NL8101718A - Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan, geneesmiddel op basis van dit derivaat. - Google Patents
Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan, geneesmiddel op basis van dit derivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101718A NL8101718A NL8101718A NL8101718A NL8101718A NL 8101718 A NL8101718 A NL 8101718A NL 8101718 A NL8101718 A NL 8101718A NL 8101718 A NL8101718 A NL 8101718A NL 8101718 A NL8101718 A NL 8101718A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
-1- 21817/Vk/jg
Korte aanduiding: Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan, geneesmiddel op basis van dit derivaat.
5 De uitvinding heeft betrekking op een benzaminoethylfenoxycyclo- hexylazijnzuurderivaat. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een dergelijk benzaminoethylfenoxycyclohexyl-azijnzuurderivaat en op een geneesmiddel met een antihyperlipidemische werking op basis van dit derivaat.
10 Met name heeft de uitvinding betrekking op nieuwe benzaminoethyl- fenoxycyclohexylazijnzure derivaten, op de bereiding hiervan en op antihyperlipidemische middelen op basis van deze derivaten.
Het is bekend om als geneesmiddel Bezafibrate, Clofibrate en analoge verbindingen te gebruiken, nicotinezure derivaten, hormonen zoals 15 steroiden voor de assimilering van eiwitten, onverzadigde alifatische zuren zoals linolzuur, eholestylamine en β-sitosterolen als antihyperlipidemische middelen.
In het kader van de uitvinding zijn diverse oxyazijnzure derivaten en de werking hiervan op het menselijk lichaam onderzocht en het is 20 gebleken dat bepaalde oxyazijnzure derivaten de gewenste antihyperlipidemische eigenschappen hebben.
Een doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van nieuwe benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten die effectief zijn als hyperlipidemisch middel. Een andere doelstelling volgens de uitvinding is 25 het verkrijgen van een werkwijze voor het bereiden van nieuwe benzamino-ethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten.
De derivaten volgens de uitvinding worden hierdoor gekenmerkt, dat deze overeenkomen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij een waterstofatoom is, een halogeenatoom, hydroxylgroep, een 30 lagere alkylgroep of lagere alkoxygroep, n is 1 of 2, en 2 R is een waterstofatoom, lagere alkylgroep die als substxtuent een fenylgroep, lagere alkoxycarbonylgroep, 3,3,5-trimethylcyclohexyloxy-carbonylgroep of een heterocyclische groep kan hebben, een hexadecylgroep, 35 fenylgroep die kan zijn gesubstitueerd met een lagere alkylgroep, een lagere alkoxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep of een halogeenatoom, een cyclohexylgroep kan zijn of α-|4-(4-chloorbenzaminoethyl)-fenoxy]-α-cyclohexylacetoxycyclohexylgroep.
8101718 __ -2- 21817/Vk/jg /
Deze derivaten hebben een voortreffelijke antihyperlipidemische activiteit.
Ter bepaling van deze activiteit werden de volgende experimenten uitgevoerd.
5 Experiment 1
De antihyperlipideraische activiteit bij ratten met dietary hyperlipidemia. Bij deze experimenten werden mannelijke Wister ratten (gewicht 140 g) gebruikt in groepen van 6 dieren. Voedsel dat 255 cholesterol, 155 ' natriumcholaat en 555 kokosnotenolie bevatte·,· werd aan deze dieren toege-10 diend gedurende 4 dagen om hyperlipidemia te bewerkstelligen.
Elke actieve ingredient werd gesuspendeerd in een 1J6 waterige oplossing van Tween 80 (nierknaam voor polyoxyethyleensorbitanmonoalkylaat) en de suspensie werd oraal toegediend bij een dosering van 100 mg/kg, één keer per dag gedurende 4 dagen, vanaf de dag dat het cholesterol supple-15 mentaire dieet werd toegediend.
Na 24 uren vanaf de toediening werden bloedmonsters genomen en de concentratie van het totale cholesterolgehalte in het bloedplasma werd gemeten volgens de methode die is beschreven in Clinical chemistry Vol. 22, 'ftlz. 393’(1968) en de concentratie van triglyceride (neutraal vet), werd 20 gemeten volgens de Fletcher methode (Clinica Chimica Acta), vol'. 10, blz. 451 (1964).
