DE3114430A1 - Benzaminoaethylphenoxycyclohexylessigsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Benzaminoaethylphenoxycyclohexylessigsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel mit einem gehalt derselben

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DE3114430A1
DE3114430A1 DE19813114430 DE3114430A DE3114430A1 DE 3114430 A1 DE3114430 A1 DE 3114430A1 DE 19813114430 DE19813114430 DE 19813114430 DE 3114430 A DE3114430 A DE 3114430A DE 3114430 A1 DE3114430 A1 DE 3114430A1
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Nobuo Ishiyama
Reiko Tokyo Sato
Kenji Seri
Toshiyuki Yamamoto
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Description

1A-3554
KC-43
KAKEN CHEMICAL CO., LTD,
Tokyo, Japan
Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate,
Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel
mit einem Gehalt derselben
Die Erfindung betrifft neue Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Antihyperlipidämie(Antihyperlipämie-, Antihyperlipoidämie)-Mittel mit einem Gehalt solcher Verbindungen als Wirkstoffe.
Bisher verwendete man als Antihyperlipidämie-Mittel Bezafibrat, Clofibrat und analoge Verbindungen; Nictotinsäurederivate; Hormone, wie Proteinassimilationssteroide; ungesättigte aliphatische Säuren, wie Linolsäure; Cholestylamin und ß-Sitosterole.
Die Erfinder haben verschiedene Oxyessigsäurederivate hergestellt und ihre Wirkungen auf den menschlichen Körper untersucht. Es wurde festgestellt, daß bestimmte Oxysäurederivate erwünschte antihyperlipidämische Eigenschaften aufweisen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate zu schaffen, welche zur Behebung von Hyperlipidäraie wirksam sind. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate zu schaffen. Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Antihyperlipidämie-Mittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen zu schaffen.
Die erfindungsgemäßen Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessig säure-Derivate haben die folgende allgemeine Formel
-CONHCH2CH2- V__y -0-CHCOOR*
Dabei bedeutet
R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod, oder eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise eine C1-^-Alkylgruppe, oder eine Niederalkoxygruppe, vorzugsweise eine C1_4~Alkoxygruppe;
η steht für 1 oder 2;
ρ
R bedeutet ein Wasserstoffatom; oder eine Alkyl-
gruppe mit vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und speziell eine Niederalkylgruppe mit z.B. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hexadecylgruppe; die Niederalkylgruppe kann auch einen oder mehrere Stubstituenten tragen. Die Substituenten einer Alkylgruppe können verschieden sein. Als Substituenten kommen in Frage Phenyl, Niederalkoxycarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, 3,3,5-Trimethylcyclohexyloxycarbonyl oder ein heterocyclischer Rest, Als heterocyclischer Rest kommt z.B. ein Furanylrest in Frage oder ein Pyridylrest oder ein N-Morpholinylrest
oder ein Piperidinylrest oder eine der anderen,in der nachstehenden Tabelle 3 dargestellten heterocyclischen Gruppen.
Ferner kann R für eine Phenylgruppe stehen. Diese kann einen oder mehrere Substituenten tragen. Die Sübstituenten können gleich oder verschieden sein. Dabei kann es sich handeln um Niederalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxycarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder aber um ein Halogenatom, vorzugs-
2 weise F, Cl, Br oder J. Ferner kann R auch eine Cyclohexylgruppe bedeuten oder eine cc-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy ]-a-cyclohexylacetoxycyclohexylgruppe.
Diese Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Antihyperlipidämie-Wirkung.
1 2.
In der Formel (I) können die für R und R angegebenen Bedeutungen folgendermaßen präzisiert werden. Soweit ein Halogenatom erwähnt ist, kann es sich um Fluor, Chlor, Brom oder Jod handeln. Soweit eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe erwähnt ist, kann diese geradkettig oder verzweigt sein. Soweit eine niedere Alkylgruppe vorkommt, kann diese Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeuten. Soweit eine niedere Alkoxygruppe vorkommt, kann diese Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy sein. Soweit eine niedere Alkoxycarbonylgruppe erwähnt ist, kann es sich um Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl handeln. Soweit eine heterocyclische Gruppe erwähnt ist, kann es sich um Furyl, Thienyl, Morpholino, Benzothiazol, Pyridyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl handeln.
