DE3044794C2 - - Google Patents

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DE3044794C2
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Description

Die Erfindung betrifft neue 4,5ungesättigte 16-Hydroxyprostansäurederivate der folgenden allgemeinen Formel
worin R -CH₂OH oder -COOR′, worin R′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 2 bis 4, Y eine cis- Vinylen- oder trans-Vinylengruppe und (±) die gezeigte Verbindung, deren Spiegelbild und Gemische von Racematen bedeuten.
Die Niederalkylreste in vorstehender Formel sind typischerweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren verzweigtkettige Reste.
Ebenso von der Erfindung umfaßt sind die einzelnen Stereoisomeren, wobei Isomerengemische durch die Wellenlinien in obiger Formel gekennzeichnet sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y eine cis-Vinylengruppe bedeutet, lassen sich durch folgende Formel darstellen
worin R, R₁ und n vorstehende Bedeutung haben. Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind solche, worin R -COOR′ bedeutet, worin R′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen, worin n=3 bedeutet.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y eine trans-Vinylengruppe bedeutet, lassen sich durch folgende Formel darstellen
worin R, R¹ und n vorstehende Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise ihre Fähigkeit, die gastrische Sekretion zu inhibieren, die durch sekretionsanregende Mittel wie Histamin und Pentagastrin stimuliert wurde, während sie weiterhin den überraschenden Vorteil besitzen, daß sie nicht die potenten unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, die verwandte Substanzen zeigen.
Der spezifische Versuch zur Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit wird nachstehend beschrieben.
13 bis 20 kg schwere erwachsene Beagle-Hündinnen werden mit entnervten Heidenhain-Fundustaschen präpariert. Nach einer Genesungszeit von mindestens 4 Wochen nach diesem Eingriff läßt man die Tiere etwa 20 Stunden fasten, wonach sie in Pavlov-Ständer getan werden und ihnen intravenös eine Kochsalzlösung infundiert wird. Die Taschensekretionen werden alle 15 Minuten gesammelt und auf Volumen und Gesamtsäure durch Titration mit 0,1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,0 gemessen.
Nach 30minütiger Basalsekretion erhalten die Hunde eine Salzlösung von Histamindihydrochlorid in einer Dosis von 1,0 mg/Std. infundiert. Das Volumen der Diffusion wird bei etwa 13 ml/Std. gehalten. Ein gleichbleibender Spiegel der gastrischen Sekretion wird nach etwa einer Stunde nach Beginn der Histamininfusion erzielt, wonach die Testverbindung, die in einer ethanolischen iso-osmotischen Phosphatpufferlösung gelöst ist, durch eine einzige intravenöse Injektion verabreicht wird. Die Dauer der antisekretorischen Wirkungen wird bestimmt und die Nebenwirkungen, falls vorhanden, aufgzeichnet. Die Verbindung wird als wirksam bewertet, wenn statistisch signifikante Inhibierung der sekretorischen Parameter nach Behandlung mit der Verbindung erfolgt.
Geeignete Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Cyclopent-1-enalkansäuren und -ester der folgenden Formel
worin Y und R′ vorstehende Bedeutung haben und R₂ eine Schutzgruppe bedeutet, wie Tri(niederalkyl)silyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien wird in den Beispielen 1 bis 12 beschrieben und in nachfolgendem Schema dargestellt:
Die Einführung der sauerstoffhaltigen trans-Vinylseitenkette in der 2-Stellung des Cyclopentanrings wird durch Umsetzung mit einem geeigneten organometallischen Reagens bewirkt. Die sauerstoffhaltigen trans-Vinylseitenkettengruppen wierden aus den entsprechenden Acetylenen nach einem Verfahren hergestellt, das durch Pappo et al. in Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 17-26 (1979), beschrieben wird. Beispiel 13 beschreibt die Herstellung eines trans-Vinylstannidausgangsmaterials aus dem entsprechenden Acetylen. Nachdem die Seitenkette eingeführt worden ist, werden die Sauerstoffschutzgruppen zweckmäßigerweise mit einer schwachen Säurelösung wie Essigsäure entfernt.
Die Verbindungen, worin R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, werden aus dem Enolether des entsprechenden Esters, wie in den Beispielen 17 und 18 erläutert ist, hergestellt. Der geschützte Prostansäureester, der durch die Reaktion der Ausgangsmaterialien hergestellt wurde, wird mit Triethyloxoniumtetrafluorborat behandelt, wobei der entsprechende Enolether entsteht. Der Enolether wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und mit einer schwachen Säure angesäuert, wobei man das entsprechende 9-Oxo-11,16-dihydroxyprost- 4,13-dien-1-ol erhält.