Het procentuele-gewicht van de.lever werd. aangegeven door de lever te extraheren en het gewicht van de lever te bepalen en de verhouding te berekenen'van het gewicht van de lever tot het totale gewicht.
25 Als actieve middelen werden de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt die aangegeven zijn in tabel A en ethyl-a-(p-chloorfenoxy)-iso-butylaat met formule 4, aangegeven op het formuleblad, overeenkomend met Clofibrate en met 2-|4-|2-(4-chloorbenzamide)ethylJfenoxyj2-methylpropion-zuur, overeenkomend met formule 5, aangegeven op. het formuleblad, welke 30 stof overeenkomt met Bezafibrate* De toediening had plaats in een hoeveelheid van 100 mg/kg (p.o.) via de mond.
-TABEL A- 81 01718 -3- 21817/Vk/jg
TABEL A
antihyperlipidemische activiteit (?) . . . .
nummer van _gewichtstoename verbinding cholesterol triglyceride van de lever(%) 1 44 62 8,8 2 77 66 0 3 33 21 0,9 4 45 45 0 5 53 69 0 6 54 45 0 7 42 63 2,1 8 23 42 0 9 14 0 0,5 10 30 " 40 0 11 56 0 12 28 00 13 14 72 4,5 14 * 18 23 0 15 16 20 0 16 11 18 0 17 53 48 12,8 18 47 42 10,3 19 46 68 4,5 20 65 89 1,6 21 57 99 6,2 22 41 35 0,9 23 51 0 9,7 24 65 25 9,6 25 62 89 10,2 8101718 _ -4- 21817/Vk/jg
VERVOLG TABEL A
nummer· van antihyperlipidemische activiteit {%) gewichtstoename de verbinding cholesterol triglyceride van de lever (%) 26 25 64 7,3 27 4,2 41,4 6,4 28 32 43 0 29 61 53 0 30 40 54 10,7 31 49 90 9,7 32 21 27 0 33 19 25 0 34 16 23 0 35 37 42 2,8 • 36 42 ' '47 3,0 37 39 42 3,9 v_ 38 · , . ..._ . .46; .50 . 4,2 ... ......
39 43 48 3,8 40 48 49 4,0 41 47 51 5,2 42 40 36 3,8 43 33 37 2,6 44 47 52 4,2 -*------- -------— -------- - - η ,HI mm I -r—ππτμτ 45 38 41 3,9 46 41 42 4,3 47 32 39 2,9 48 45 50 4,2 49 42 48 3,9 50 40 51 0,9 8101718 _5_ 21817/Vk/jg
VERVOLG TABEL A
nummer van ver- antihyperlipidemisêhe activiteit (?) gewichtstoename binding -. - : , -- . - van de lever (?) ^ cholesterol triglyceride
Clofibrate 38 39 24,2
Bezafibrate 0 36 32,8
Experiment 2
Volgens dit experiment werd de acute toxiciteit bepaald bij mannelijke muizen met een gewicht van 22-25 g die werden gebruikt in groepen van 10 dieren. Elke actieve stof werd opgelost in olijfolie en de oplos-5 sing werd oraal toegediend in een volumehoeveelheid die overeenkwam met het lichaamsgewicht. De LD__-waarde werd berekend volgens de oppervlakte- bu methode uit het sterfte-percentage na 72 uren vanaf de toediening. De LD__-waarde van de verbindingen 1, 2, 5, 6 en 19 waren respectievelijk
DU
hoger dan 4000 mg/kg.
10 Tevens zijn in het kader van de gedane onderzoekingen verschillen de bereidingen toegepast voor de cyclohexylazijnzure derivaten en zijn de farmacologische eigenschappen van de cyclohexylazijnzure derivaten bepaald.
Hieruit is gebleken dat de nieuwe benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 1 voortreffelijke antihyperlipidemische eigenschap-15 pen hebben.
1 2
In formule 1 kan de betekenis van R en R een halogeenatoom zijn zoals fluor, chloor, broom of jodium, een lagere alkylgroep en een lagere alkoxygroep met een rechte of vertakte alkylgroep en de lagere alkylgroep kan de betekenis hebben van methyl, ethyl, propyl of butylgroep. De lagere 20 alkoxygroep kan zijn methoxy, ethoxy, proppxy of butoxy en een lagere al-koxycarbonylgroep kan zijn methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbo-nyl of butoxycarbonyl, terwijl de heterocyclische groep kan zijn furyl, thienyl, morfolino, benzothiozool; pyridyl of 3,4-methyleendioxyfenyl.
De benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 25 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij R en R en n dezelfde beteke- * nis hebben als boven is aangegeven, kunnen worden bereid door een benza-minoethylfenolverbinding met formule 2, waarbij en n dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, in reactie te brengen met a-halogeen-cyclohexylazijnzure verbinding met formule 3, aangegeven op het formule- n 30 blad, waarbij X de betekenis heeft van een halogeenatoom en R0 de groep 2 R - voorstelt, zoals boven is aangegeven, indien noodzakelijk gevolgd door 8101718 __ ...............ί·-----------Έ'~-...........-.................. *"'....... ' " % -6- 21817/Vk/jg hydrolysering van het produkt of door een interverestering van het produkt.
Bij voorkeur worden verbindingen met formule 3 gebruikt, waarbij X is jodium, broom of chloor. Bij de reactie wordt een equimolaire hoeveelheid α-halogeencyclohexylacetaat, met formule 3» gewoonlijk toegepast en 5 in reactie gebracht met de verbinding met formule 2. Het is echter mogelijk om een overmaat te gebruiken van de verbinding met formule 2 of van — de verbinding met formule 3·
De oplosmiddelen zijn organische, inerte oplosmiddelen onder de reactieomstandigheden zoals dimethylformamide of aceton. Ook kan een meng-10 sel van oplosmiddelen worden toegepast voor de reactie.
De reactie kan bijvoorbeeld worden versneld door het toevoegen van een base, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat of natriummethylaat of natriuniethylaat.
Het is mogelijk om het reactieprodukt,verkregen door de base in 15 reactie te brengen met een verbinding met formule 2 af te scheiden uit het reactiesysteem en vervolgens de verbinding met formule 3 te doen reageren met een afgescheiden reactieprodukt.
De reactieomstandigheden zoals temperatuur, tijd en druk kunnen Worden gekozen in afhankelijkheid van de uitgangsstoffen, het toegepaste 20 oplosmiddel en de base.
De reactie wordt gewoonlijk beëindigd bij kamertemperatuur gedurende, één tot. twee dagen of bij 100-180 °C gedurende 5-20 uren. . .
De corresponderende carbónzuren kunnen worden verkregen door het hydrolyseren van de benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure ester met for-25 mule 1. De hydrolyse kan worden uitgevoerd volgens een bekend procédé.
Het verdient de voorkeur om de hydrolyse te bewerkstelligen onder alkalische omstandigheden met een waterige oplossing van natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde met een alcohol.
Het verkregen benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuur of esters 30 hiervan, kunnen worden omgezet tot de corresponderende ester door deze te doen reageren met een chloreringsmiddel zoals thionylchloride en fosfor- trichloride ter vorming van het corresponderende carbonzuurchloride en verder het produkt in reactie te brengen met een verbinding met formule 2 2 R OH, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, m aan- 35 wezigheid van een base zoals pyridine of triethylamine of door deze in 2 2
reactie te brengen met een verbinding met formule R -X, waarbij R en X
dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven of door een reactie te ? bewerkstelligen met een verbinding met formule R OH, in aanwezigheid van 8101718 • · ------ " ....... <5 β -7- 21817/Vk/jg een veresteringsmiddel zoals tosylzuur en tosylchloride.
De reactieprodukten met formule 1 kunnen worden afgescheiden en gezuiverd door een conventionele bewerking zoals indampen, met name indampen onder verlaagde druk, destillatie, met name destillatie onder verlaagde 5 druk, fractionele destillatie, het instellen van de alkaliniteit of zuurgraad, extraheren met behulp van een oplosmiddel, kristallisatie, herkris-tallisatie, inversie en chromatografie.
De nieuwe benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 1 hebben een voortreffelijke antihyperlipidemische activiteit en 10 zijn ±n de praktijk effectief als antihyperlipidemisch middel voor het genezen van hyperlipidemia.
De benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 1 hebben een lage toxiciteit en bewerkstelligen geen hepatische ziekten, ' (hepatitis) die wel wordt gevonden bij het toedienen van ethyl-a-(p-chloor-15 fenoxy)-isobutyraat (Clofibrate) of |2-^4-|2-(4-chloorbenzamide)-ethyl]-fenoxyj-2-methylpropionzuur], hetgeen in de handel bekend is als Bezafi-brate.