Die Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate der Formel (i)
31H430
— f '
)n
V) -CONHCHpCHp-^ \)-°-chcoor2 (χ)
Ι 2
wobei R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Benzaminoäthylpheno!verbindung der Formel (II)
(ID
wobei R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer oc-Halogencyclohexylessigsäure-Verbindunft der Formel (III)
X-CHCOOR2 (III)
■7.
Dabei bedeutet X ein Halogenatom und R^ steht für eine der
2
oben erwähnten Gruppen R . Falls erforderlich, kann sich eine Hydrolyse und/oder Veresterung und/oder Umesterung anschließen.
Bei den Verbindungen der Formel (III) bedeutet X vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor. Es wird vorzugsweise eine äquimolare Menge des a-Halogencyclohexylacetats (III) mit der Verbindung (II) umgesetzt. Es ist jedoch möglich, eine überschüssige Menge der Verbindung (II) oder der Verbindung (III) einzusetzen. Als Lösungsmittel kommen unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel in Frage, wie Dimethylformamid und Aceton. Es können auch Lösungsmittelmischungen für die Umsetzung verwendet werden. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zusatz einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethylat oder Natriumäthylat. Es ist möglich, das Reaktionsprodukt der Um-
setzung der Base mit der Verbindung (II)von dem Reaktionssystem abzutrennen und dann die Verbindung (III) mit dem abgetrennten Reaktionsprodukt umzusetzen. Die Reaktionsbedingungen, insbesondere die Temperatur, die Reaktionsdauer und der Druck, hängen ab von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und der Base. Gewähnlich ist die Reaktion bei Zimmertemperatur in 1 bis 2 Tagen oder bei 100 bis 180°C während 5 bis 20 Stunden beendet.
Die entsprechenden Carbonsäuren können durch Hydrolyse des Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäureesters (I) erhalten werden. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden nach herkömmlichen Verfahren. Es ist bevorzugt, die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid mit einem Alkohol durchzuführen.
Die gebildete Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure oder der Ester derselben kann in einen gewünschten Ester umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid und Phosphortrichlorid, unter Bildung des entsprechenden Carbonsäurechlorids, gefolgt von einer Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung der Formel
R2 - OH,
ο
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar in Gegenwart einer Base, wisPyridin oder Triäthylamin, oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R2 - X
ρ
wobei R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R2 - OH
311U30
f. ι
in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie Tosylsäure oder Tosylchlorid.
Die Reaktionsprodukte (I) können nach herkömmlichen Abtrennungsverfahren abgetrennt und gereinigt werden, z.B.durch Konzentrieren und insbesondere durch Konzentrierung unter vermindertem Druck, durch Destillation, insbesondere durch Destillation unter vermindertem Druck, oder durch fraktionierte Destillation oder durch Einstellung der Alkalinität oder Acidität oder durch Lösungsmittelextraktion oder durch Kristallisation oder Umkristallisation oder durch Inversion und Chromatographie.
Die neuen Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate (I) haben eine ausgezeichnete Antihyperlipidämie-Wirkung und sie sind praktisch einsetzbar als Mittel zur Bekämpfung einer Hyperlipidämie oder zur Verhinderung einer Hyperlipidämie. Die Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate (I) haben eine geringe Toxizität. Sie führen nicht zu Lebererkrankungen oder Leberschädigungen (Hepatitis). Solche Leberschädigungen treten auf bei Verabreichung von Äthyl-α-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat (Clofibrat)oder 2-{4-[2-(4-Chlorbenzamid)-äthyl]-phenoxy?-2-methy!propionsäure (Bezafibrat).
