordt toegelicht aan de hand van de volgende klinische proeven.

8203594 -9-

Klinische proef I

De patient was een man (68 jaar oud), die aan de ziekte van Parkinson leed met een ziektegeschiedenis van 12 jaren na door de ziekte te zijn aangetast. Belang-5 rijkste klinische aspecten waren matige stijfheid van de vier ledematen en de romp met een geringe tremor. Na onge-veer 6 jaren na het begin van de ziekte werd met L-DOPA-therapie begonnen, waardoor een opmerkelijke verbetering van de stijfheid en tremor optrad en het gedrag in het 10 dagelijkse leven vrijwel normaal werd en de patient naar zijn werk als manager bij een maatschappij terugkeerde.

De patient was dus met succes gedurende ver-scheidene jaren behandeld met L-DOPA (400 mg), benserazide-hydrochloride (100 mg als vrij benserazide) en trihexyfeni-15 dy1-hydrochloride (merknaam: Artana, 6 mg) door orale toediening per dag waardoor een verbetering werd bereikt van de stijfheid en tremor. Sinds ongeveer 2 jaren begon de patient blokkeringsverschijnselen bij het lopen te vertonen, hetgeen in verloop van tijd erger werd en in dit 20 jaar had de patient de neiging verscheidene tientallen malen per dag te vallen en kon hij niet zonder hulp lopen, terwijl eveneens moeilijkheden bij het schrijven optraden. Indien een grote hbeveelheid L-DOPA werd toegediend met het doel een verbetering van dit blokkeren teweeg te 25 brengen, werd het erger.

Deze patient werd vervolgens met DL-threo-DOPS in de volgende dosering behandeld, terwijl de toediening van L-DOPA, de decarboxylaseremmer (benserazide-hydroehlo-ride) en trihexyfenidyl-hydrochloride strikt op dezelfde 30 dosering werd gehouden tijdens de proefperiode.

Doserinq DL-threo-DOPS werd oraal aan de patient toegediend in de vorm van een capsule (DL-DOPS-gehalte: 200 mg) enwel als volgt: 35 Eetste tot tweede dag.........6 capsules per dag

Derde tot vierde dag .........9 capsules per dag vijfde tot zesde dag .........12 capsules per dag

Hierbij moet worden opgemerkt, dat de decarboxy- »>ι.«Λ·*ηι r 8203594 9 * -ΙΟΙ as eremmer niet opnieuw werd toegediend, omdat deze reeds te zamen met L-DOPA werd toegediend.

Klinische resultaten

Op de derde dag na het begin van de behandeling 5 . met DL-threo-DOPS vertoonde de patient een actiever gedrag en expressie door duidelijker dan voordien te spreken, terwijl de moeilijkheid bij het schrijven verdween. Wat betreft het lopen, dit werd reeds op de derde dag van de behandeling veel beter, terwijl zelfs een stap voor de 10 behandeling vrijwel onmogelijk was, en op de vijfde dag kon de patient vlot zonder enige hulp lopen en werd de gang vrijwel normaal met grote stappen, hetgeen resulteerde in een niet omvallen tijdens het lopen in kamers en gangen. Daarna werd de toediening van DL-threo-DOPS met een vermin-15 derde dosis van 9 capsules per dag voortgezet en blijft de verbetering van het syndroom nog voortgaan.

Klinische proef 2

De patient was een man (73 jaren oud), die aan de ziekte van Parkinson leed met als hoofdsyndroom "pure 20 akinesia" hetgeen voor het eerst is beschreven door een van de onderhavige uitvinders (Narabayashi c.s., Advances in Parkinsonism (eds., W. Birkmayer en 0. Hornykiewicz)

Roche Basle, biz. 335-342 (1976)). Deze patient vertoonde geen spierstijfheid of tremor zodat op hem de therapie met 25 L-DOPA of trihexyfenidy 1-hydrochloride niet werd toegepast.