Wenn anstelle der racemischen Seitenkette eine aufgespaltene Seitenkette verwendet wird, bildet sich ein Gemisch aus Diastereoisomeren (Beispiele 20 und 21). Dieses Gemisch aus Diastereoisomeren kann das chromatographiert werden, wobei man die einzelnen stereoisomeren Produkte (Beispiel 22) erhält.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in °C und die Mengen der Materialien in Gew.-Teilen angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt wird.
Beispiel 1
4,0 Teile 5-Chlor-2-pentanonethylenketal wurden mit 9,0 Teilen Lithiumbromid und 2,0 Teilen Diisopropylethylamin in 30 Volumenteilen Tetrahydrofuran, das von Lithiumaluminiumhydrid abdestilliert worden war, vermischt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 48 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, gekühlt und in ein Gemisch aus Ether und Wasser zur Extraktion gegossen. Die Etherschicht wurde 2× mit Wasser, dann mit 1 N Salzsäure und dann 2× wieder mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5-Brom-2-pentanonethylenketal der Formel erhielt
Beispiel 2
0,1 Teil p-Toluolsulfonsäure wurde unter Rühren einem Gemisch aus 4,2 Teilen 4-Pentin-1-ol und 5,0 Teilen Dihydropyran zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten wurde das Gemisch mit 0,5 Teilen Triethylamin behandelt und vakuumdestilliert, wobei man 2-Tetrahydropyranyl-4-pentinylether der Formel erhielt
Beispiel 3
Eine Lösung, die 18,5 Teile 2-Tetrahydropyranyl-4-pentinylether von Beispiel 2 enthielt, in 125 Volumenteilen Tetrahydrofuran, das von Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert worden war, wurde auf etwa -30°C gekühlt und mit 46 Volumenteilen einer 2,4molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan behandelt. Man ließ die Lösung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 21 Teile 5-Brom-2-pentanonethylenketal des Beispiels 1 und anschließend 30 Volumenteile Hexamethylphosphortriamid unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ether und 1 N Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wobei man das Produkt als eine farblose viskose Flüssigkeit der folgenden Formel erhielt
Beispiel 4
30 Teile des Decinylketals des Beispiels 3 wurden in einem Gemisch aus 150 Volumenteilen 1 N Salzsäure, 200 Volumenteilen Tetrahydrofuran und 50 Volumenteilen Methanol gelöst. Die Lösung wurde 48 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und dann 5 bis 6 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, und festes Kaliumcarbonat wurde zugesetzt, bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 7. Die Lösung wurde dann bis zur Hälfte ihres Volumens abgestreift, mit Wasser verdünnt und 2× mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgestreift wurde, wobei man 9-Oxodec-4-in-1-ol erhielt, das ohne Reinigung in Beispiel 5 verwendet wurde.
Beispiel 5
20 Teile 9-Oxodec-4-in-1-ol des Beispiels 4 wurden in 200 Volumenteilen Aceton gelöst und auf 0°C gekühlt. Die kalte Lösung wurde gerührt und tropfenweise mit 90 Volumenteilen eines 2,67molaren Jones-Reagens (Chromsäure in Schwefelsäure und Wasser) behandelt. Die Acetonlösung wurde von den festen Chromsalzen abdekantiert, die dann mit frischem Aceton gespült wurden. Die Acetonlösungen wurden vereinigt und in ein Gemisch aus Ether und Wasser gegossen. Die Etherschicht wurde vom Wasser abgetrennt, 1× mit Wasser gewaschen und dann 3× mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die alkalischen Extrakte wurden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2× mit Ether und 1× mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abgestreift, wobei man die reine 9-Oxodec-4-insäure erhielt.
Beispiel 6
10 Teile der 9-Oxodec-4-insäure des Beispiels 5 wurden bei Raumtemperatur in Toluol, das etwa 0,5% Chinolin mit 5% Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator enthielt, hydriert. Die Toluollösung wurde mit 1 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Nacht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man das Produkt cis-9-Oxodec-4-ensäure als gelbes Öl erhielt.