Die erfindungsgemäßen Antihyperlipidämie-Mittel umfassen die Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate (I), und sie können oral verabreicht werden, und zwar in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granulaten; oder sie können auch parenteral verabreicht werden in Form von injizierbaren Lösungen, Suppositorien oder Pellets. Die Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate (I) können mit anderen Antihyperlipldämie-Mitteln, mit blutdrucksenkenden Mitteln oder Antikoagulantien kombiniert werden.
Die Dosis der Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate (I) liegt gewöhnlich im Bereich von 25 bis 2500 mg iind vorzugsweise 100 bis 1000 mg/Tag/erwachsene Person bei oraler Verabreichung.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert .
Beispiel 1
Äthyl-α- [4- (4-chlorbenzaminoäthyl) -phenoxy ]-a-cyclohexylacetat (Verbindung Nr. 1)
In 50 ml Dimethylformamid, enthaltend 3,2 g (0,0479 Mol) Natriuraäthylat, gibt man 11g (0,04 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin sowie weiterhin 39»8 g (0,16 Mol) Äthyl-a-bromcyclohexylacetat und rührt das Gemisch 10 h bei 1700C. Nach der Umsetzung wird Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und Eis-Wasser wird hinzugegeben und das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Benzolschicht wird mit 2%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann mit Wasser und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 5,7 g Äthyl-α-[4-(4-chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-α-cyclohexylacetat (Ausbeute 32,5%).
Fp.: 103 bis 1040C
IR-Spektrum (KBr) , \> (cm ):
3325 (NH), 1740 (C=O), 1640 (C-NH)
It
Nach dem gleichen Verfahren werden die Produkte der Tabelle 1 hergestellt unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien. Die Eigenschaften der Produkte sind ebenfalls in Tabelle 1 angegeben.
311U30
(R1)
Tabelle 1
Verb. Nr.
'η -1
Fp. (0C) IRC? ™ (cm-1)
2-Cl
C2H5
- 90
1760, 1655
3-Cl
C2H5
- 107
1755, 1630
2-F
C2H5
- 86
1745, 1650
3-F - 105
1750, 1640
4-F - 112
1755, 1640
2-CHr - 87
1755, 1630
3-CH,. - 81
1740, 1630
4-CH1, - 89
1755, 1645
10
2-OCHr
1740,1645
11
3-OCHr - 79
1740, 1640
12
4-OCIL - 121
1755, 1640
13
95.5 - 97
1755,
1740
1640
14 - 88
1755,
1745
1640
15 - 62
1760,
1745
1645
16 - 126
1760,
1750
1640
17
4-Cl - 93
1750, 1645
18
4-Cl
n"Cl6H33
- 110
1740, 1645
31U430
Beispiel 2
a[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-oc-cyclohexylessigsäure (Verbindung Nr. 19)
In 70 ml 7O?6igem Äthanol, enthaltend 2 g Natriumhydroxid, gibt man 5,7 g (0,0128 Mol) des Esters des Beispiels 1 unter Auflösung. Die Mischung wird während 30 min am Rückfluß gehalten und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann gibt man Wasser hinzu, und die Mischung wird mit 5% HCl angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g ct-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-a-cyclohexylessigsäure in einer Ausbeute von 71,796.
Fp.: 187 bis 188°C
IR-Spektrum (KBr) , \J (cm~ ):
3320 (NH), 1735 (C=O), 1640 (CONH).
Nach dem gleichen Verfahren werden die in Tabelle 2 gezeigten Produkte hergestellt unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in Tabelle 2 aufgeführt.
311U30
(R1)
- 43*
Tabelle 2
\\ -CONHCH2CH2-^ // -0-CHCOOR2
Verb.
Nr.
(R1)
Fp.