De antihyperlipidemische middelen volgens de uitvinding die ben-zaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten bevatten met formule 1, 20 kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, capsules, poeder of granules en zij kunnen ook parenteraal worden toegediend in de vorm van injecteerbare-oplossingen, zetpillen of tabletten.
De benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 1 kunnen worden gecombineerd met andere antihyperlipidemische middelen, 25 een hypotensief middel of een anticoaguleringsmiddel. De dosering van de benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, aangegeven op het formuleblad, is gewoonlijk 25 tot 2500 mg, bij voorkeur 100 tot 1000 mg per dag, per volwassene bij orale toediening.
De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de vol-30 gende voorbeelden.
Voorbeeld I
Ethyl-a-[4-(4-chloorbenzaminoethyl)fenoxy]-a-cyclohexylacetaat (verbinding no. 1).
Aan 50 ml dimethylformamide met 3.,2 g (0,0479 mol) natriumethylaat, 35 11 g (0,04 mol) N-(4-chloorbenzoyl)-tyramine werd 39,8 g (0,16 mol) ethyl- «-broomcyclohexylacetaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 uren geroerd bij een temperatuur van 170 °C. Na de reactie werd dimethylformamide afgedestilleerd onder verlaagde druk en ijswater toegevoegd en het re- 8101718 ___ -8- 21817/Vk/jg actieprodukt werd geëxtraheerd met benzeen. De geëxtraheerde benzeenlaag werd gewassen met 2% NaOH-waterige oplossing en vervolgens met water, en werd gedroogd over netriumsulfaat en vervolgens werd benzeen afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd herkristalliseerd uit een ge- 5 mengd oplosmiddel, bestaande uit ethanol en n-hexaan, ter verkrijging van 5,7 g ethyl-α-[4-(4-chloorbenzaminoethyl)fenoxy|-a-cyclohexylacetaat (opbrengst 32,5/0. Het smeltpunt was 103-104 °C en het IR-spectrum, opgenomen met behülp van een KBr-tablet, gaf de volgende pieken: γ(αη“1): 3325 (NH), 1740 (C=0), 1640 (C(=0)-NH).' 10 Door het uitvoeren van eenzelfde werkwijze wérden produkten ver kregen die vermeld zijn in tabel B, door uit te gaan van corresponderende uitgangsstoffen. De fysische eigenschappen van deze stoffen zijn eveneens vermeld in tabel B.
15 -TABEL B- 8101718 'll ............. -S 3· -9- 2.1817/Vk/jg
TABEL B
- _ ______________ betekenis van (R )_ en R in ., , Λ
nummer van , _ . . n smeltpunt __ KBr ,__-X
deverbin- de tormU 1 _ .0., IR γ C=0 (cnl 1 dlng (B1)n I R2 2 2-C1 CX 89 - 90 1760, 1655 2 b 3 3-C1 CJi_ 106 -107 1755, 1630 2 b 4 2-F C_H_ 85 - 86 1745, 1650 2 5 5 3-F CJL. 104 - 105 1750, 1640 2 b 6 4-F C_H_ 111 - 112 1755, 1640 2 o 7 2-CH, C.H_ 86-- 87 1755, 1630 b 2 b 8 3-CH CJX 80 - 81 1740, 1630 5 2 5 9 4-CH CX 88 - 89 1755, 1645 i do 10· 2-OCH- C.Hc olie γ 1740, 1645
D dO U=U
11 3-OCH- CJX 78 - 79 1740, 1640 j 2 o 12 4-0CH. CJX 120 - 121 1755, 1640 b 2 b » H ^ 95,5- 97 14 4-i-C3H7 C2H;· 87 - 88 ^5, 1640 15 9-n-CjjHg CjHj 61 - 62 ,M5 16 4-t-C4H9 C2H5 125 ' 126 175o’ 161,0 17 4-Cl n-CjjHg 92 - 93 1 750, 1645 18 4-Cl n-ClCH__ 109 - 110 1740, 1645 to 33 *"— "”W _ 1 - I r '_ •9 -10- 21817/Vk/jg
Voorbeeld II
α-|4-(4-chloorbenzaminoethyl) fenoxy] -α-cyclohexylazijnzuur (verbinding nr. 19).
