JPS5810570A - ベンジダミンの精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は不純物を含有するベンジダミン遊離塩基の精製
法に関する。

ベンジダミンは以下の式（Ｉ）で示される１−ベンジル
−３−ジメチルアミノプロポキシ−ＩＨ−インダゾール
の塩酸塩（Ｃ，Ａ、Ｓ、　Ｒｅｇ、　Ｎｏ、　４１５３
３−８４−０）であり、西欧およびその他の国々におい
てヒトまたは動物用の全身性または局所性抗炎症剤とし
て用いられている。

この化合物は、その６−クロロ同族体について米国特許
第３，３１８，９０５号に記載されている方法に従って
製造される（即ち、過剰量の１−クロロ−３−ジメチル
アミノプロパンを１−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｉ　
Ｈ−インダゾールのナトリウム塩と還流キシレン中で反
応させる）。この方法によれば、反応混合物を冷却し、
水洗し、溶媒を留去し、得られた粘稠な残留物を蒸留す
ると式（Ｉ）の塩基が得られる（沸点＝１６０°Ｃ１０
，０５トル）。

この１−置換−３−ヒドロキシ−ＩＨ−インダゾールナ
トリウム塩のアルキル化においては、以下の式（■）： て示される異性体、１−置換−２−アルキル−インダシ
ロンが少量生成しく　、Ｉ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
９３８．１９６６年）、上記の蒸留の際には先づ低沸点
の不純物が、そして最後に式（ＩＩ）の不純物が留去さ
れる。

この様にして精製した塩基を常法により相当する塩酸塩
に変換し、適当な溶媒から再結晶する。

分解を避ける為には著しく減圧にしなけれはならないこ
とや、例え０．０５）ルで蒸留しても生成物が僅かなが
ら、しかし無視し得ない程度に分解して生成物の量が減
じるのを避けられないことから、工業的には、上記塩基
の蒸留は経済的に好ましくないことがわかった。

者 本発明は、上記の粗粘稠残留物は、蒸留するこ／＼ となく式（■）の塩酸塩を得るのに使用し得ることを見
い出した。即ち、この残留物をｎ−ヘキサンまたは類似
の脂肪族または脂環式脂肪族溶媒、例えばベーンタン、
ヘプタン、シクロヘキサンまたは６５〜Ｃ１ｏ　パラフ
ィン類またはシクロパラフィン類の混合物であって、上
記の異性体不純物が溶解しない溶媒に溶解し、この溶液
にＨＣＩガスを加え、粗塩酸塩を集め、これをエタノー
ルまたはその他の低級アルコールから再結晶することが
できる。

しかし、この様にして得られる塩酸塩には、ガスクロマ
トグラフィーの結果、１−クロロ−３−ジメチルアミノ
プロパン塩酸塩が３００〜５００　ｐｐｍ含まれている
ことがわかった。

アルキル化剤である上記の不純物か混在すると、この生
成物は医薬としては不適当である。何故なら、一般によ
く知られている様に、アルキル化剤は発癌性があると考
えられるからである。本発明者は、この不純物を除去す
る方法について検討した。先つ最初に、この不純物を５
００　ｐｐｍ含有しているベンジダミン塩酸塩を、種々
の無水溶媒または水性溶媒で１回再結晶する方法を検討
した。

検討の結果を以下の表１に示す。

表１ 次いで再結晶をくり返した場合の効果を検討した。エタ
ノールから５回再結晶した所、この不純物をまた５　０
　ｐｐｍも含有している化合物（Ｉ）の塩酸塩を得た。

この不純物の量は、まだ許容することのできない量であ
る。さらに、この方法は時間がかかり、かつ最終的な収
量か著しく低下する。

一方、化合物（Ｉ）の粗生成物（残留物）を数回水で洗
浄する方法も、好ましい結果を与えなかった。

何故なら、１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパンは
、式（■）の化合物のキシレン溶液と水との間の分配係
数が高いからである。事実、この塩基重量の１／１０の
水で２０回洗浄した後に得られた塩酸塩は、許容し得な
い量の不純物（約１５０ｐｐｍ）を含んでいた。

本発明者はまた、粗ベンジダミン塩基のキシレン溶液に
一定量（約０．５％）のジメチルアミンを加え、この混
合物を約１時間還流して過剰の１−クロロ−３−ジメチ
ルアミノプロノぐンを分解した。

この後、キシレン混合物を洗浄し、常法により（蒸留は
避けた）後処理すると、このアルキルをまだ２０〜３　
０　ｐｐｍ含有しているベンジダミン塩酸塩が得られた
。

この様に一以上述べた方法は全て不成功に終った。

最後に、本発明者は、１−クロロ−３−ジメチルアミノ
プロパンは水に易溶であり、その沸点ハ水のそれよりも
高い（１３４〜５°Ｃ／７６５１−ル）（Ｂ１．４．１
４８）が、コ（７）粗塩基物質を、ｎ−ヘキサンで抽出
する前にあるいは抽出した後で、水蒸気で処理するだけ
て、この不純物を完全に除去し得ることを見い出した。