20 2-Cl H 126 - 127 1740, 1650
21 3-Cl Il 165 - 166 1730, 1640
22 2-F Il 153 - 154 1740, 1650
23 3-F Il 175 - 176 1740, 1620
24 4-F Il 186 - 187 1740, 1620
25 2-CH3 Il 138 - 139 1740, 1620
26 3-CH Il 181 - 182 1730, 1620
27 4-CH3 Il 195 - 196 1740, 1620
28 2-OCH3 It 1750, 1630
29 3-OCH3 Il 205 - 206 1730, 1720
30 4-OCH3 Il 213 - 214 1730
31 H Il 189.5- 190.5 1740, 1720
1645
32 4-1-C3H7 Il 155 - 156 1740, 1640
33 4-H-C4H9 Il 154 - 155 1740, 1650
34 4-t-CA Il 165 - 166 1740, 1640
31U430
- ι/- 49-
Beispiel 3
Cyclohexyl-α- [4- (4-chlorbenzaminoäthyl) -phenoxy ]-α-cyclohexylacetat (Verbindung Nr. 35)
In 6 ml Pyridin gibt man 1,65 g (0,004 Mol) cc-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy j-cc-cyclohexylessigsäure unter Auflösung, dann werden 0,40 g (0,004 Mol) Cyclohexanol sowie 0,95 g (0,005 Mol) Tosylchlorid zugesetzt und die Mischung wird 2 h auf 80 bis 900C erhitzt und umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,7 g der angestrebten Verbindung in einer Ausbeute von 86,1#; Fp. 104 bis 105°C.
IR-Spektrum,v>g£ : 1760, 1750, 1650 cm"1. Beispiel 4
2-Äthoxycarbonylphenyl-a-[4-(4-chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-q-cyclohexylacetat (Verbindung Nr. 36)
In 15 ml Dichloräthan werden 1,65 g (0,004 Mol) der in Beispiel 2 erhaltenen a-[4-(4-ChIorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-oc-cyclohexylessigsäure suspendiert und sodann gibt man 2 ml Thionylchlorid hinzu. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 10 ml Dichloräthan werden zum Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 1 ml Pyridin vermischt und 0,73 g (0,0044 Mol) Äthylsalicylat, gelöst in 0,5 ml Pyridin, werden zugesetzt und dann wird 30 min umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 5%iger wäßriger HCl-Lösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht wird mit Wasser, mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Dann wird die Benzolschicht über Natrium-
31U430
sulfat dehydratisiert. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,6g der angestrebten Verbindung in einer Ausbeute von 71,55fi; Fp- 125 bis 126°C.
"1
IR-Spektrum, 0 jSJJg : 1770, 1740, 1640 cm"1.
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 3 oder 4 werden die Produkte gemäß Tabelle 3 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind ebenfalls in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
(R1)
-CONHCH2CH2-
2CH2-^
-O-CHCOOR*
t
Verb. Nr.
(R1)
Fp.(0C)
4-Cl
- 149
1775, 1650
Öl
COOEt
r Öl 1755 V C=O 1650
-CH0-CH0NHCO
Δ Δ
- 83
1755, 1740, 1650
40
-CH1
- 89
1765, 1650
41
152-153
1775, 1650
42
- 132
1775, ΙΠΠΟ
43
-CH1
- 123
1750, 1660
Fortsetzung Tabelle 3
44
133 - 134
1745, 1650
45
-CH-// I
Et
124 - 125
1750, 1660, 1650
Öl
Öl 1750 C=O 1650
152 - 153
1760, 1645
48
3-Cl
Öl
Öl
C-O
1750,1650
49
3-Cl
COOEt
Öl
/Öl 1780,1740 ' C=O 1660
50
4-Cl
59 - 60
1760, 1655
Arzneimittel 1
400 g Äthyl-a-[4-(4-chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-a-cyclohexylacetat, 400 g feines, pulvriges Siliciumdioxid und 185 g Maisstärke werden gleichförmig vermischt und in einen Kneter gegeben. Sodann werden 1000 ml einer 3%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose hinzugegeben und das Gemisch wird geknetet. Sodann wird die Mischung granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit 16/2,5 cm gibt. Man erhält gleichförmige Körner, welche als Antihyperlipidämie-Mittel eingesetzt werden können.
31 U430
Arzneimittel 2
400 g a-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy]-a-cyclohexylessigsäure, 400 g Lactose und 175 g Kartoffelstärke werden gleichförmig vermischt und in einen Kneter gegeben und mit 3%iger wäßriger Lösung von Hydroxypropylcellulose versetzt. Die Mischung wird geknetet und mit einem Sieb mit 16 Maschen/2,5 cm granuliert. 0,3$ Magnesiumstearat werden zugegeben und die Mischung wird zu Tabletten gepreßt, die als Antihyperlipidämie-Mittel eingesetzt werden können.
Test 1
Es wird die Antihyperlipidämie- Aktivität bei Ratten untersucht, und zwar bei einer durch die Diät erzeugten Hyperlipidämie. Es werden männliche Ratten vom Wistar-Typ und mit einem Gewicht von 140 g, eingeteilt in Gruppen von je 6 Tieren, verwendet. Das Putter enthält 2% Cholesterin, 1% Natriumcholat sowie 5% Kokosnußöl. Es wird an 4 Tagen gegeben, wobei eine Hyperlipidämie erzeugt wird. Jeder Wirkstoff wird in einer 1%igen wäßrigen Lösung von Tween 80^· ' (Polyoxyäthylen-sorbitan-monoalkylat) suspendiert und die Suspension wird oral in einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich an 4 Tagen verabreicht, und zwar beginnend mit der Verfütterung des mit Cholesterin angereicherten Futters.
24 h nach der Verabreichung wird eine Blutprobe entnommen und die Konzentration des Gesamtcholesterins im Blutplasma wird gemessen nach der Methode in Clinical Chemistry, Band 22, Seite 393 (1968). Die Konzentration der Triglyceride (neutrale Fette) wird gemessen nach der Fletcher-Methode [Clinica Chimica Acta, Band 10, Seite 451 (1964)].
Das prozentuale Lebergewicht wird durch Entnahme der Leber und Ermittlung des jeweiligen Lebergewichts und Errechnung des Verhältnisses des Lebergewichts zum Gesamtgewicht erhalten.
31U430
Als aktive Wirkstoffe verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in der nachstehenden Tabelle angegeben sind, sowie Äthyl-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat der Formel
CH3
V-O-C-COOC9H1- (Clofibrat)
'2"5
CH3
und 2-{4-[2-(4-Chlorbenzamid)-äthyl]-phenoxy?-2-methylpropionsäure der Formel
CH3 V-CONHCHs^-VV-O-C-COOH (Bezafibrat)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Die Verabreichung erfolgte per os in einer Dosis von 100 mg/kg.
Tabelle 4
Verbindung Antihyperlipidämie-Aktivität (%) Prozentuale Nr. Cholesterin triglyceride Gewichtszunahme der Leber (%)
1 44
2 77
3 33
4 45
5 53
6 54
7 42
8 23
9 14
10 30
11 31
12 28
13 14
14 18
15 16
62 8,8
66 0
21 0,9
45 0
69 0
45 0
63 2,1
42 0
0 0,5
40 0
56 0
0 0
72 4,5
23 0
20 0
Tabelle 4 (Fortsetzung)
16 11
17 53
18 47
19 46
20 65
21 57
22 41
23 51
24 65
25 62
26 25
27 4,2
28 32
29 61
30 40
31 49
32 21
33 19
34 16
35 37
36 42
37 39
38 46
39 43
40 48
41 47
42 40
43 33
44 47
45 38
46 41
47 32
48 45
18 0
48 12,8
42 10,3
68 4,5
89 1,6
99 6,2
35 0,9
0 9,7
25 9,6
89 10,2
64 7,3
41,1 6,4
43 0
53 0
54 10,7
90 9,7
27 0
25 0
23 0
42 2,8
47 3,0
42 3,9
50 4,2
48 3,8
49 4,0
51 5,2
36 3,8
37 2,6
52 4,2
41 3,9
42 4,3
39 2,9
50 4,2
Tabelle 4 (Fortsetzung)
49 42
50 40 Clofibrat 38 Bezafibrat 0
48 3,9
51 0,9
59 24,2
36 32,8
Versuch 2
Es wird jeweils ein Test zur Ermittlung der akuten Toxizitat durchgeführt, und zwar bei männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 25 g. Diese werden in Gruppen von je 10 eingeteilt. Der Wirkstoff wird in Olivenöl aufgelöst und die Lösung wird oral verabreicht, und zwar in einem Volumen, welches dem Körpergewicht entspricht. Der LD,-0-Wert wird nach der Flächenmethode ermittelt, und zwar anhand der prozentualen Mortalität nach 72 h nach Verabreichung. Der LD^Q-Wert der Verbindungen 1, 2, 5, 6 und 19 liegt jeweils oberhalb 4000 mg/kg.