In 70 ml 70$ ethanol met 2 g natriumhydroxyde, werd 5,7 g (0,0128 5 mol) ester opgelost, verkregen in voorbeeld I en het mengsel'werd onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 30 minuten en vervolgens werd het oplosmiddel afgedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd water toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met 5$ HC1 en het reactieprodukt werd geëxtraheerd met benzeen. De geëxtraheerde benzeenlaag werd gewassen 10 met water en gedroogd over natriumsulfaat en benzeen werd afgedestilleerd en het residu herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 3,8 g ot-|4-(4-chloorbehzaminoethyl)fenoxy]-a-cyclohexylazijnzuur (opbrengst: 71,7$). Het smeltpunt was 187-188 °C en het IR-spectrum (opgenomen met een KBr-tablet) gaf maxima bij 15 y(cnf1): 3320 (NH), 1735 (C=0), 1640 (C0NH).
Door het uitvoeren van eenzelfde werkwijze als vermeld in voorbeeld II, werden stoffen verkregen,aangegeven in tabel C, door uit te gaan van dé hiervoor corresponderende uitgangsstoffen. De fysische eigenschappen.- van deze stoffen zijn eveneens vermeld in tabel C.
20 ·-'' -TABEL C- 8101718 _____ -11- 21817/Vk/jg
TABEL C
1 j—--—-—- . betekenis van (R ) ___vn„ 1 nummer van de in formule 1 waarbij "““P™4 IRY^Com'1) verbinding R2 - H (°C) C=0 20 2-C1 126 -127 1?40, 1650 21 3-C1 165 - 166 1730, 1640 22 2-F 153 - 154 1740, 1650 23 3-F 175 - 176 1740, 1620 24 4-F 186 - 187 1740, 1620 25 2-CH3 138 - 139 1740, 1620 26 3-CH3 181 - 182 1730, 1620 27 4-CH3 195 - 196 1740, 1620 ' . 28 . 2-0CH3 1750, 1630 29 3-OCH3 205 - 206 1730, 1720 30 4-OCH3 213 - 214 1730 31 H 189,5- 190,5 \H 1720 32 4-i-C^ # 155 - 156 1740, 1640 33 4-n-C4Hg 154 - 155 1740, 1650 34 4-t-C^Hg 165 - 166 1740, 1640 ν’ -12- 21817/Vk/jg + S -:
Voorbeeld III
Cyclohexyl-a-|4-(4-chloorbenzaminoethyl)fenoxyJ -a-cyolohexylacetaat (verbinding nr. 35).
In 6 ml pyridine werd 1,65 g (0,004 mol) a-[4-(4-chloorbenzamino-5 ethyl)fenoxyj-α-cyclohexylazrjnzuur opgelost en vervolgens werd 0,40 g (0,004 mol) oyclohexanol toegevoegd en vervolgens .0,95 g (0,005 mol) tosyl-chloride en het mengsel werd verwarmd bij een temperatuur van 80-90 °C gedurende twee uren om de reactie te doen plaatshebben. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en het neerslag afgescheiden door filtratie en 10 gewassen met water en het reactieprodukt werd herkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethanol en water ter verkrijging van 1,7 g van de in de aanhef vermelde verbinding, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 86,1¾.
Het smeltpunt was 104-105 °C en het IR-spectrum, opgenomen met een 15 KBr-tablet gaf KBr 1 YQmQ -waarden van 1760, 1750, 1650 cm- .
Voorbeeld IV
2-Ethoxycarbonylfenyl-oc-[4-(4-chlobrbenzaminoethyl)fenoxyJ -ot-cy-clohexylacetaat’ (verbinding nr. 36).
20 In 15 ml dichloorethaan werd 1,65 g (0,004 mol) a-^4-( 4-chloor ben- zaminoethyl)fenoxy]-a-cyclohexylazijnzuur, verkregen in voorbeeld II, ge- - . .suspendeerd·en vervolgens.· werd 2 ml thionylchloride toegevoegd. Het meng- - sel werd gedurende 1 uur gekookt onder terugvloeikoeling om de reactie te doen bewerkstelligen. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verlaag-25 de druk en vervolgens werd 10 ml dichloorethaan toegevoegd aan het residu en het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 1 ml pyridine en 0,73 g (0,0044 mol) ethylsalicylaat opgelost in 0,5 ml pyridine, zodat een verdere reactie gedurende 30 minuten kon worden uitgevoerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en toegevoegd aan 30 556 HC1 in water. Het reactieprodukt werd geëxtraheerd met benzeen en de benzeenlaag werd gewassen met water, met 5% waterige NaOH-oplossing en vervolgens met water en de benzeenlaag werd gedroogd over natriumsulfaat.