Beispiel 7
50 Volumenteile t-Butylalkohol wurden mit 3,2 Teilen metallischem Kalium versetzt und unter Argon rückflußbehandelt. Nachdem sich das Kalium gelöst hatte, wurde eine Lösung aus 2,5 Teilen cis-9-Oxodec-4-ensäure und 4,85 Teilen Dimethyloxalat, das aus Hexan in 25 Volumenteilen t-Butylalkohol umkristallisiert worden war, tropfenweise der rückflußbehandelten Lösung binnen 1 Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei weitere Stunden rückflußbehandelt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Argon filtriert. Der orangefarbige Filterkuchen wurde einem Gemisch aus Chloroform und 1 N Salzsäure zugesetzt. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man das Produkt 7-(2,3,5-Trioxo-4-methoxalylcyclopentan)hept- 4-cis-ensäure der folgenden Formel erhielt
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 8
4,0 Teile der 7-(2,3,5-Trioxo-4-methoxalylcyclopentan)hept- 4-cis-ensäure des Beispiels 7 wurden 100 Volumenteilen einer 1 N Salzsäure zugesetzt und 3 Stunden lang unter Argon rückflußbehandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, abfiltriert und 2× mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und 2× mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, unter Erzielung eines roten Öles. Das rote Öl wurde an Kieselgel chromatographiert (60% Ethylacetat, 39% Hexan und 1% Essigsäure als Eluierungsmittel), wobei man 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-4-cis-ensäure als einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80°C der allgemeinen Formel erhielt
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 9
1,15 Teile 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-4-cis-ensäure wurden in 35 Volumenteilen Ethanol und 30 Volumenteilen Wasser gelöst und auf 0°C gekühlt. 0,55 Teile Natriumborhydrid wurden in 5,0 Volumenteilen Wasser gelöst und tropfenweise der Ethanollösung zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und 1 N Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wurde 3× mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, 1× mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man als ein viskoses gelbes Öl (±)-7-(2,5-Dioxo-3-hydroxycyclopentan)hept-4- cis-ensäure der allgemeinen Formel erhielt
und deren verschiedene tautomere Enolformen.
Beispiel 10
Eine Lösung aus 2,0 Teilen (±)-7-(2,5-Dioxo-3-hydroxycyclopentan)hept- 4-cis-ensäure in 30 Volumenteilen trockenem Methanol wurden mit 10 Volumenteilen 2,2-Dimethoxypropan und 4 Volumenteilen 1%iger methanolischer Salzsäure versetzt. Man ließ das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und streifte es bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Man setzte etwa 4 Volumenteile Ether zu und ließ das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden lang stehen. Das erstarrte Gemisch wurde in Toluol aufgenommen, das 1% Triethylamin enthielt, und die Lösung nacheinander mit verdünntem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und ergab das Produkt (±)-Methyl-7-(4-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent- 1-en)hept-4-cis-enoat als einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 84°C der allgemeinen Formel
Beispiel 11
100 Volumenteile trockenes Toluol wurden in einen Dreihalskolben gegeben und in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad auf -70°C gekühlt. 15,5 Volumenteile 1,83molares Natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminat, verdünnt mit 100 Volumenteilen Toluol und eine Lösung aus 6,92 Teilen (±)-Methyl-7-(4-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en)hept- 4-cis-enoat in 200 Volumenteilen Toluol wurden in getrennte Tropftrichter gegeben. Die beiden Lösungen wurden tropfenweise und gleichzeitig dem Kolben zugesetzt. Während der Zugabe durfte die Temperatur des Kolbens nicht -60°C übersteigen. Das Gemisch wurde bei -70°C 3,5 Stunden und dann bei 0°C 15 Minuten gerührt, mit einer Lösung von 5,0 Volumenteilen Methanol in 10 Volumenteilen Toluol abgeschreckt und mit 150 Volumenteilen 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (70% Ethylacetat, 30% Hexan als Eluierungsmittel), wobei man (±)-Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis- enoat als ein viskoses Öl der folgenden Formel erhielt.
Beispiel 12
2,6 Teile (±)-Methyl-7-(3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en)hept- 4-cis-enoat wurden in 20 Volumenteilen Dimethylformamid gelöst und nacheinander mit 1,0 Teilen Imidazol und 1,9 Teilen Triethylsilylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt, 3 bis 4× mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Das Produkt, das direkt in Beispiel 14 verwendet wurde, ist (±)-Methyl-7-(3-triethylsilyloxy- 5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoat der folgenden Formel
Beispiel 13
2,12 Teile 4(RS)-Trimethylsiloxy-4-methyl-1-octyn und 3,0 Teile Tri-n-butylzinnhydrid wurden vermischt und unter Argon mit einer Sonnenlampe 2 Stunden lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei 55°C bestrahlt. Das dabei entstehende Produkt wurde direkt in Beispiel 14 verwendet.