より詳細に述べるならば、粗残留物に水蒸気を吹き込む
。水蒸気のある部分は反応器内で凝縮する。この量は、
精製しようとする粗塩基の量よりもむしろ反応容器の幾
何学的あるいは熱的性質に関係している。水蒸気のその
他の部分は蒸留され、冷却装置中で凝縮される。分析装
置の感度の限界（１０ｐｐｍ　）以下の量の不純物しか
含有していない塩酸塩に導くことのできる塩基を得るた
めには、精製しようとする粗塩基の重量の１１５の量の
水を蒸留物として集めれば十分である。

・工業的に実施する場合、この量は処理しようとする粗
塩基の量および反応容器の性質に応じて最適なものにす
べきである。もしこの水の量が少な過きると精製は不十
分なものとなる。逆に水の量が多過ぎると、蒸気をつく
るのに無用のエネルギーが必要となる。この精製法は、
時間がかからす、最後の再結晶において所望の生成物を
最少額失うだけであるので、工業的に有利な方法である
ことがわかった。

実施例１ １−ベンジル−３−ヒドロキシ−ＩＨ−インダゾールの
ナトリウム塩１５ｙをキシレン１．３０　ｍｅに懸濁し
た。１−クロロ−３−ジメチルアミンプロパン６．５７
をキシレン１０　ｍｅに入れた溶液を急速に加えた。２
時間加熱した後、このクロロ体２ｙを含むキシレン溶液
を加えた。更に１時間後にクロロ体２ｇを追加し、この
混合物を更に４時間還流した。次いで混合物を冷却し、
水５　Ｑ　ｍｅづつで３回洗浄し−キシレンを留去して
粗残留物を得た。

水４　ｍｅが蒸留して来るまで、この粗残留物２０ノに
水蒸気を吹き込んだ。冷後、残留混合物にｎ−ヘキサン
１００　ｍｅを添加した。水相を捨て、ヘキサン溶液を
活性炭で処理した後諷過した。

このヘキサン溶液に、ｐＨが３になるまでＨＣ。

ガスを咲き込んだ。沈澱した塩酸塩を吸引沖過し、５％
のＨ２Ｏを含有しているイソブタノールで再結晶した。

この様にしてベンジダミン塩酸塩１５．５ｙを得た。収
率ニア３．６％、ｍ、ｐ、：　１５９．５°Ｃ（メトラ
ーＦＰ５）。ガスクロマトグラフィー（感度：　１０　
ｐｐｍ　）で分析した所、１−クロロ・−３−ジメチル
アミノプロパンは含まれていないことがわかった。

実施例２ 実施例１で得た粗残留物にｎ−ヘキサン１００ｍｅを加
え、有機相を分離した。溶媒を留去し、残留物を水蒸気
で処理し、４〜５　ｍｌの留分を捨てた。

水蒸気蒸留の後、水を傾斜して捨て、残渣をインブタノ
ール５０　ｍｅに溶かし、この溶液に一定量の濃塩酸を
加えた（好適にはｐＨ３になるまで加える）。沈澱した
塩酸塩を吸引して集め、インブタノールで洗浄し、ベン
ジダミン塩酸塩１５．２＊ｙを得た。収率ニア２．１％
、ｍ、Ｐ、　：　１５９．３°Ｃ（メトチーＦＰ５）。

ガスクロマトグラフィー（感度：　１０　ｐｐｍ　）で
分析した所、１−りＣｌＣｌ−３−ジメチルアミンプロ
パンは含まれていないことがわかった。

特許出Ｉ頼人　アチーンデ・シミセ・リウニテ・アンゼ
リニ・フランセスコ・チー ・チー・ニレ・チー・エフエ・ソ シェツ・ペル・アチオニ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．１−ベンジル−３−ジメチルアミノプロポキシ−Ｉ
   Ｈ−インダゾールと夾雑物としての１−クロロ−３−ジ
   メチルアミンプロパンとの混合物から１−クロロ−３−
   ジメチルアミンプロパンを除去する方法であって、該混
   合物をその約２０重量％の水蒸気で処理することを特徴
   とする方法。
2. ２．１−クロロ−３−ジメチルアミンプロパンと１−ベ
   ンジル−３−ヒドロキシ−ＩＨ−インダゾールの塩を縮
   合させて得られる１−ベンジル−３−ジメチルアミノプ
   ロポキシ−ＩＨ−インダゾール塩酸塩であって、夾雑物
   としての１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパンの含
   量が１０　ｐｐｍまたはそれ以下である化合物。