Benzeen werd afgedestilleerd en het residu herkristalliseerd uit ethanol ter verkrijging van 1,6 g van de in de aanhef vermelde verbinding, die 35 werd verkregen met een opbrengst van 71,556. Het smeltpunt bedroeg 125-126 °C.
Het IR-spectrum, opgenomen met behulp van een KBr-tablet gaf de volgende maxima: 8101718 ___ -13- 21817/Vk/jg iTBr* 1
Yc_Q-waarde: 1770, 1740, 1640 cm .
Door het uitvoeren van een werkwijze zoals vermeld in de voorbeelden III of IV, werden stoffen verkregen zoals vermeld in tabel D, onder toepassing van de hiervoor corresponderende uitgangsstoffen. De fysi-5 sche eigenschappen van deze stoffen zijn eveneens vermeld in tabel D.
-TABEL D- 01(1171* ____ I · -14- 21817/Vk/jg
TABEL D
—- 2 I I
nummer de betekenis van (R ) en R in van de formule 1 n smeltpunt JR γ KBr verbin* -:------ (°C) C=0 ding (R )n h 37 4-C1 -O 148 - 149 1775, 1650 .
—CH—02^e ^755 38 4-Cl I V olie u ___COOEt_____c=° 1650 -^ÏÏ)-02C-CH-0-^^- 1755, 17l}0 39 4-C1 © 82 - 83 1650
-CH_-CHnNHCO
___2 Qoi____ 40 4-Cl -CH-Xo^ 88 - 89 1765, 1650 2 41 4-C1 -0° 152 - 153 1775, 1650 42 ' 4-Cl 131 - 132 1775, 1650 ,.. ; ·. ; 4-3- ·· ·. 4-Cl.;.· · ·. ,' · 122' " 123 ,-1750,.,16.60. . · 44 4-C1 -CH ^y-C> 133 - 134 1745, 1650 -CH-<f~^ 1750, 1660 45 4-C1 I 124 - 125 1Λκη
Et 1650 'tc I—\ Ί. olie 1750 46 4-C1 -CHftCH -N O olie υ 2 2 \__/ C=0 1650 47 4-C1 -?*oo 152 - 153 1760, 1645 ____CH3 N___ 48 3-Cl olie Ύ 1750,1650 Γ\ .. y olie 1780,1740 ö. 49 3-Cl olie Ύ C=Q 1660 ^___COOEt___ Λ3Η3 en 4-C1 -9HC02-@ 59 _ 60 1760, 1655 CO 5 O C^CI'3 -15- 21817/Vk/jg
Voorbeeld V
De bereiding van preparaat 1 werd uitgevoerd door 400 g ethyl-a-[4-(4-chloorbenzaminoethyl)fenoxy]-a-cyclohexylacetaat, 400 g fijn poedervormig siliciumdioxyde en 185 g graanzetmeel, gelijkmatig te mengen en 5 toe te voeren aan een kneedinrichting, waaraan 1000 ml waterige oplossing van hydroxypropylcellulose werd toegevoegd en het mengsel werd gekneed. Het mengsel werd gegranuleerd door het te voeren door een zeef van 1180 jim, zodat gelijkmatige granules werden verkregen die het antihyper-' lipidemisch middel bevatten.
10 Voorbeeld VI
Een tweede preparaat werd verkregen door 400 g a-|4-(4-chloorben-2aminoethyl)fenoxyJ-a-cyclohexylazijnzuur te mengen met 400 g lactose en 175 g aardappelzetmeel en het gelijkmatig gemengde mengsel werd toegevoerd aan een kneedinrichting waaraan een 3i-ige waterige oplossing van 15 hydroxypropylcellulose werd toegevoegd en het mengsel werd gekneed en gegranuleerd door het te voeren door een zeef van 1180 pm en hieraan werd een oplossing van 0,3i magnesiumstearaat toegeVoegd en het mengsel werd samengeperst ter vorming van tabletten die het antihyperlipidemisch middel bevatten.