Beispiel 14
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel 13 wurden in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -60°C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -60°C gerührt und dann mit einer Etherlösung behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentinylid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung wurde dann weitere 10 Minuten bei -60°C gerührt, und eine Etherlösung, die 0,35 Teile des (±)-Methyl-7-(3-triethylsilyloxy-5-oxocyclopent- 1-en)hept-4-cis-enoats des Beispiels 12 enthielt, wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und in ein Gemisch aus Ether und 1 N Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, 2× mit Wasser gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (10% Ethylacetat, 90% Hexan als Eluierungsmittel) und ergab als Produkt racemisches Methyl-7-[3α-triethylsilyloxy-2β- (4(RS)-4-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopenta-n]- 1α-hept-4-cis-enoat der folgenden Formel
Beispiel 15
0,30 Teile Methyl-7-[3α-triethylsilyloxy-2β-(4(RS)-4- trimethylsilyloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]- 1α-hept-4-cis-enoat wurden in 5,0 Volumenteilen eines 3 : 1 : 1-Gemischs aus Essigsäure : Tetrahydrofuran : Wasser gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, 5× mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (100% Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als Produkt ein viskoses farbloses Öl racemisches Methyl-7- [3α-hydroxy-2β-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5- oxocyclopentan]-1α-hept-4-cis-enoat der Formel
Beispiel 16
1,0 Teile racemisches Methyl-7-[3α-hydroxy-2β-(4(RS)-4- hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α- hept-4-cis-enoat wurden in 50 Volumenteilen 95%igem Ethanol gelöst und 30 Volumenteilen eines Tris(2-amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol)-puffers mit einem pH-Wert von 7,8 zugesetzt. Dieses Gemisch wurde mit 0,15 Teilen einer Schweineleberesterase (Sigma Chemical Co. No. E-3128) behandelt und 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit 1 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (100% Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als Produkt racemisches 7-[3α-Hydroxy-2β-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1- trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α-hept-4-cis-ensäure der Formel
Beispiel 17
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel 13 wurden in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -60°C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei -60°C gerührt und dann mit einer Etherlösung behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentinilid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung wurde dann weitere 10 Minuten bei -60°C gerührt und eine Etherlösung zugesetzt, die 0,35 Teile des (±)-Methyl-7-(3- triethylsilyloxy-5-oxocyclopentan)-hept-4-cis-enoats von Beispiel 12 enthielt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit 3,0 Volumenteilen Triethyloxoniumtetrafluorborat behandelt (1molar in Methylenchlorid). Man rührte das Gemisch 30 Minuten lang bei -50°C und ließ es dann langsam sich auf 0°C erwärmen. Das Gemisch wurde dann in Ether und eine verdünnte Kaliumbicarbonatlösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die Etherschicht mit zusätzlicher verdünnter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (10% Ethylacetat, 90% Hexan mit 0,2% Triethylamin als Eluierungsmittel) und ergab racemisches Methyl-7-[3-triethylsilyloxy- 2β-(4(RS)-4-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-transoctenyl)- 5-ethyloxycyclopent-1(5)-en]-1α-hept-4-cis-enoat der Formel
Beispiel 18
2,0 Teile racemisches Methyl-7-[3-triethylsilyloxy-2β- (4(RS)-4-trimethylsilyloxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5- ethyloxycyclopent-1(5)-en]-1α-hept-4-cis-enoat wurden in 100 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 0,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in Ether und Wasser gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde in 50 Volumenteilen eines 3 : 1 : 1-Gemischs aus Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran aufgenommen und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, 4 bis 5× mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (100% Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als farbloses viskoses Öl als Produkt racemisches 7-[3α-Hydroxy-2β-(4(RS)-4- hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α- hept-4-cis-en-1-ol der Formel
Beispiel 19
Die erfindungsgemäßen Δ 4,5-trans-Prostansäurederivate werden nach folgenden Verfahren hergestellt:
0,10 Teile metallisches Lithium wurden 15 Volumenteilen wasserfreiem Ammoniak in einem Dreihalskolben zugesetzt, der mit einem Trockeneiskühler ausgestattet und in ein Trockeneis/Isopropanolbad eingetaucht war. 1,5 Teile des Produktes von Beispiel 3 und 0,5 Volumenteile t-Butanol wurden vermischt und tropfenweise der Ammoniaklösung zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Der Kolben wurde aus dem Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit festem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Danach wurde Ether tropfenweise zugesetzt, und man ließ den Ammoniak verdampfen. Die Lösung wurde in Ether und verdünnte Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, 2× mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift, wobei man das Produkt der folgenden Formel erhielt
Wenn die obige trans-Verbindung anstelle der Acetylenverbindung in Beispiel 4 eingesetzt wird und die Beispiele 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 und 15 durchgeführt werden, erhält man als Produkt racemisches Methyl-7-[3α-hydroxy- 2β-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]- 1α-hept-4-trans-enoat der Formel
Wenn der obige Ester in Beispiel 16 eingesetzt wird, erhält man als Produkt racemisches 7-[3α-Hydroxy-2β-(4(RS)-4- hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α-hept- 4-trans-ensäure der Formel
Wenn das obige trans-Ausgangsmaterial anstelle der Acetylenverbindung in Beispiel 4 eingesetzt und die Beispiele 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 17 und 18 durchgeführt werden, erhält man als Produkt racemisches 7-[3α-Hydroxy-2β-(4(RS)- 4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]- 1α-hept-4-trans-en-1-ol der Formel
Beispiel 20
2,12 Teile (4S)-4-Trimethylsilyloxy-4-methyl-1-octin, das nach der in "Recent Developments in the Synthesis of Antisecretory Prostaglandins", R. Pappo et al., in Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1979, beschriebenen Methode erhalten worden war, und 3,0 Teile Tri-n-butylzinnhydrid wurden gemischt und unter Argon mit einer Sonnenlampe 2 Stunden lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei 55°C bestrahlt. Das dabei entstehende Produkt wurde direkt in Beispiel 21 verwendet.
Beispiel 21
1,0 Teile des trans-Vinylstannidproduktes von Beispiel 20 wurden in 3,0 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -60°C gekühlt und mit 0,87 Volumenteilen einer 2,3molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei -60°C gerührt und dann mit einer Etherlösung behandelt, die 0,26 Teile Kupfer-1-pentinylid und 0,64 Teile Hexamethylphosphortriamid enthielt. Die Lösung wurde dann weitere 10 Minuten bei -60°C gerührt und eine Etherlösung, die 0,35 Teile des racemischen Methyl-7- (3-triethylsilyloxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-4-cis-enoats des Beispiels 12 enthielt, zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt und in ein Gemisch aus Ether und 1 N Salzsäure gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, 2× mit Wasser gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (10% Ethylacetat, 90% Hexan als Eluierungsmittel) und ergab ein Gemisch aus den Diastereoisomeren Methyl-7-[3(S)-triethylsilyloxy-2β)-4(S)-trimethylsilyloxy- 4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]- 1α-hept-4-cis-enoat der Formel
und Methyl-7-[3(R)-triethylsilyloxy-2β-(4(S)-trimethylsilyloxy- 4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]- 1α-hept-4-cis-enoat der Formel
Beispiel 22
0,30 Teile der Diastereoisomeren von Beispiel 21 wurden in 5,0 Volumenteilen eines 3 : 1 : 1-Gemischs aus Essigsäure : Tetrahydrofuran : Wasser gelöst und bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten stehengelassen. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, 5× mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde an Hydroxyapatit chromatographiert (6% n-Butanol, 94% Cyclohexan als Eluierungsmittel) und ergab als Produkte Methyl-7-[3(S)-hydroxy-2β-(4-(S)-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)- 5-oxocyclopentan]-1α-hept-4-cis-enoat und anschließend Methyl-7-[3(R)-hydroxy-2β-(4(S)-hydroxy-4-methyl-1- trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α-hept-4-cis-enoat.
Beispiel 23
0,365 Teile der racemischen 7-[3(α)-hydroxy-2β-(4(RS)- 4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)-5-oxocyclopentan]-1α- hept-4-cis-ensäure des Beispiels 16 wurden in 5,0 Volumenteilen Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,0 Teilen Isopropyliodid und 0,35 Teilen N,N-Diisopropylethylamin behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt, mit kalter verdünnter Salzsäure und dann 2 bis 3× mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert (100% Ethylacetat als Eluierungsmittel) und ergab als Produkt racemisches Isopropyl-7- [3(α)-hydroxy-2β-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-octenyl)- 5-oxocyclopentan]-1α-hept-4-cis-enoat der Formel

Claims (1)

  1. 4,5ungesättigte 16-Hydroxyprostansäurederivate der allgemeinen Formel worin worin R′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 2 bis 4, Y eine cis-Vinylen- oder trans-Vinylengruppe und (±) die gezeigte Verbindung, deren Spiegelbild oder das Gemisch von Racematen bedeuten.
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