DE3224606A1

DE3224606A1 - Herstellung von benzydamin

Info

Publication number: DE3224606A1
Application number: DE19823224606
Authority: DE
Inventors: Leandro Prof. Roma Baiocchi
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1981-07-01
Filing date: 1982-07-01
Publication date: 1983-01-20
Also published as: SE455197B; GB2102416A; JPS5810570A; FI821883L; NO157375B; NO157375C; IT1137273B; GB2102416B; FI821883A0; JPH0414109B2; US4749794A; LU84179A1; NO822289L; FR2510570B1; FR2510570A1; BE893706A; IT8122684A0; SE8204018D0; SE8204018L

Description

AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A Rom / Italien

Herstellung von Benzydamin Beschreibung

Benzydamin ist das Hydrochlorid von i-Benzyl-3-dimethylaminopropoxy-1H-indazol (I) (CA.S. Registrierungs-Nr. 41533-84-0) und wird als systemisches und topisches antiinflammatorisch.es Mittel in Westeuropa und in verschiedenen anderen Ländern sowohl bei der Human- als auch bei der tierischen Therapie verwendet .

I . II

Diese Verbindung wird gemäß dem für ihr 6-Chlor-Analoges in der ÜS-PS 3 318 905 beschriebenen Verfahren hergestellt (nämlich durch Umsetzung eines Überschusses von i-Chlor-3-dimethylaminopropan mit dem 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazolnatriumsalz unter Xylolrückfluß).

Entsprechend der genannten US-PS 3 318 905 wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel entfernt.

Der so erhaltene viskose Rückstand wird unter Erzielung der Base (I) destilliert (Siedepunkt 160°C/0,05 Torr).

Da bei der Alkylierung von 1-substituierten 3-Hydroxy-1H-indazolnatriumsalzen eine geringe Menge der isomeren 1-substituierten 2-Alkylindazolone (II) gebildet wird (J. Med. Chem. 9_, 38, 1966), werden bei dieser Destillation sowohl die Verunreinigungen mit niedrigem Siedepunkt als überkopfprodukt als auch die vorstehend erwähnten Verunreinigungen als Rückstand entfernt.

Die so gereinigte Base, wird dann in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, wobei man herkömmliche Methoden anwendet, und aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert.

Bei der industriellen Praxis erwies sich die Destillation der Base sowohl in wirtschaftlicher Hinsicht aufgrund des ungewöhnlich verminderten Drucks, der zur Vermeidung einer Zersetzung erforderlich wäre, . als auch im Hinblick auf die Unmöglichkeit_/in der für die industrielle Destillation erforderlichen Zeitdauer eine geringfügige, jedoch wahrnehmbare Zersetzung, die einen Verlust an Produkt selbst bei einer Arbeitsweise bei 0,05 Torr herbeiführt, zu vermeiden, als nicht zweckmäßig.

Es wurde nun gefunden, daß der erwähnte rohe viskose Rückstand ohne Destillation zur Erzielung von (I) als Hydrochlorid verwendet werden kann. Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, indem man den Rückstand in η-Hexan oder ähnlichen aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmitteln wie Pentan, Heptan, Cyclohexan oder Mischungen von C₅-C. _Q-Paraffinen oder -Cycloparaffinen, in denen die isomere Verunreinigung unlöslich ist, löst und zu der Lösung gasförmiges HCl zugibt, wonach man das rohe Hydrochlorid sammelt und es aus Äthanol oder aus irgendeinem anderen niedrigen Alkohol umkristallisiert.

Aber das so erhaltene Hydrochlorid zeigt die Anwesenheit von 300 bis 500 ppm i-Chlor-3-dimethylaminopropanhydrochlorid wie durch gaschromatographische Analyse veranschaulicht werden kann.