Claims (8)

  1. 31H430 -ψ-
    Patentansprüche
    Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate der Formel
    "^~\\-CONHCH9CH9-^ V-O-CHCOOR2 (i)
    wobei R ein Wasserstoff-» ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxy-
    gruppe bedeutet; η für 1 oder 2 steht; und R ein Wasserstoff atom bedeutet oder eine niedere Alkylgruppe, welche durch Phenyl, Niederalkoxycarbonyl oder 3,3,5-Trimethylcyclohexyloxycarbonyl oder durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann; oder aber eine Hexadecylgruppe; oder eine Phenylgruppe, welche substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl oder Halogen; oder aber eine Cyclohexylgruppe oder eine oc-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl) -phenoxy ]-cc-cyclohexylacetoxycyclohexylgruppe.
  2. 2. Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalk-
    2 oxygruppe steht; η für 1 oder 2 steht; und R für eine Niederalkylgruppe steht.
  3. 3. Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet; daß
    η für 1 oder 2 steht und daß R eine Hexadecylgruppe bedeutet oder eine Niederalkylgruppe, welche substituiert ist
    Ww ww
    - yi -l·
    durch Phenyl, Niederalkoxycarbonyl, 3»3,5-Trimethylcyclohexyloxycarbonyl oder eine heterocyclische Gruppe.
  4. 4. Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet; daß η fi
    deutet.
    2
    daß η für 1 oder 2 steht und daß R ein Wasserstoffatom be-
  5. 5. Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe steht; daß
    ρ
    η für 1 oder 2 steht und daß R für eine Phenylgruppe, die durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl oder Halogen substituiert sein kann, steht.
  6. 6. Antihyperlipidämie-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivat der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines Benzaminoäthylphenoxycyclohexylessigsäure-Derivats der Formel
    V) -CONHCH2CH2- <^\\ -0-CHCOOR2 (I)
    2CH2- <^_
    wobei R ein Wasserstoffatorn, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe
    2 bedeutet; η für 1 oder 2 steht; und R ein Wasserstoffatom bedeutet oder eine Niederalkylgruppe, welche substituiert sein kann durch Phenyl, Niederalkoxycarbonyl, 3,3,5-Tri-
    31H430
    - ψ - 3·
    methylcyclohexyloxycarbonyl oder durch eine heterocyclische Gruppe; sowie eine Hexadecy!gruppe oder eine Phenylgruppe, welche substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl oder- Halogen; oder eine Cyclohexylgruppe oder die oc-[4-(4-Chlorbenzaminoäthyl)-phenoxy ]-oc-cyclohexylacetoxycyclohexylgruppe ; dadurch gekennzeichnet , daß man eine Benzaminoäthylpheno!verbindung der Formel (II)
    -CONHCH2CH2- <(__y -OH (II)
    worin R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer oc-Halogencyclohexylessigsäure-Verbindung der Formel (III)
    X - CHCOOR3 (III)
    in der X ein Halogenatom bedeutet und R^ eine der oben für ρ
    R angegebenen Gruppen bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse des Produktes oder einer Umesterung des Produktes.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
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