20 -CONCLUSIES- 0 8101718
Claims (9)
1. Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaat, met het kenmerk, dat dit een derivaat is met formule 1, waarbij 5. een waterstofatoom is, een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxygroep, n is 1 of 2 en O R is een waterstofatoom, een lagere alkylgroep die gesubstitueerd kan zijn met een fenylgroep, een lagere alkoxycarbonylgroep, .3*3» 5-10 trimethylcyclohexylcarbonylgroep of een heterocyclische groep, of een hexadecylgroep, fenylgroep die gesubstitueerd kan zijn met een lagere alky lgroep, een lagere alkoxygroep, een lagere alkoxycarbonylgroep of een halogeenatoom, of een cyclohexylgroep of a-[4-(4-chloorbenzaminoethyl)fe-noxy]-a-cyclohexylacetoxycyclohexylgroep.
2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbin ding met formule 1 de verbinding..is 'waarbij R een waterstofatoom, een halogeenatoom,'een hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of lagere alkoxy- 2 groep is, n is 1 of 2 en R is een lagere alkylgroep.
3· Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbin-2Ό ding met formule 1 een verbinding is waarbij R een waterstofatoom, halogeenatoom, hydroxylgroep is, een lagere alkylgroep of een lagere alkoxy- 2 ..groep, n-is. 1. of. 2 en .R is een hexadecylgroep of een lagere alkylgroep ; met een substituent, bestaande uït een fenylgroep, een lagere alkoxycar-bonylgroep, 3,3»5-trimethylcyclohexyloxycarbonylgroep of-een heterocycli-25 sche groep.
4. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1. een waterstofatoom, een halogeenatoom of .een hydroxylgroep is of een 2 lagere alkylgroep of lagere alkoxygroep, n is 1 of 2 en R is een waterstofatoom.
5. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de ver binding met formule 1 R1 een waterstofatoom, halogeenatoom, hydroxylgroep, 2 lagere alkylgroep of lagere alkoxygroep is, n is 1 of 2 en R is een fe-nylgroep die een substituent kan hebben zoals een lagere alkylgroep, lagere alkoxygroep, lagere alkoxycarbonylgroep of een halogeenatoom.
6. Geneesmiddel met een antihyperlipidemische werking, bestaande uit een actieve verbinding en de hiervoor gebruikelijke hulpstoffen, met het kenmerk, .dat als actieve verbinding een benzaminoethylfenoxycyclohe-xylazijnzuur derivaat wordt toegepast met formule 1, aangegeven op het 8101718 -17- 21817/Vk/jg formuleblad.
7. Werkwijze voor het bereiden van een benzaminoethylfenoxycyclo-hexylazijnzuur derivaat zoals aangegeven in conclusie 1, met het kenmerk, dat de bereiding wordt uitgevoerd volgens een voor analoge verbindingen 5 bekende wijze.
8. Werkwijze voor het bereiden van benzaminoethylfenoxycyclohexyl- azijnzuur derivaat, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, 12 waarbij R , n en R dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 1 worden bereid door een benzaminoethylfenolverbinding met formule 2, waar- 10 bij R en n dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, in reactie worden gebracht met α-halogeencyclohexylazijnzure verbinding met formule 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij X de betekenis heeft van een 3 2 halogeenatoom en R dezelfde betekenis heeft als R zoals boven aangegeven, desgewenst gevolgd door een hydrolyse of een interveresteringsbewer-15 king.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel. 20 Eindhoven, april 1981. 8101718 -18“ 21817/Vk/jg FORMULEBLAD (R^) n^^-C0NHCH2CH^^-0-CHC00R2 ' è ·'. (R^n^—. ^J>-conhch2ch2-<^>-oh X-CHCOOR3 ch . © 3: ; . C1HG^°'i-COOC2H5 4 . ... . .. . ... ..... ... . - . , ch3 · · ' v CH3 Cl-^^-CONHCH^CHj^^-O-C-COOH ^H3 8101718
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4624380 | 1980-04-10 | ||
| JP4624380A JPS56145261A (en) | 1980-04-10 | 1980-04-10 | Novel oxyacetic acid derivative, its preparation, and lowering agent of lipid in blood comprising it as active ingredient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101718A true NL8101718A (nl) | 1981-11-02 |
Family
ID=12741696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101718A NL8101718A (nl) | 1980-04-10 | 1981-04-08 | Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan, geneesmiddel op basis van dit derivaat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4318923A (nl) |