Die Anwesenheit dieser Verunreinigung, die ein Alkylierungs-

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mittel ist, machte das Produkt für die medizinische Anwendung ungeeignet. Es ist in der Tat gut bekannt, daß man bei alkylierenden Substanzen im allgemeinen vermutet, daß sie carcinogen sind. Die Anmelderin hat ohne Erfolg verschiedene Wege untersucht, um diesen Nachteil zu beheben. Als erstes wurden die Wirkungen einer einzigen ümkristallisation aus verschiedenen wasserfreien oder wäßrigen Lösungsmitteln an einer durch 500 ppm dieser Verunreinigung verunreinigten Benzydaminhydrochloridprobe untersucht.

Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse

Lösungsmittel	Verunreinigung (ppm)	Im Endprodukt
	Im Ausgangsprodukt	186
Csobutanol enthaltend	500
2 % Wasser		85
Isobutanol enthaltend	500
5 % Wasser		280
n-Butanol	500	158
95 %-iges Äthanol	500

Anschließend wurden die durch wiederholte ümkristallisation erzielten Wirkungen untersucht. Nach fünf ümkristallisationen aus Äthanol wurde (I)-Hydrochlorid erhalten, das noch durch 50 ppm derselben Verunreinigung verunreinigt war.

Diese Menge erwies sich noch als zu hoch, um in Kauf genommen werden zu können, überdies beanspruchte dieses Verfahren eine zu lange Zeitdauer und verminderte beträchtlich die letztendliche Ausbeute. Auch verschiedene Waschvorgänge mit Wasser an dem rohen Rückstand der Base (I) führten zu keinem Erfolg, da das 1-Chlor-3-dimethylaminopropan einen hohen Verteilungskoeffizienten zwischen der xylolischen Lösung von (I) und Wasser aufwies.

In der Tat gelangte man auch nach einem zwanzigfachen Waschen der rohen Base mit einem Volumen an Wasser, entsprechend jeweils einem Zehntel des Gewichts der Base, zu einem Hydrochlorid, das eine unannehmbare Menge (etwa 150 ppm) der Verunreinigung enthielt.

Bei einem anderen Versuch wurde zu der Xylollösung der rohen Benzydaminbase eine bestimmte Menge (etwa 0,5 %) Dimethylamin zugegeben und diese Mischung etwa eine Stunde am Rückfluß gekocht, um überschüssiges i-Chlor-3-dimethylaminopropan zu zerstören.

Nach diesem Arbeitsgang, den Waschvorgängen an der Xylolmischung und der normalen Aufarbeitung (unter Vermeidung einer Destillation), wurde ein Benzydaminohydrochlorid erhalten, das noch 20 bis 30 ppm des Alkylierungsmittels als Verunreinigung enthielt.

Schließlich fand die Anmelderin, daß obgleich i-Chlor-3-dimethylaminopropan in Wasser gut löslich ist und sein Siedepunkt höher ist als derjenige des Wassers (134-5°C/765 Torr) (Bl. 4_, 14S)₇ es leicht und vollständig entfernt werden kann durch einfache Behandlung der rohen Base mit Wasserdampf vor oder nach der Extraktion mit n-Hexan.

Im einzelnen wird Wasserdampf in den rohen Rückstand eingeleitet; eine bestimmte Menge des Wasserdampfes wird in dem Reaktor kondensiert und diese Menge steht in stärkerer Beziehung zu der Geometrie und den thermischen Eigenschaften des Reaktors als zu der Menge der zu reinigenden rohen Base. Eine weitere Menge wird destilliert und in dem Kühler kondensiert. Um eine Base zu erhalten, aus der man ein Hydrochlorid erhalten kann, das eine Menge. an Verunreinigung enthält, die geringer ist als die Empfindlichkeitsgrenze der angewandten analytischen Methode (10 ppm), ist es ausreichend in dem Destillat eine Wassermenge entsprechend 1/5 des Gewichts der zu reinigenden rohen Base zu sammeln.

In der industriellen Praxis wird diese Menge in Abhängigkeit von der Menge an zu behandelnder roher Base und von den Eigenschaften des Reaktors optimiert. Wenn jedoch diese Wassermenge zu gering ist, ist die Reinigung unzureichend. Wenn sie jedoch zu groß ist,

erhält man. einen unnötigen Energieverlust für die Herstellung des Wasserdampfes.

Die vorliegende Reinigungsmethode erwies sich in der industriellen Praxis als sehr vorteilhaft, da sie nicht zeitraubend ist und einen minimalen Verlust an erwünschtem Produkt lediglich bei der letzten ümkristallisation mit sich bringt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Man suspendierte 15 g Natriumsalz von 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol in 130 ml Xylol. Man gab rasch eine Lösung von 6,5 g 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 10 ml Xylol zu. Weitere 2 g der gleichen Chlorbase wurden in der gleichen Xylollösung nach zweistündigem Erhitzen zugegeben. Ein dritter 2 g-Anteil wurde eine Stunde später zugegeben und die Mischung vier weitere Stunden am Rückfluß gekocht.

Nach dieser Zeitdauer wurde die Mischung gekühlt, dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und das Xylol abdestilliert. Es wurde Wasserdampf in den rohen Rückstand (20 g) eingeleitet, bis 4 ml Wasser abdestilliert waren. Nach dem Kühlen wurden 100 ml η-Hexan zu der verbliebenen Mischung zugegeben. Die wäßrige Phase wurde verworfen und die Hexanlösung nach Behandlung mit Aktivkohle filtriert.

Danach wurde gasförmiges HCl in die Hexanlösung eingeleitet, bis der pH einen Wert von 3 erreichte. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde durch Absaugen gesammelt und mit Isobutanol, das 5 % Wasser enthielt, umkristallisiert.

Man erhielt 15,5 g (Ausbeute 73,6 %) Benzydaminhydrochlorid (F.* 159,5°C auf Mettler F P5). Die gaschromatographische Analyse zeigte keine Anwesenheit von i-Chlor-3-dimethylaminopropan (Empfindlichkeit der Methode =10 ppm).

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Beispiel 2

Man gab 100 ml η-Hexan zu dem in Beispiel 1 erhaltenen rohen Rückstand, trennte die organische Phase ab, entfernte das Lösungsmittel und behandelte den Rückstand mit Wasserdampf, bis 4 bis 5 ml Wasser gesammelt worden waren.

Nach Dampfdestillation wurde das Wasser von dem Rückstand, der in 50 ml Isobutanol gelöst wurde, abdekantiert und man gab eine derartige Menge an konzentrierter Salzsäure zu der Lösung zu, daß man einen pH von 3 erhielt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde durch Absaugen gesammelt und mit Isobutanol gewaschen: Man erhielt 15,2 g (Ausbeute 72,1 %) Benzydaminhydrochlorid (P.»159,3⁰C auf dem Mettler P P5). Die gaschromatographische Analyse zeigte keine Anwesenheit von i-Chlor-3-dimethylaminopropan (Empfindlichkeit der Methode =10 ppm).

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr.'t. Ässnrfänn - Dr:f?.-Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

Case EL/mf/12672

P a t e η t a n Sprüche

M J Verbessertes Verfahren zur Entfernung von Restbestandteilen an i-Chlor-3-dimethylaminopropan aus einer Mischung dieses Propans mit 1-Benzyl-3-dimethylaminopropoxy-1H-indazol (Benzydamin), dadurch gekennzeichnet, daß man die genannte Mischung im wesentlichen mit etwa 20 Gew.-% Wasserdampf behandelt.
2. i-Benzyl-3-dimethylaminopropoxy-IH-indazolhydrochlorid, erhalten durch Kondensation von i-Chlor-3-dimethylaminopropan "mit einem Salz von i-Benzyl-3-hydroxy-IH-indazol, mit einem Gehalt von 10 ppm oder weniger an diesem Propan als Verunreinigung.