Deze patient vertoonde in hoofdzaak blokkering bij het lopen en kon niet uitstappen op een vlakke plaats en viel zo nu en dan om. De moeilijkheid bij het lopen trad in aanzienlijke mate op bij een Vlakke vloer en op de weg, 30 in het bij zonder een smalle weg, bij het binnengaan of uitgaan in een station, bij het binnengaan of verlaten van een kamer en dergelijke, waar zelfs 6en stap onmogelijk was, terwijl daarentegen de beweging, zoals het opgaan of afgaan van een trap vrij normaal kon plaatsvinden. Een dergelijk 35 syndroom wordt daarom eveneens paradoxicale kinesia genoemd.

De patient werd met DL-threo-DOPS en een decarbo-xylaseremmer (carbidopa) in dezelfde dosering als bij de bovenvermelde klinische proef 1 behandeld. Toen de dosis 8203594 -11- * 1 » van de geneesmiddelen werd verhoogd tot 9 capsules {18 mg) DL-threo-DOPS en 90 mg carbidopa, werd het lopen verbeterd en verdween de blokkering bij het lopen. Verscheidene dagen nadat de dosering van de geneesmiddelen de bovenvermelde 5 waarde bereikt, werd het lopen vrijwel normaal.

Klinische proeven 3 tot 7

Bij de bovenvermelde klinische proeven vertoonde het middel volgens de onderhavige uitvinding een opmerke-lijk effekt in het bijzonder op blokkeringsverschijnsel en 10 vertoonde eveneens een mild of matig effekt op andere syndromen van de ziekte van Parkinson, zoals spierstijfheid en tremor.

Op dezelfde wijze werden andere patienten, zoals aangegeven in tabel A, behandeld met threo-DOPS en een 15 decarboxylaseremmer. De resultaten zijn in tabel A vermeld te zamen met de gegevens van de bovenbeschreven klinische proeven 1 en 2.

820 3 5 9 4 ( τ -12 _

TABEL A

Klinische proef::no.

1 2 3 4 -.5 6 7

Leeftijd 57 73 58 53 47 74 57

Geslacht Inan man7· man vrouw vrouw man man

Dosis(mg) van DL-threo-DOPS 2400 1800 1200 1600 1200 1200 1200

Decarboxylase b . c b c b c c remmer (Dosisrmg) (100) (90) (112..5) (60) (125) (90) (90)

Tevens toege- L-DOPA — L-DOPA L—DOPA L—DOPA — ” past genees— (400) (450) (600) (500) middel t (6) t (6) t (6) t (6) • (dosisrmg). .....;........... .

~ ~~ __ i i __ . __——

Evaluering

TOtaliteit A A B C B B C

Blokkering bij le£en AAA C B A *

Blokkering

bij spreken AAA C * B D

. Blokkering

bij ‘schrijve'n ^ ^ ® ^ * C C

Beweging- A * B C B A C

loosneia

Spier- , _

stijfheid B * B * B

Tremor B * B * A B C

Mentale

activiteit A A B C * AC

8203594 * * " -13-

Afkorting van de geneesmiddelen in tabel A: b) benserazide (dosis: als vrij benserazide) c) carbidopa t) trihexyfenidyl-hydrochloride (Artana 5 Afkorting van de evaluering van het effekt in tabel A: A) opmerkelijke verbetering van het syndroom B) matige verbetering van het syndroom C) milde verbetering van het syndroom D) niet effektief of geen verbetering 10 *) geen syndroom waargenomen voor de behandeling met DL-threo-DOPS of het syndroom verdween door behandeling met andere antiparkinson-geneesmiddelen.

Verbetering van de responsiesnelheid..

15 Om de verbetering van de syndromen bij de bovenvermelde klinische proeven kwantitatief te analyseren werd een responsiesnelheid gemeten van enkele van de patien-ten bij de bovenvermelde klinische proeven.

Methode voor het meten: de transitoretijd werd 20 gemeten onder toepassing van twee schakelaars (afstand: 15 cm) op dezelfde wijze als beschreven in Masao Kato en Kazuya Ando, "Parkinson's Disease, Physiopathology and Therapy", biz. 106, uitgegeven door Kanehara Shuppan op 31 maart 1978.

25 Resultaten: de gegevens van de patient--bij de bovenvermelde klinische proef 6 zijn weergegeven in de bijgaande figuur 1. Zoals weergegeven in de figuur werden de metingen uitgevoerd voor de toediening van DL-threo-DOPS (600 mg) en carbidopa (60 mg) en 1,3,4,6 en 8 uren na de 30 toediening, waarbij het effekt een piek vertoonde op 4 uren na de toediening, op welk moment de transitoretijd met ongeveer 170 msec was bekort ten opzichte van die voor de toediening van de geneesmiddelen. Deze was eveneens korter dan de transitoretijd, die twee uren na toediening van 35 L-DOPA (100 rag), benserazide-hydrochloride (25 mg als benserazide) en trihexyfenidyl-hydrochloride (2 mg) werd gemeten.

.-ΐΑΛ·'· r .

8203594 * -14- « if

Verbetering in het oppervlakte-elektromyogram

Bij de patient van de bovenverinelde klinische proef 6 werd het effekt van de toediening van DL-threo-DOPS (600 mg) en carbidopa (60 mg) gemeten aan de hand van het 5 oppervlakte-elektromyogram, dat vergeleken werd met het myogram, dat voor de toediening van de geneesmiddelen werd gemeten.

(1) Er trad verbetering op van de tremor van de rechter bovenarm bij de rusttoestand zoals weergegeven 10 , in de bijgaande figuur 2. -

Evaluering: de tremor was in aanzienlijke mate verminderd of verbeterd.

(2) Er werd verbetering bereikt met betrekking tot de stijfheid van de strekspier van de rechter voorarm 15 en de kwahtitatieve wijziging van de tonische strekreflex is weergegeven in de bijgaande figuur 3.

Evaluering: de tonische strekreflex werd verminderd, dat wil zeggen de stijfheid van de spier werd in aanzienlijke mate verminderd en verbeterd.

20 (3) De behendigheid, wanneer de buig- en strek- beweging met het rechter polsgewricht herhaald wordt uitge-voerd, is weergegeven in de bijgaande figuur 4.

Evaluering: er trad een opmerkelijke mate van verbetering op.

....."820 3 5 94

C'«22i.C

Claims (8)

1. Antiparkinsonmiddel dat threo-3,4-dihydroxy-fenylserine en een decarboxylaseremmer bevat r

2. Antiparkinsonmiddel volgens conclusie 1, dat werkzaam is tegen het blokkeringsverschijnsel van de 5 ziekte van Parkinson.

3. Antiparkinsonmiddel volgens conclusie l of 2, met het kenmerk, dat het threo-3,4-dihydroxy fenylserine DL-isoraeer en/of L-isomeer is.

4. Antiparkinsonmiddel volgens conclusie 1,2 10 of 3, met het kenmerk, dat de decarboxylaseremmer carbidopa en/of benserazide is.

5. Antiparkinsonmiddel gekenmerkt door de vorm van een doseringseenheid, die een effektietfe hoeveel-heid threo-3,4-dihydroxyfenylserine en een effektieve 15 hoeveelheid van een decarboxylaseremmer bevat.

6. Antiparkinsonmiddel in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de hoeveelheid threo-3,4-dihydroxyfenylserine zodanig is, dat bij orale toediening per dag een hoeveelheid van 0,1- 20. g wordt toegediend, waarbij de decarboxylaseremmer wordt gebruikt in een hoeveelheid van 0,025 tot 0,5 mol per mol threo-3,4-dihydroxyfenylserine.

7. Antiparkinsonmiddel in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat 25 de hoeveelheid threo-3,4-dihydroxyfenylserine zodanig is, dat bij intraveneuze toediening per dag een hoeveelheid van 0,1-1 g wordt toegediend, waarbij de toegepaste hoeveelheid dicarboxylaseremmer 0,025 tot 0,5 per mol threo-3,4-dihydroxyfenylserine is. 30

8. Antiparkinsonmiddel in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 5, 6 of 7, met het kenmerk, dat het threo-3,4-dihydroxyfenylserine het DL-isomeer en/of L-isomeer is en de decarboxylaseremmer carbidopa en/of benserazide is. 8203594