| JP (1) | JPS56145261A (nl) |
| AU (1) | AU539457B2 (nl) |
| BE (1) | BE888313A (nl) |
| DE (1) | DE3114430A1 (nl) |
| FR (1) | FR2480279A1 (nl) |
| GB (1) | GB2073745B (nl) |
| IT (1) | IT1137454B (nl) |
| NL (1) | NL8101718A (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3729209A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR906840A (fr) * | 1943-07-30 | 1946-02-21 | Geigy Ag J R | éthers-sels basiques et amides dérivant d'acides aryl-hydroxy-acétiques alpha-substitués et leur procédé de préparation |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| DE2532420A1 (de) * | 1975-07-19 | 1977-02-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2541342A1 (de) * | 1975-09-17 | 1977-03-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2546996C2 (de) * | 1975-10-21 | 1984-07-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten |
| US4214094A (en) * | 1977-03-30 | 1980-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof |
-
1980
- 1980-04-10 JP JP4624380A patent/JPS56145261A/ja active Granted
-
1981
- 1981-03-12 GB GB8107828A patent/GB2073745B/en not_active Expired
- 1981-03-13 AU AU68327/81A patent/AU539457B2/en not_active Ceased
- 1981-03-13 US US06/243,447 patent/US4318923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-01 FR FR8106553A patent/FR2480279A1/fr active Granted
- 1981-04-07 BE BE0/204399A patent/BE888313A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 NL NL8101718A patent/NL8101718A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-09 DE DE19813114430 patent/DE3114430A1/de not_active Withdrawn
- 1981-04-10 IT IT21046/81A patent/IT1137454B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6351143B2 (nl) | 1988-10-13 |
| FR2480279B1 (nl) | 1984-03-09 |
| FR2480279A1 (fr) | 1981-10-16 |
| JPS56145261A (en) | 1981-11-11 |
| DE3114430A1 (de) | 1982-03-11 |
| BE888313A (fr) | 1981-10-07 |
| GB2073745B (en) | 1983-10-19 |
| GB2073745A (en) | 1981-10-21 |
| US4318923A (en) | 1982-03-09 |
| AU6832781A (en) | 1981-10-15 |
| IT8121046A0 (it) | 1981-04-10 |
| IT1137454B (it) | 1986-09-10 |
| AU539457B2 (en) | 1984-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2130205A (en) | Improvements in or relating to 3-aryl-5-pyrazole derivatives | |
| ES2364150T3 (es) | Derivados del ácido butanoico, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus aplicaciones terapéuticas. | |
| KR101753137B1 (ko) | 4-((치환 페닐)디플루오로메틸)페녹시 카르복실산 유도체 및 그 제조방법과 사용방법 | |
| EP1742903B1 (en) | Pentenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof | |
| JPH0227326B2 (nl) | ||
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| NL8101718A (nl) | Benzaminoethylfenoxycyclohexylazijnzuurderivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan, geneesmiddel op basis van dit derivaat. | |
| PT92633A (pt) | Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0080271A1 (en) | Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them | |
| NL7906339A (nl) | Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| NL7908617A (nl) | Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component. | |
| JPH0227325B2 (nl) | ||
| FR2675142A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide alpha-methylene 4-[(phenoxy) methyl] 5-thiazolacetique, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede et leur application a titre de fongicides. | |
| US4011333A (en) | Substituted thiophenecarboxylic acid and esters as hypolipidemic agents | |
| KR840001838B1 (ko) | 옥시아세트산 유도체의 제조방법 | |
| US4153724A (en) | Benzoyl phenoxy acetic acid derivatives | |
| JPH0247461B2 (nl) | ||
| FR2674246A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide alpha-methylene 5-thiazolacetique, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de fongicides et les compositions les renfermant. | |
| EP0324472B1 (en) | Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same | |
| EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
| NL8701363A (nl) | Benzoezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JPS606682A (ja) | ジチオラン誘導体およびその用途 | |
| JPH0412267B2 (nl) | ||
| EP0136066A2 (en) | Diphenylsulfide derivatives | |
| JPH10152435A (ja) | ジチオビスカルボン酸誘導体、及び腎臓疾患治療剤並びに肝臓疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |