DE3044568A1 - 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone, die als cardiotonische mittel nuetzlich sind, sowie ihre herstellung - Google Patents

5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone, die als cardiotonische mittel nuetzlich sind, sowie ihre herstellung

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DE3044568A1 DE19803044568 DE3044568A DE3044568A1 DE 3044568 A1 DE3044568 A1 DE 3044568A1 DE 19803044568 DE19803044568 DE 19803044568 DE 3044568 A DE3044568 A DE 3044568A DE 3044568 A1 DE3044568 A1 DE 3044568A1
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Description

Case 3678/53
10/My
STERLING DRUG INC., New York/USA
5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, die als cardiotonische Mittel nützlich sind, sowie ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, die als cardiotonische Mittel nützlich sind, sowie ihre Herstellung.
In den US-PSen 4 004 012 und 4 072 746 sind als cardiotonische Mittel 3-Amino(oder Cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone beschrieben und alc Zv/ischenverbindungen die entsprechenden 3-Carbamylverbindungen, welche alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamide bezeichnet werden, die durch Reaktion mit einem Reagens, das zur Umwandlung der Carbamylgruppe in dxs Aminogruppe fähig ist, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhypohalit, in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen überführt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Verbindungen ist das 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2-(iH)-pyridinon, das allgemein unter dsm Na-
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men Amrinon und alternativ als 5-Amiui.-[3,4t-bipyridin]-6(iH)-on bezeichnet wird. Eine beschriebene Methode zur Herstellung der 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(iH)-pyridinone, die alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitrile bezeichnet werden, ist die Reaktion von cc-(Pyridinyl)-ß-(dialkylamino)-acrolein mit cc-Cyanoacetamid. In der US-PS 4 072 746 sind 3-Q-5-(Pyridinyl)-2(iH)-pyridinone beschrieben, wobei Q Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino und NHAc ist, wobei Ac niedrig-Alkanoyl oder niedrig-Carbalkoxy bedeutet.
Die 3-unsubF-c.-5-(Pyridinyl)-2(iH)-pyridinone (Q = H) wurden durch Erhitzen der entsprechenden 3-Cyanoverbindungen mit wäßriger Schwefelsäure hergestellt, wobei zuerst die 3-Car~ bonsäuren, d.h. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinsäuren, gebildet werden, welche aann decarboxyliert werden. Für diese 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinsäuren wurde keine cardiotonische Aktivität gezeigt.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
PY . ^o. ^ Q
(D
worin bedeuten:
Q Wasserstoff, Amino, Cyano, Carbamyl, Halogen, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Acylamino, Carboxy oder niedrig-Carbalkoxy;
R1 Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl;
R niedrig-Alkyl und
PY 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl oder 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrl£--Alkylcubstit\ienten,
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BAD ORIGINAL
copy
oder die pharmazeutisch annehmbaren Säuread.ULtionssalze odsr kationischen Salze davon. Die Verbindlangen der Formel I sind nützlich als cardiotonische Mittel, wie dies durch pharmakologische Standard-Auswertungsmethoden bestimmt wird. Die Verbindungen der Formel I,worin Q Carbamyl und Cyano ist und worin Q Wasserstoff ist, sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechender. Verbindungen, worin Q Amino bzw. Halogen ist. Die Verbindungen der Formel I, worin Q Halogen ist, sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur .Herstellung der entsprechenden 3-[Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino]-Verbindungen. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I, worin Q Wasserstoff, Amino oder Cyano, PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R1 Wasserstoff und R Methyl oder Äthyl sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind
1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril (Formel I, worin Q = CN; R1 = H; PY = 4-Pyridinyl und R = Methyl);
3-Amino-e-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin Q = NH2; R1 = H; PY = 4-Pyridinyl; und R = Äthyl);
3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin Q = NH2; R1 = H; PY = 4-Pyridinyl; und R = Methyl);
6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin R1 = H; PY = 4-Pyridinyl; mid R = Methyl); und
6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin R1 -- H; PY = 4~?yridinyl; und R = Äthyl) oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon. Von diesen besonders bevorzugten Ausführun^sformen wurde gefunden, daß sie eine bedeutend höhere cardiotonische Aktivität haben als die entsprechenden, bekannten Des-alky!verbindungen, 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, das als Ararinon bekannt ist; 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyi)-nicotinonitril und 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
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COPY
Die Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, können durch ein Verfahren erhalten werden, das umfaßt
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel III
R3R4NCH=C-C(=0)-R (III)
PY
worin R, und R4 jeweils niedrig-Alkyl sind, mit Malonamid trur Bildung einer Verbindung der Formel I: worin Q Carbamyl ist, oder
(b) Reaktion entweder einer Verbindung der obigen Formel III oder der Formel IV
R-C-CH-CHO (IV)
II t
0 PY
mit N-R^-cc-Cyanoacetamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist;
gewünschtenfalls teilweise Hydrolyse einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Erzielung einer entsprechenden Verbindung, worin Q Carbamyl ist;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, mit einem Reagens, das die Umwandlung von Carbamyl zu Amino bewirkt, zur Urzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q Amino ist;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit 1 oder 2 Mol-Äquivalenten eines niedriq-Alkylierungsmittels zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamino bzw. Di-(niecrig-alkyl)-amino ist;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit einem niedrig-Acylierungsmittel zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Acylamino ist;
gewünschtenfalls Hydrolyse einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carboxy ist;
130035/0450 bad original
copy
gewünschtenfalls Erhitzen einer erhe.:: tenen Verbindung
der Formel I, worin Q Carboxy, ist., mit einem Gemisch von kon-
kiK> Schute L SCL^ rv
zentrierter SuIfonsäure/und konzentrierter Salpetersäure zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Nitro ist, wobei diese Verbindung, worin Q Nitro ist, anschließend reduziert wird, um eine Verbindung zu erhalten, worin Q Amino ist;
gewünschtenfalls Erhitzen einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano oder Carboxy ist, mit einer wäßrigen Mineralsäure zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Wasserstoff ist;
gewünschtenfalls Veresterung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, mit einem niedrig-Alkanol zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Carbalkoxy ist;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin FL Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-An, worin R1 niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist und An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin R„ für R' steht;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, mit Halogen zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q Halogen ist;
gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Halogen ist, mit einem niedrig-Alkylamin oder einem Di-(niedrig-alkyl)-amin zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylaraino bzw. Di-(niedrig-alkyl)-amino ist; und
gewünschtenfalls Überführung einer erhaltenen freien Base in ein Säureadditionssalz oder Überführung einer erhaltenen Verbindung in ein kationisches Salz davon.
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COPY
304456a -.11 -
Man kann ein PY-methyl-niedrig-alkyl-'Keton der Formel PY-CH2-C(=O)-R (II) mit Di-(niedrig-alkyl)-formamid-di-(niedrig-alkyl)-acetal umsetzen zur Erzeugung des 1-PY-2-[di-(niedrig-alkyl)-amino]-äthenyl-niedrig-alkyl-ketons der Formel III
R3R4NCH=C-CC=O)-K (III)
PY
worin R, und R. Jeweils niedrig-Alkyl bedeuten und aines vorzugsweise Methyl ist und PY, R, R^ und R1 haben die bei Formel I angegebenen Bedeutungen. Diese 1-(Pyridinyl)-2-[di-(niedrig-alL/l)-amino]-äthenyl-niedrig-alkyl-ketone der obigen Formel III, worin PY und R die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder deren Säureadditionssalze sind nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch eine cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der Herzkontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktive Komponente eine wirksame Menge eines cardiotonischen 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinons der Formel I enthält, worin R., Q, PY und R jeweils wie in Formel I definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon.
Man kann die Herzkontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung erfordert, durch einen Prozeß erhöhen, der die Verabreichung einer wirksamen Menge eines cardiotonischen 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinons der Formel I, worin R1, Q, Pt und R jeweils wie in Formel I definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon, an einen solchen Patienten umfaßt.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Alkyl", z.B. als Bedeutung v?n R, als eine der Bedeutungen von FL t als Bedeutung
13 0035/0450 ^ l
ORIGINAL INSPECTED
COPY
3044S68
von "niedrig-Alkyl" in niedrig-Alkylyrri.no oder Di-(niedrigalkyl)-amino als eine Bedeutung für Q oder als Substituent für PY in Formel I, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gerad- oder verzweigtkettig sein können, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl 1JUId dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Hydroxyalkyl", z.B.als eine der Bedeutungen für R1 in Formel I, bedeutet Hydroxyalkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche ihre Hydroxygrappe und ihre freie Valenzbindung (oder verbindende Bindung) an verschiedenen Kohlenstoffatomen haben, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2-H}räroxy-2-toethylpropyl, 2-Hydroxy-1 ,1-dime thy la thy 1, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl und dergl.
Beispiele für PY in Formel I, worin PY ein 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten ist, sind die folgenden: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet) , 4-Methyl-2-pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl, ?-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-^·- pyridinyi, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyi*idinyl und dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Acyl", z.B. wie in dem 3-(niedrig-Acylamino )-Su.bstituenten in den Verbindungen der Formel I (Q = niedrig-Acylamino), bedeutet Alkanoyj.reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Acetoxy oder Propionoxy einschließlich der gerad.— und verzweigt-
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kettigen Reste, z.B. Formyl, Acetyl, Propio:.^/]. (n-Propanoyl), Butyryl (n-Butanoyl), Isobutyryl (2-Methyl-n-proparioyl), Caproyl (n-Hexanoyl), Hydroxyacetyl, cc-Hydroxypropionyl, ß-Hydroxypropionyl, a-Acetoxypropionyl, Propionoxyacetyl, ß-Acetoxypropionyl, a-Acetoxybutyryl und dergl.
Die Verbindungen der Formeln I und III sind beide in der freien Basenform verwendbar und in Form der Säureadditionssalze und beiden Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere Anwendungsform; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen ürgaviismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die der freien Base (I) innewohnenden, guten cardiotonischen Eigenschaften durch Nebenwirkungen der Anionen nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base anzuwenden; jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung solche, welche von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und SuIfamidsäure stammen und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure und dergl., welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat. Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Henzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw.Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I oder III) worden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Bas^ in
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wäßriger oder wäßr.L^-alkoholischer Losung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Br.se und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet, oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung (I oder III) bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säxireadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wurde, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustausch verwendet v:ird.
Andere pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel I sind solche kationischen Salze, stammend von starken anorganischen oder organischen Basen, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, zur Erzeugung des entsprechender. 1- oder N-kationischen Salzes, z.B. des Natrium-, Kalium-, Trimethylammoniumsalzes, d.h. das kationische Ion ist an die 1- oder N-Stellung des 2(1H)-PyridinonTings gebunden.
Die Molekularstrukturen der Verbindungen der Formeln I und IZI wurden bestimmt auf der Basis der Untersuchungen durch Infrarot-Spektrum, kermagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum sowie durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse.
Die Erfindung seil im folgenden allgemein beschrieben werden, damit der Fachmann auf dein Gebiet der pharmazeutischen Chemie danach pi"beiten kann.
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Die Herstellung des 1-PY-2-(dimethylamine»)-äthenyl-niedrigalkyl-ketons (III) durch Umsetzung von PY-methyl-niedrigalkyl-keton (II) mit Dimethylformamid-di-(niedrig-alkyl)~ acetal wird durchgeführt durch Vermischen der Reaktionskomponenten in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Die Reaktion wird zweckm?3ig bei Raumtemperatur, d.h. etvre. 20 b.ls 25°C, durchgeführt oder durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer bis auf etwa 100°C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, wegen der angewandten Methode zur' Herstellung des PY-methyl-niedrig-alkyl-ketons, wie in Beispiel A-1 weiter unten angegeben ist. Andere.geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses an Dimethylformamid-di--(niedrig-alkyl)-acetal, durchgeführt werden. Dieses Verfahren wird weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-17 erläutert.
Die als Zwischenprodukte verwendeten PY-methyl-niedrig-alkylketone (II) sind allgemein bekannte Verbindungen, welche durch bekannte Methoden hergestellt werden [z.B. wie angegeben in: Rec.trav.chim 72, 522 (1953); US-PS 3 133 077; Bull.Soc.Chim. 1968, 4132; Chem.Abstrs. 79, 8539h(i973); Chem.Abstrs. 8±, 120, 401a (1974); J.Org.Chem.3_9, 3834 (1974); Chem.Abstrs. 87, 6594q (1977); J.Org.Chem. 43.,, 2286 (1978)].
Die Reaktion des 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkylktvtons (III) mit N-R^-a-Cyanoacetamid zur Bildung des 1-R^- 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-S-R-nicotinonitrils (I, worin Q =CN) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen kondensierenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion wird zv/eckmäßig unter Ver\.rer,d\mr; eines Alkali-niedrig-alkoxids,
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vorzugsweise Natrioinmethoxid oder -äxnoxid, in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in am Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethoxid durchgefuhrt. Alternativ können Methanol und Natriummethoxid oder Äthanol und Natriumäthoxid als Lösungsmittel bzw. basisches "Kondensationsmittel verwendet wei-den; .'jedoch ist dann eine längere Erhitzungszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl. Dieses Verfahren ist veiter unten in den Beispielen B-1 bis B-21 erläutert.
Alternativ kann die Herstellung von 1-R^-i,2-Dihydro-2»oxo-5-PY-6-nicotinonitril durch Erhitzen eines 1-PY-2-(R,R^- amino)~äthenyl~niedrig-alkyl-ketons (III) in einem wäßrigen alkalischen Medium, z.B. wäßriger Natrium- oder Kaiiuinhydroxidlösung, erfolgen, um den entsprechenden a-PY-ß-R-ßoxopropionaldehyd (IV) zu bilden, und Reaktion von (IV) mit N-R^-a-Cyanoacetamid.
Alternativ kann das 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-^-R-nicotinamid (I, Q=Carbamyl und R1=¥asserstoff) direkt durch Reaktion von 1-PY-2-(R,R^-amino)-äthenyl-niedrig-alkyl-keton der Formel III mit Malonamid hergestellt werden.
Die partielle Hydrolyse von 1-R1-I,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril (I, Q=Cyano) zur Erzeugung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R~nicotinamid (I, Q=Carbamyl) wird durch Erhitzen desselben (I, Q=Cyano) mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt. Obgleich die Reaktion zweckmäßig und vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnelimer auf einem Daapf- oder Ölbad bsi etwa 90 bis 1000C durchgeführt v/lrd, kann e'er
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Temperaturbereich für die Reaktion von etwa 70 bis 120°C variieren. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen C-1 bis C-21 näher erläutert.
Die Umwandlung von 1-R1-I,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (I, GUCarbamyl) zum 1-R1-3-Araino-5-PY-6-R-2(iH)-pyridirxon (I, Q=Amino) wird durch Reaktion desselben (I, Q=Carbamyl) mit einem Reagens, das Carbamyl in Amino zu überführen vermag, z.B. ein Alkalimetallhypohalit oder Bleitetraacetat, durchgeführt. Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen einer wäßrigen Mischung, welche ein Alkalimetallhypohalit, vorzugsweise Natriumhypobromit oder -hypochlorit, und die Verbindung I (Q=Carbamyl) enthält, und anschließendes Ansäuern der Reaktionsmischung, vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. Salzsäure, durchgeführt. Die Reaktion kann von etwa 40 bis 1000C, vorzugsweise 70 bis 1000C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen D-1 bis D-21 beschrieben.
Alternativ kann das 1-R1-3-Amino-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinon (Ί, Q=Amino) hergestellt werden durch Erhitzen von "5-PY-6-R-2(iK)-pyridinon mit einer Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure zur Erzeugung von 3-Nitro-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinon und entweder direkte Reduktion der 3-Nitroverbindung zur Herstellung von 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon' (I, Q=Amino und R^Wasserstoff) oder zur-^.chst Alkylierung (vergl. nächsten Abschnitt),, der 3-Nitroverbindung zur Herstellung von 1-R1-3-Nitro-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinon und Reduktion der Nitro verbindung zur Herstellung von 1-R1-3-Amino-5-PY-6-R.-2(iH)-pyridinon (I, Q=Amino und R1--niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl).
Alternativ liönnen die Verbindungen der Formel I, worin R^ nicdrig-Alkyl odor niedrig-Hydroxyalkyl ist, hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden i-unsubstituiertori
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Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem niedrig-Alkyl- oder niedrig-Hydroxyalkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors.
Die Umwandlung von 1-R..-1 ^-
nitril (I, Q^Cyano) in 1-R^-5-PY-6-R~2(iH)-pyridinon (I, Q=
Wasserstoff) wird durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung I (Q=Cyano), wie oben, mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise 50%iger Schwefelsäure, zunächst zur Bildung einer Verbindung der Formel I (Q=Carboxy), und dann wird dao Erhitzen während eines längeren Zeitraums fortgesetzt, wonach die 3-Carbonsäure decarboxyliert wird unter Bildung von I (Q=Wasserstoff). Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen E-1 bis E-21 näher erläutert.
Die Reaktion von 1-R1-S-PY-S-R-Zi1H)-pyridinon (I, Q=Wasserstoff) mit Halogen zur Erzeugung der entsprechenden 3-Halogenverbindung (I, Q=Halogen) wird durchgeführt durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, wobei ein bevorzugtes Lösungsmittel Essigsäure ist. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt oder durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur bis zu etwa 1000C.
Bevorzugte Halogene sind Brom und Chlor. Es kann irgendein inertes Lösungsmittel verwendet werden, z.B. Dimethylformamid, Chloroform, Essigsäure und dergl. Dieses Vtc-fahren ist weiter unten in den Beispielen F-1 bis F-22 näher erläutert.
Die Reaktion von 1-R1-3-Halogen-5-PY-2(1H)-pyridinon .(I, Q= Halogen) mit einem niedrig-Alkylamin oder einem Di-(niedrigalkyl) -amin zur Erzeugung des entsprechenden 1-R1~5-(r.iecIr:: 3-Alkylamino) -5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinons (I, ü=---ni edr ic- Alkyl amino) oder des 1-R1-3-[Di-(niedrig-alkyl)-aminoJ-5-PY-
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2(iH)-pyridir.Dns [I, Q=Di-(niedrig-alkyl)-amino] wird durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Autoklaven bei etwa 110 bis 1800C, vorzugsweise etwa 145 bis 165°C, und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Dimethylformamid, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan und dergl. oder Mischungen davon. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen G-1, G-2, G-3 bis G-7, G-9 bis G-19 und G-21 bis G-23 näher erläutert.
Ein alternatives erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 1-R-]-3-[Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-2-(1H)-pyridinon umfaßt die Reaktion der enxsprechenden 3-Aminoverbindung mit 1 oder 2 Mol-Äquiv. eines niedrig-Alkylierungsmittels.
Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von 1-R„-3-Dimethylamino-5-pY-6-R-2(iH)-pyridinon (I, Q=Dimethylamino) wird durchgeführt durch Reaktion von 1-R.,-3-Amino-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinon (I, Q=Amino) mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure. Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der 3-Aminoverbindung zum Rückfluß mit einem Überschuß von jeweils Formaldehyd, vorzugsweise in wäßriger Lösung, und Ameisensäure, wobei vorzugsweise mehr als der zweifache molare Übersuhuß von jedem A^erwendet wird, durchgeführt. Dieses Verfahren ist weiter unten in Beispiel G-3, G-8 und G-20 näher erläutert.
Die Acylierung von'i-R1-3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I t Q=Amino) zur Herstellung der entsprechenden 3-(niedrig-Acylamino) -Verbindung (I, Q=niedrig-Acylamino) wird durchgeführt durch Reaktion von I (Q=Amino) mit einem niedrig-Acy3.ierun.gsmittel, z.B. einem niedrig-Acylhaiogenid, vorzugsweise dem Chlorid, einem niedrig-Acylanhydrid und dergl., vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors. Der Säureakzeptor ist eine basische Substanz, welche vorzugsweise frei wast;or-
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lösliche Nebenprodukte bildet, die von dem Reaktionsprodukt leicht abtrennbar sind, umfassend z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoxide, Kaliumalkoxide, Natriumamid und dergl. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsraictels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt, d.h. ein Lösungsmittel, wie ni^drig-Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexaraethylphosphoramid, oder eine Mischung der Lösungsmittel, z.B. eine Mischung von Wasser und Methylendichlorid oder Chloroform. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 1500C, vorzugsweise etwa 20 bis 25°C, durchgeführt. Dieses Verfahren wird weiter unten in den Beispielen H-1 bis H-17 näher erläutert.
Die Hydrolyse von 1-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-r)Y-6-R-nicotinonitril (I, Q=Cyano) zur Herstellung von i-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinsäure (I, Q=Carboxy) wird zweckmäßig durch Erhitzen dieses Nicotinonitrils auf dem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise 5O?6iger Schwefelsäure, durchgeführt« Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen 1-1 bis 1-21 näher erläutert.
Die Veresterung von 1-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY~6-R-nicotin säure (I, Q=Carboxy) zur Herstellung von niedrig-Alkyl-1-R,,-1 ^-dihydro-Z-oxo-S-PY-ö-R-nicotir.at (I, Q=niedrig-Carbalk~ oxy) wird durchgeführt durch Erhitzen der Säure (I, Q=Carboxy) mit einem niedrig-Alkanol bei etwa 25 bis 1500C, vorzugsweise etwa 50 bis 1000C, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. überschüssigem uiedrig-Alkanol, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsüure und dergl. Dieses Verfahren ist weiter unto η in den Beispielen J-1 bis .1-19 näher erläutert.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketone
A-11 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon
Eine Mischung, welche 20 g (4-Pyrldiiiyl)-methylethylketon [alternativ benannt als 1-(4-Pyridinyl)-2-proüanon] und 30 cm Hexamethylphosphoramid enthielt, wurde mit 65 cm Dimethylformamid-dimethylacetal verdünnt und die entstandene Mischung wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte sich ein einziger Fleck, was die Vervollständigung der Reaktion anzeigte. (Bei einem anderen Versuch schien die Reaktion nach 30 min bei Raumtemperatur beendet zu sein.) Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotatiönsverdampfers und einem Druck von etwa 15 mm eingedampft, und as ergab sich ein kristalliner Rückstand von 24 g. Der Rückstand wurde durch kontinuierliche chromatographische Extraktion εη Aluminiumoxid (etwa 150 g) unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Nach 1 1/2 h wurde der Extrakt im Vakuum erhitzt, um das Chloroform zu entfernen, wobei ein hellgelbes, kristallines Material, 23,2 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon, alternativ bezeichnet als 4-Dimethylamino-2~(/-:- pyridinyl}-3-buten-2-on, verblieb.
Die obige Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung anderer Lösungsmittel anstelle von Hexamethylphosphoramid, z.B. Dimethylformamid, Acetonitril oder anderen, oben angegebenen, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels; jedoch wurde Hexamethylphosphoramid zweckmäßig verwendet, da (4-Pyridinyl)-methylinethy!keton zweckmäßig als Gemisch zusarimen mit Hexamethylphüsphoramiü herrestellt wurde, wie aus folgender Herstellung heivvorgeht:
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BAD ORIGINAL
Zu einer gerührten Lösung, welche 70 cnr frisch destilliertes Diisopropylamin und 200 cnr Tetrahydrofuran enthielt, wurden bei 00C unter Stickstoff tropfenweise während 20 min 210 cm^ 2,4 M n-Butyllithium in η-Hexan gegeben, und die Reaktiorsmischung wurde etwa 35 min bei etwa 0 bis 5°C gerührt. Zu der kalten Lösung wurdai tropfenweise während einer Zeitdauer von 10 min 90 cm trockenes Hexamethyiphosphoramid (keine Temperaturänderung) gegeben und die entstandene, hellgelbe Lösung wurde 15 min gerührt. Zu der kalten Lösung wurde bei O0C eine Lösung von 50 cnr 4-Picolin in 150 cnr trockenem Tetrahydrofuran während 15 min gegeben und das Rühren wurde 30 min bei O0C fortgesetzt. Dann wurde eine Mischung, welche
'S ^
50 cnr trockenes Athylacetat und 150 cnr Tetrahydrofuran enthielt, während 15 min zugesetzt (die Temperatur stieg von 0° auf etwa 6°C), und die entstandene Mischung wurde 20 min bei O0C gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Rühren weitere 90 min fortgesetzt, wonach die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 25°C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und es wurden 60 cm Essigsäure während einer Zeitdauer von etwa 30 min zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Mischung wurde mit 400 cm Wasser verdünnt und die wäßrige Miscl'iung wurde nacheinander mit zwei 250 cm -Portionen von Isopropylacetat und drei 80 cm -Portionen Chloroform extrahiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt^etwa 137 g eines Gemisches, das hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt und Hexamethylphosphoramid bestand. Es wurde eir weiterer Ansatz unter Verwendung derselben Mengen wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß nach der Zugabe von 60 cnr Eisessig die Mischung mit nur •55
^.00 cnr Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit fünf 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und das
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GOF*
Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Mischung des gewünschten Ketons und Hexamethylphosphoramid wurde mit den obigen 137 g derselben Mischung vereinigt und die vereinigte Mischung wurde bei vermindertem Druck destilliert und ergab die folgenden Fraktionen: . I. 63 g; Kp. 110 bis.1120C bei 4 mm;
II. 59 g hellgelbes Öl, Kp. 113 bis 1150C bei 3 mm; und III. 69 g hellgelbes Öl,"Kp. 115 bis 118°C bei 2,5 mm. Die Prüfung der Fraktion III durch NMR zeigte, daß sie aus einer 2:3 Mischung (Gewicht) von (4-Pyridinyl) -me thy line thylketon und Hexamethylphosphoramid bestand. Die'Säureadditiono··. salze von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenylmethylketon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einer Mischung von 5 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon in eti-ra 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure zugesetzt wird, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis zu einem pH-Wert von etwa 2 bis" 3", die Mischung nach teilweisem Verdampfen stark abgekühlt und das ausgefallene Salz, z.B. Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird. Auch das Säureadditionssalz wird zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem zu Wasser unter Rühren molaräquivalente Mengen von jeweils 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethy?amino)-äthenylmethylketon und die geeignete Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
A-2 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthy!keton
Eine 87,5 g (4-Pyridinyl)-methylathylketon [alternativ als 1-(4-Pyridinyl)-2-butanon bezeichnet] und 160 enr5 Hexamethylphosphoramid enthaltende Mischung wurde mit 100 g Dimethylforaamid-dimethylacetal verdünnt und die entstandene Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 45 min gerührt. 'C^2 bei der Reaktion gebildete Methanol v/ur-
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ORiGiNAL INSPECTEB
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de im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert und das verbleibende Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab zwei Fraktionen, eine bei 45 bis 80 C- bei 0,5 mm siedende und eine zweite bei 90 bis 950C unter 0,5 mm siedende Fraktion. Nach der TLC-Analyse zeigte sich vorherrschend nur ein Fleck für jede Fraktion, dit beiden Fraktionen wurden vereinigt (135 g) und in 600 cnr Chloroform aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit zwei 300 cnr-Anteilen Wasser gewaschen und das Wasser wurde mit drei 100 cm -Anteilen Chloroform rückextrahiert. Die vereinigte Chloroformlösun£ wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch kontinuierliche Extraktionschromatographie an 300 cm Aluminiumoxid unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als EIuiermittel gereinigt. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert und ergab ein rotes Öl, das beim Stehsn über Nacht in einem Eisbad kristallisierte. Das kristalline Material wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst t es wurde Cyclohexan zugegeben und die Mischung gekühlt und ergab 64 g des entstandenen, gelben, kristallinen Produktes, 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthy!keton. Aus der Mutterlauge wurden durch kontinuierliche ExtraktionsChromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Eluiennittel weitere 11 g kristallines Produkt erhalten.
Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyläthy]keton wurde in einer Mischung mit Hexaraethylphosphoramid folgendermaßen erhalten: Zu einer 200 cnr Tetrahydrofuran ^nd 70 cnr Diisopropylamin enthaltenden Mischung wurdenunter Stickstoff
ο "5
bei 0 bis 5 C 210 csr 2,4N n-Butyllithium in n-Hexan gegeben und die entstandene Mischung wurde 30 min gerührt. Dann vmrden während 10 min 90 cm" Hexamethylphosphoramid zugesetzt und dann das Gemisch Vj min gerührt. Dann wurde während ei-
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■ζ
ner Zeitdauer von 15 min eine Lösung von 48 cnr 4-Picolin in 150 cnr Tetrahydrofuran gegeben und anschließend wurde 30 min bei etwa O0C gerührt. Das Eis/Aceton-Bad, welches die Reaktionsmischung kühlte, wurde durch ein Trockeneis/Aceton-Bad ersetzt und zu der Reaktionsmischung wurde im Verlauf von 20 min eine Mischung von 75 cm Äthylpropionat in einem gleichen Volumen Tetrahydrofuran gegebon. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa SO min auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 30 min auf etwa 35°C erwärmt. Die Mischung wurde dann in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und 60 cm Eisessig wurden während 30 min zugesetzt. Die entstandene, hell-
■7.
gelbe Suspension wurde mit 200 cnr V/asser verdünnt. Das Gemisch wurde mit drei 150 cm -Anteilen Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt wurde mit Salzlösung rückgewaschen. Der Extrakt wurde im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen und der Rückstand wurde wiederum in Äthy?Lacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen, dann wurde der Rückstand im Vakuum bei 500C während etwa 30 min erhitzt und ergab 100 g eines hellgelben Öls. Das hellgelbe öl wurde mit entsprechenden Proben vereinigt, welche b3i zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, und dann im Vakuum destilliert und ergab eine Fraktion von 256 g, Kp. 65 bis 105°C bei 0,5 bis 1,0 mm. Das JJMR-Spektrum dieser Fraktion zeigte, daß es sich um ein Gemisch von (4-Pyridinyl)-methyiäthy !keton uud Hexamethylpho sphoraraid in einem molaren Verhältnis von 1:1,55 handelte, d.h. 35% oder 0,35 x 256 = 90 g dieses Ketons.
A-3 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-ätLenyl-n~ propylketon
iSine 80 g (4-Pyridinyl)~methyl-n--propylketon [alternativ als 1-(4-Pyriäinyi)-2~pentanon bezeichnet] und 46 cm Hexamathylphojphorairäd enthaltende- ITi λr.hung vairde mit 250 ern*
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Acetonitril verdünnt. Zu dem Gemisch vurder 90 cnr Dimethylformamid-dimethylacetal gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 90 rain erhitzt und dann unter Vakuum bei etwa 2 mm zur Entfernung flüchtiger Materialien einschließlich Methanol, Acetonitril und Hexamethylphosphoramid destilliert. Der verbleibende Puciistand wurde mit Äthylacetat verdünnt rnd mi->: Wasser gewascher.. Die vereinigten, wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden mit fünf 150 cm -Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen in einer Tiefkühltruhe. Das kristalline Produkt wurde mit Cyclohexan aufgeschlämmt, filtriert und über Nacht bei 30°C getrocknet und ergab als gelbes, kristallines Produkt 97 g 1 - (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino ) -äthenyl-n-propylketon, Fp. 48 bis 500C.
Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyl-n-propy!keton wurde in einem Gemisch mix Hexamethylphosphoramid folgendermaßen erhalten: Zu einer gerührten Lösung von 70 cüi Diisopropylamin in 200 cnr Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei etwa O0C (Verwendung eines Eisbades) 210 cmJ ?.,4N n-Buty!lithium während 20 min gegeben und die entstandene Mischung wurde 30 min bei etwa O0C gerührt und zu dem Gemisch wurden untei Rühren während 10 min 90 cm Hexamethylphosphoramid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde v/eitere 10 min gerührt. Dann wurden 45 cnr 4-Picolin in 14O car Tetrahydrofuran tropfenwei-.se während 15 bis 20 min zugesetzt. Die entstandene dunkle orange-braune Lösung warde 30 min bei 00C gerührt und dann tropfenweise über einen Zeitraum von 18 min eine Lösung aus 68 cnr Äthylbutyrat in 63 cirr5 Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur von -8° auf +8 bis 100C stieg. Das Reakt ions gemisch wurde aus dem Eir.bad
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entfernt und 75 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das
Reaktionsgemisch wurde erneut gekühlt und es wurden ΐΓΟρΐβη-χ
weise während 15 min 60 cnr Eisessig zugesetzt. Ein hellgelber, fester Stoff schied sich ab und ergab eine Suspension. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und mit zwei 200 cm Anteilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wu.rde mit drei 100 cnr— Anteilen Salzlösung gewaschen, über was· serfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 107 g eines Gemisches, bestehend hauptsächlich aus (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon und Hexamethylphosphoramid. Die bei diesem Arbeitsgang erhaltene Mischung wurde mit entsprechenden Mischungen, die in zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, vereinigt und die vereinigten Mischungen wurden unter Vakuum destilliert und ergaben als Hauptfraktion mit Kp. 80 bis 900C bei 0,2 mm ein Gemisch, bestehend aus 80 g (4-Pyridinyl)-raethyl-n-propylketon und 46 g Hexamethylpho spho ramid.
Wenn man nach dem in Beispiel A-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten PY-methyl-niedrig-alkylketons (II) anstelle von (4-Pyridinyl)-methyläthylketon, so werden die entsprechenden 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alky!ketone der Beispiele A-4 bis A-17 erhalten.
A-4. 1-(3-Pyridiny1)-2-(dime thylamino)-äthenylme thylketon unter Verwendung von (3-Pyridinyl)-methylethylketon.
A-5. 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethyL-keton unter Verwendung von (2-Pyridinyl)-methylethylketon.
A-6. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-ätDenylisopropylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methylisopropylketon.
A-7. 1-(4-Pyridinyl)-2»(dimethylamino)-äthenyl-n-butyiketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-n-butylketcri..
A-S. 1 - (4-Pyridinyl) -2- (dime thy !amino) -äthenylisobutyl-ketori unter Vorv.'ondung von (?!-Pyrldir.yl)-methylisobutylket-in.
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~ 28 -
A-9. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-tert.-butylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-tert.-"butylketon.
A-iO. 1 - (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamine») -äthenyl-n-pentylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-me thyl-n-pentylketon.
A-11. '(-(2-Methyl-4-pyridinyl) -2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon unter Verwendung von (2-Methyl-4-pyridinyl)-ine thy la thy Ike t ο η.
A-12. 1-(5-Methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthe- nylmethylkelon unter Verwendung von (5-Methyl-2-pyridinyl)-methylmethylketon.
A-13· 1~(5-Äthyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamine)-ätheny] äthylketon unter Verwendung von (5-Äthyl-2-pyridinyl)-methyläthylketon.
A-14. 1 - (3-Py2*idinyl) -2- (dimethylamino) - ätheny la thylketon unter Verwendung von (3-Pyi'idinyl)-methyläthylketon.
A-15. 1-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)~ äthenylmethylketon unter Verwendung von (4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-methylmethylketon.
A-16♦ 1-(6-Methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylisopropylketon unter Verwendung von (6-Methyl-2-pyridinyl)-methylisopropylketcn.
A-17. 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-nhexylketon unter Verwendung von (2-Pyridinyl)-methyl-nhexylketon.
B. 1-R1-I,2-Dihydro-D-(niedrig-alkyl)-2-OXO-S-PY
nitrile ____
B-1,1,2-Dihydro-6 •ni9thyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril
altemativ alT'Tröyy
[3^'-bipyridinj-S-carbonitril bezeichnet
Zu einem 23 g 1™(4--Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylraethylketon und 11 g a~Cyaiioacetani.id, gelöst in 400 cm"* Di-
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methylformamid, enthaltenden Gemisch wurden unter Rühren 14 g Natriummethoxid zugesetzt und das entstandene Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad unter leichtem Rückfluß während 1 h erhitzt. Die TLC-Analyse zeigte an, daß kein AusgangJ-material in dem Reaktionsgemisch enthalten war, welches dann im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer auf ein Volumen
•z
von etwa 80 cnr eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde mit etwa 16O cnr Acetonitril behandelt und das entstandene Gemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer unter Erwärmen bis zur Homogenität gerührt und dann abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Äther gespült und über Nacht bei 550C getrocknet und ergab 28 g eines braunen, kristallinen Produktes, nämlich des Natriumsalzes von 1,2-Dihydro-6-methy1-2-OXO-S-(^-pyridinyl)-nicotinonitril, wobei die Anwesenheit von Cyano durch IR-Analyse bestätigt vurde. Ein Anteil von 8 g dieses Natriumsalzes wurde in 75 cnr heißem Wasser gelöst, die wäßrige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Filtrat wiederum mit Entfarbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat mit 6N Salzsäure durch tropfenweise Zugabe bis auf einen pH von 3 angesäuert. Die säur ο Mischung wm^de mit Äthanol verdünnt und gekühlt; das kristalline Produkt wurde gesammelt, getrocknet, aus Dimethylformainid-Wasser umkristallisiert und getrocknet und ergab 3,75 g 1>2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, Fp. > 3000C.
Säureadditionssalze von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo--5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einer Mischung von 2 g 1,2-Dihydro-6-metIiyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril in etwa 40 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 .v\j^;e;-;ühon, --lie Mischung nach teilv/cicttr Verdampfung stniv:
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gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z.B. das Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt v/erden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 1 , Z-Dihydro-e-methyl^-oxo-S- (4-pyridinyl) -nicotinonitril und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
B-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril> alternativ als 2-Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-[?.4'-bipyridin]-5-carbonitril bezeichnet, Fp.>j500°C, 11,6 g, wurde analog der oben in Beispiel B-T beschriebenen Methode hergestellt unter Verwendung von 20 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenyläthylketon, 8,4 g a-Cyanoacetamid, 16,2 g Natriummethoxid und 250 cnr Dimethylacetamid (als Lösungsmittel anstelle von Dimethylformamid).
B-3· 1»2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril >
alternativ als 1,6-Dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,4'-bipyridin]-5-carbonitril bezeichnet, Fp.232 bis 234°C, 9,9 g, wurde analog der oben in Beispiel B-1 beschriebenen Methode hergestellt unt^r Verwendung von 85 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino) -äthenyl-n-propylke ton, 36,5 g a-Cyanoacetamid, 50 g Natriummethoxid und 800 cnr Dimethylacetamid.
B-^4. 1,2-Dihydro-1 ,6-dimethyl-2-oxo -5- (4-pyridinyl )-nicotinonitril
alternativ als 1 ,6-Dihydro-1 ,2-dimethyl-6-oxo-(3,4-'-bipyridin)-5-carbonitril bezeichnet, Fp. 245 bis 2480C, 32,3 gi wurde analog der oben in Beispiel B-1 beschriebenen Methode hergestellt unter Verwendung von 42,5 g 1-(4-Pyridinyl)-2~ (dimeth3''iamino)-äthenylmethylketon, 23,5 g N-Methyl~a-cya.noacetamid, 6,7 g Katriummexhoxid, 400 ml Methanol und einer Rückflußzeit von 2 h.
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Analog dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketons (III) anstelle von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylathylketon und des geeigneten N-R^-a-Cyanoacetamide, können die entsprechenden 1-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile der Beispiele B-5 bis B-21 erhalten werden.
B-5. 1,2-Dihydro-6~methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethyl~ amino ) -äthenylmethylketon und cc-Cyar.cacetamid.
B-6. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2~pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino )-äthenylmethylketon und cc-Cyanoacetamid.
B-7. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dime thylami no) -äthenylisopropy lketon und a-Cyanoacetainid.
B-8. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-butylketon und a-Cyanoacetamid.
B-9. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridi.nyl)-nicütinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino )-äthenylisobuty lketon und a-Cyanoacetamid.
B-10. 1 ,2-0^7(^0-2-0X0-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) -äthenyl-tert.-butylketon und a-Cyanoacetamid.
B-11. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino )-äthenyl-n-pentylketon und a-Cyanoacetamid.
B-12. 6-Äthyl-1f2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinonitril unter Vemrendung von 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon und a-Cyanoacotamid.
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B-13. 1,2-DIhydro-6-methyl-5- (5-methy .-2-pyridinyl) -2-oxonicotinonitril unter Verwendung von 1-(5-Methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenylraethylketon und a-Cyanoacetamid.
B-14. 6-Äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinonitril unter Verwendung von 1-(5-Äthyl-2-pyridinyl) -2- (dimethylamine) -äthenyläthylketon ui;d a-Cyanoacetamid.
B-15· 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotincnitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon und a-Cyanoacetamid.
B-16. 1,2-Dihydro-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-6-methyl-2-oxonicotinonitril unter Vex-'.vendung von 1-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamine)-äthenylmethylketon und a-Cyanoacetamid.
B-17. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxo-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(6-Methyl-2-pjTidinyl) -2- ( dimethylamine ) -äthenylisopropylketon. und a-Cyanoacetamid.
B-18. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridiiiyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-hexylketon und a-Cyanoacetamid.
B-19. 6-Äthyl-1,2-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2-OXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon und N-(2-Hydroxyäthyl)-a-cyanoacetamid.
B-20. 1-Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotiiiOnitril unter Verv,rendung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon und N-Äthyl-a-cyanoacetamid.
B-21. 1,6-Diäthyl-1,2-dihydiO-2-oxo-5~(4-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verw«.;ndung von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon und N-Äthyl-a-cyanoacetamid.
C. 1-R1-I,2-Dihydro-6-(niedrig-alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamide
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3QU568
C-1. 1, ü-Dihydro-6~methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl )-nicotinamid
alternativ als 1, Z-yy [3,4'-bipyridin]-5~carboxamid bezeichnet
Eine 9,0 g 1 ,Z-Dihydro-e-methyl-Z-oxo^-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 45 cnr konz. Schwefelsäure enthaltende Mischung wurde 30 min aux' 10O0C unter Verwendung eines Ölbades erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde zu 200 cm Eis gegeben und das entstandene Gemisch in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt. Zu der kalten Lösung wurden sorgfältig tropfenweise etwa 150 cnr 28%iges Ammoniumhydroxid gegeben. Die entstandene, oinen Niederschlag enthaltende Mischung wurde in einem Eis/Aceton-Bad während etwa 30 min gekühlt. Der Niederschlag wurde dann gesammelt, nacheinander mit Wasser und Acetonitril gespült, gut getrocknet und umkristallisiert, indem in 130 cm heißem Wasser (in der Siedehitze) gelöst wurde, 30 car Essigsäure zugesetzt wurden, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Acetonitril verdünnt. Das Gemisch wurde etwa 30 min in Eis gehalten. Das entstandene kristalline Material wurde gesammelt und ergab 8,35 g eines gelbbraunen, kristallinen Materials. Dieses Material wurde mit demselben Material, das bei einem anderen Arbeitsgang erhalten wurde, vereinigt und die vereinigten 13,5 g wurden in 500 cnr Dimethylformamid in der Si.edehitze gelöst, die heiße Mischung filtriert und das Filtrat in einem Eisbad gekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gespült-und 14 h bei 1000C über P?°5 getrocknet und durch IR- und NMR-Analyse wurde festgestellt, daß noch etwas Dimethylformamid enthalten war. Die 10,5 g lederfarbenes, kristallines Produkt wurden in 75 cnr heißer Essigsäure gelöst, mit 50 cnr Wasser behandelt und dann auf ein VoIumen von 300 cnr mit Aceton verdünnt. Das entstandene Gemisch, das einige Kristalle enthielt, wurde etwa 45 min in einem Eisbad gekühlt. Das entstandene, hellgelbbraune, kristalline .
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Produkt wurde gesammelt, zuerst bei 550C und dann bei 1100C getrocknet, um den letzten schwachen Geruch von Essigsäure zu entfernen,und ergab 9,2 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyrid3 nyl)-nicotinamid, Fp.> 3CO0C
C.
Säureaddit ions .salze von 1 ,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 1 ,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl) -nicotinamid und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das Monolactat- bzw. Mono hydro chloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
C-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid
alternativ 1 , 6-'Dihydro-2-äthyl-6-oxo-[3>4'-bipyridin]-5-carboxamid genannt
Ein Anteil von 40 g 6-Äthyl-1,2-dihyiro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril wurde zu 170 cm-5 konz. Schwefelsäure gegeben, wonach die Temperatur auf etwa 700C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde in ein auf etwa 900C vorerhitztes Ö:bad getaucht und dann etwa 40 min zwischen 95 und 1050C gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wurde dann in ein 800 era'1 Eis enthaltendes Becherglas gegossen. Die Mischung wurde gerührt und dann in ein Eis/Aceton-Bad gegeben, Zu dem kalten Gemisch wurden tropfenweise unter Rühren 650 cnr* 28?oi^:es Amrno-
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niumhydroxid zugesetzt, wonach die Temperatur auf etwa 460C
■3 anstieg. Zu dem Gemisch wurden unter Rühren etwa 300 cnr Eis gegeben und das Rühren während etwa 15 min fortgesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit drei 150 cnr'-Portionen Wasser gespült, 2 h an der Luft getrocknet, mit etwas Acetonitril aufgeschlämmt, filtriert und der Feststoff mehrere Tage bei 55°C getrocknet und ergab 39.,5 g Produkt. Der Feststoff wurde gut mit 300 cnr* Wasser verrührt, filtriert und getrocknet und ergab 38 g kristallines Produkt, 6-Xthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid. Ein Anteil von 14,3 g dieses Produktes wurde weiter gereinigt, indem es in 40 cnr heißer Essigsäure gelöst, die heiße Lösung filtriert
und das Filtrat auf 180 cnr mit absolutem Äthanol verdünnt wurde, wonach sich Kristalle bildeten. Die heiße Mischung wurde abkühlen gelassen. Das hellgelbbraune, kristalline Produkt wurde gesammelt und bei 1100C über P2O,- während etwa 15 h getrocknet und ergab 11,7 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, Fp. > 3000C.
C-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n~propyl-5-(4-pyridinyl)-
.nicotinamid
alternativ 1,6--Dihydro-6-ojco-2-n-propyl-[3,4'-bipyridinj-5-carboxamid genannt, Fp.>300°C, 10,5 g, wurde analog dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 30,7 g 1 ^-Dihydro^-oxo-ö-n-propyl^-(4-pyridinyl)-nicot.lnonitril und 130 cnr konz.Schwefelsäure hergestellt.
Beim Arbeiten nach dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer moläquivalentev Menge des geeigneten 1-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrils (I, Q=Cyano) anstelle von 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4~ pyridinyl)-nicotinonitril, können die entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinann.de der Beispiele C-4 bis C~21 erhalten v/erden.
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C-4. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-?yridinyl)-nicotinamid.
C-5. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinamid.
C-6. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid.
C-7. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-ox^-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid.
C-8. 1 ^-Dihydro-e-isobutyl-^-oxo-^- (4-pyridinyl) nicotinamid.
C-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyi)-6-tert.-butylnicotinamid.
C-1O. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid.
C-11. 6-Äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinamid.
C-12. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methyi-2-pyridinyl)-2-oxonicotinamid.
C-13. 6-Äthyl-5-(5-äthy3-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxo ni c ο tinami d.
C-14. 6-Äthyl~1,2-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxonicotinamid.
C-15. 1,2-Dihydro-6-methyl-5- (4,6-diinsthyl-2-pyridi~ nyl)-2-oxonicotinamid.
C-16. 1,2~Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinamid.
C-17. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinamid.
C-18. 1,2-Dihydro-·] -6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid,
C-19. 6-Äthyl~1,2-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-( Z|—pyr idinyl) -ni co tinamid.
C-20. 1-Äthyl-1 ,2~dihydro-6--rnet.hyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl )-nicotinamid.
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C-21. 1,6-Diäthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid.
D. 1-R1-3-Amino-6-(niedrig-alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone D-1· 5-Amino~6-methyl-g-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Amino-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genannt "
Zu einer 13 g Natriumhydroxid in 250 cnr Wasser enthaltenden Lösung wurden 12 g 1 ^-Dihydro-e-methyl^-oxo^-(4-pyridinyl)-nicotinamid gegeben und das entstandene Gemisch wurde auf einem Dampfbad zwecks Auflösung erhitzt. Zu der Lösung wurden weitere 250 cm Wasser gegeben und die entstandene Lösung wurde auf etwa 350C unter Rühren gekühlt, wonach sich einige Kristalle abschieden. Die Mischung wurde in einem Eisbad stark gekühlt, und es wurden ihr tropfenweise insgesamt 4,0 cnr Brom zugesetzt, wobei Auflösung eintrat, nachdem etwa 3 cnr Brom zugesetzt waren. Das Gemisch wurde weitere 10 min in der Kälte gerührt und dann 45 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt, in einem Eisbad gekühlt und mit 6N Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert etwa 8 betrug. Das entstandene, kristalline Produkt wurde gesammelt, zweimal mit Wasser und einmal mit Aceton gespült und getrocknet una ergab 7,3 g Material. Die 7,3 g wurden mit 20 cnr Wasser behandelt und das unlösliche, amorphe Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und das entstandene, kristalline Material wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und ergab 3,8 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp.> 3000C.
Säureadditionssalze von 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 2 g 5-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)--pyridinon in ot'./a 40 ml wäßrigem Methanol die ^eoi
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Säure, z.B. Methanoulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf eine.i pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird. z.B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureaaditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu V/asser unter Rühren no!äquivalente Mengen νυη jeweils 3-Amino~6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydroohlcridsalzes in wäßriger Lösung.
D-2. 5-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(iU)-pyridinon, alternativ 5-Amino-2-äthyl-[3,4I-bipyridin]-6(1H)-on genannt, Fp.> 30O0C, 8,8 g, wurde analog dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 10,0 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, 8,8 g Natriumhydroxid, 300 enr Wasser, 3>0 enr Brom und Umkristallisation aus Dimethylformamid-Isopropylalkohol.
D-3· 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ als 5-Amino-2-n-propyl-[3,4'-bipyridin]~6(1H)-on bezeichnet.
Zu einer 8,5 g 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid und 95 enr Wasser enthaltenden, gerührten Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Losung von 1,32 g Natriumhydroxid in 6 enr Wasser gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt, 10 min gerührt und carm durch tropfenweise Zugabe von 22 cm 13,1tigern wäßrigem Natriumhypochlorit über eine Zeitdauer von 3 min behandelt. Es trat Auflösung ein und das Rühren wurde 50 min ohne Kühlen fortgesetzt. Zu der entstandenen Lösung wurden bei 15°C 27 era 55/oises wäßriges Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wi-.r&e 1 ]i auf einer. Danpibad box etv/a 60 bic
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70° C erwärmt, und lie wanne Lösung wui-de langsam mit 14 cnr Eisessig über einen Zeitraum von 5 min behandelt, wonach sich ein gelbbrauner Niederschlag abschied. Die Mischung wurde 5 min gerührt, der Niederschlag wurde gesammelt, mit warmem Wasser gewaschen und über PoOc getrocknet. Es ergaben sich
3 3
12 g Produkt, das aus 100 cm Dim&fchylxormamid und 80 cnr Wasser umkriWallisiert und über Nacht bei 950C über P2 0^ getrocknet wurde; man erhielt 9»5 g 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 200 bis 202°C.
Wenn man nach dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalente Menge des geeigneten 1-R1-I ^-Dihydro^-oxo-S-PY-e-R-nicotinamids (I, Q=Carbamyl) anstelle von 1 ,2-Dihydro-6-methyl~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, so können die entsprechenden 1-R1-3-Amino-5-PY-6-R-2(iH)-pyridinone der Beispiele D-4 bis D-21 erhalten werden.
D-4. 3-Amino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinorL. D-5. 3~Amino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1 H)-pyridines. D-6. 3-Amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridi-
3-Amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 3-Amino-6-tert.-butyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-
3-Amillo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2 (III)-pyridi
D-7.
D-8.
D-9.
pyridinoη -
D-10
non.
D-11. 3-Amino-6-äthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon.
D-12. 3-Amino-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H) pyridinon.
D-13. 3-Ars.ino-6-äthyl~5- (5-äthyl-2-pyridinyl) -2 (1 H) pyridinor.
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D-14. 3-Aminu -e-äthyl-5- (3-pyridinyl) -2(1 H) -pyridinon.
D-15. 3-Amino-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) 2(1H)-pyridinon.
D-16. 3-Amino-6-isopropyl-f>-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-17. 3-Aminü-6-n-hexyl-5-(2-pyriiinyl)~2(1H)-pyridinon.
D-18. 3--Amino-1,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
D-19. 3-Amino-6-äthyl-1-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl) -2(IH)-pyridinon.
D-20. 3-Amino-1 -äthyl-ö-methyl-S-(4-pyridinyl) -2( 1H) pyridinon.
D-21. 3-Amino-1,6-diäthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E. 1-R1-6-(niedrig-Alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone E-1. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 2-Methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genannt.
Eine Mischung aus 5,3 g 1, 2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 30 cur 85%iger Schwefelsäure wurde auf etwa 195°C erhitzt, 24 h leicht zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und zu Eis gegeben. Die wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von konz. wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 gebracht. Der entstandene Niederschlag (Produkt plus NapSO^) wurde mit Chloroform behandelt und die Chl^roformlösung filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingeengt und der entstandene, kristalline Rückstand wurde aus Methylendichlon'd/Äther umkristallisiert und 4 h bei 750C getrocknet und ergab 4,1 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, Pp. 287 bis 288°C.
Säureadditionssalze von 6-Hethy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Ge-
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misch von 5 έ 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf Pin pH von etwa 2 Ms 3 zugesetzt wird, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt v/ird, z.B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
E-2. e-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
alternativ 2-Äthyl-[3,4·-bipyridin)-6(1H)-on genannt.
Eine 9 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 50 ml konz. Schwefelsäure enthaltende Mischung wurde 24 h bei 2000C unter Rühren erhitzt, auf etwa 400C abgekühlt und in 200 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Nachdem die wäßrige Lösung mit konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht worden war, wurde der abgeschiedene Feststoff gesammelt, aus 70 ml Isopropylalkohol umkri.stallisiert und bei 60°C im Vakuum getrocknet und ergab 3 g 6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 226 bis 2280C. Eine zveite Ausbeute von 0,4 g, Fp. 225 bis 2270C, .wurde durch Einengen des Filtrats auf etwa 20 ml erhalten.
E-3. 6-n-Propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, alternativ als 2-(n-Propyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on bezeichnet, Fp. 179 bis 1800C, 3,4 g, wurde nach dem in Beispiel E-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 g 1 ,2-Dihydro-6-n-propyl~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicoti-· nonitril, 42,5 cnr 85?'>iger Schwefelsäure und Unkr.iGt3.11iGr.~.:.v?n. aus Methylendichlorid-Äther, erhalten.
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Wenn man analog dem in Beispiel E-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 6-Äthyl-1f2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine moläquivalente Menge des entsprechenden 1-R1-I,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrigalkyl)-nicotinonitrils verwendet, so können die i-R^-5-P^- 6-(niedrig-alkyl)-2(iH)-pyridinone der Beispiele E-4 bis E-21 erhalten werden.
E-4. 6-Methyl-5-(3-pvridinyl)-2 (IH)-pyridinon.
E-5. e-Isopropyl-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Ξ-6. 6-n-Butyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-7. 6-Isobutyl-5-(4~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-8. 5-(4-Pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(1H)-pyridinon.
E-9. 6-n-Pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-1O. 6-Äthyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-11. 6-Äthyl-5-(3-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
E-12. 1,6-Dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-13. 6-Äthyl-1-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-14. 1-Äthyl-e-methyl-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-15. 1,6-Diäthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-16. 6-Methy1-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-17. 6-Methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-18. 6-Äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridino^.
E-19. e-Methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-20. 6-Isopropyl-5-(6~raethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinoru
E-21. 6-ri-Hexyl-5~(°"Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
F. 1 -R.| -3-Halogen-e- (niedrig-alkyl) -5-PY-2 (1 H) -pyridinöne F-1. ^-Brom-S-methyl-^-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Brom-2-methyl-[3 »4'-bipyridin]-6(1H)-on genannt.
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Zu einer gerührten Lösung von 80 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon in 1 1 Essigsäure, welche auf 650C erhitzt ist, wurden tropfenweise während 25 min 69 g Brom in 50 cnr* Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um den kristallinen Niederschlag zu sammeln. Der Niederschlag wurde getrocknet und in 1500 cnr Wasser suspendiert. Zu der stark gerührten Suspension wurden tropfenweise 25 cm 2854iges Ammoniumhydroxid zugesetzt, wonach sich ein weißer, cremiger Niederschlag abschied. Der Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 900C getrocknet und ergab 101 g 3-Brom-6~iaethyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, Fp. 252 bis 254°C, Eine Probe von 15g[wurde in 200 cnr heißer Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Methanol verdünnt und der entstandene, weiße, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, während 16 h im Vakuum bei 1000G getrocknet und ergab 9,8 g des Produkts, Fp. 252 bis 254°C.
Säureadditionssalze des 3-Brom-6-methyl-5-(4~pyridinyl)~ 2(1H)-pyridinons werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g'3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)--2(1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z.3. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren jeweils moläquivalente Mengen von 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)~2(iH)-pyridinon und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, zur Herstellung des Monlactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
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F-2. 3-Chlor-6-methyl-^-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Chlor-2-methyl-[3,4f-bipyridin]-6(1H)-on genannt
Eine 18,6 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridincn und 200 ml Essigsäure enthaltende Mischung, die auf einem Dampfbad erhitzt wird, wird durch Einleiten von Chlor während 4 h behandelt. Nachdem die Reaktionsmisch^ng auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, wird der Feststoff gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung wird mit 2N wäßriger Kaliumhydroxidlösung neutralisiert und das Gemisch gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Wenn man nach dem in Beispiel F-1 oder F-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon eine moläquivalente Menge des entsprechenden 1-R1-6-(niedrig-Alkyl)-5-PY-2(iH)-pyridinons und Brom oder Chlor verwendet, so können die entsprechenden 1-R-1-3-Brom-(oder Chlor)-6-(niedrig-alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone der Beispiele F-3 bis F-22 erhalten werden.
F-3. 3-Chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-4. 3-Chlor-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-5. 3-Chlor-6-n-propyl-5- (z: -pyridinyl) -2(1 H) -pyridinon.
F-6. 3-Brom-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-7. 3-Brom-6-ii~butyl-5- (4-pyridinyl) -2(1 H) -pyridincn.
F-8. 5-Chlor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
P-9. 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(1 H) pyridinon.
F-10. 3-Chlor-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-11. 3-Brom-6-äthyl-5-·(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon«
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F-12. 3 -Chlor-6-äthyl-.5-(3-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
F-13. 3-Chlor-1,e-dimethyl-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-14. 3-Chlor-6-äthyl-1-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1rf)-pyridinon.
F-15. S-Chlor-S-methyl-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
P-16. 3-Brom-i,e-diäthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-17. 3-Brom-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-18. 3-Brom-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-19. S-Brom-e-ä-fchyl-S- (5-äthyl-2-pyridinyl) -2(1H)-pyridinon.
F-20. 3-Chlor-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-21. 3-Brom-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-22. 3-Chlor-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G. 1-R1-3-[Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6-(niedrie;-alkyl)-2(1H)-pyridinone
G-1. e-Methyl-S-methylamino-S-(4-pyridinyl)-2(1H)» pyridinon
alternativ als 2-Methyl-5-methylamino-[3»4fbipyridin]-6(1H)-on bezeichnet.
Eine Mischung, die 19 g 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 250 cnr 70%iges wäßriges Methylamin, 60 rag Kupferbronze und 60 mg Kupfer(II)-sulfat enthielt, wurde 48 h bei 16O°C im Autoklaven behandelt. Die kristalline Masse wurde mit warmem, wäßrigem Methanol aufgenommen und die Mischung filtriert und das Produkt gesammelt. Der Feststoff (6 g) plus einem v/eiteren Anteil (1 g), der durch Ein engen der Matterlauge und Verdünnen mit Methanol erhalten worden war, wurde in einer kleinen Menge Essigsäure gelöst, filtriert und. das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der entste-
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hende, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 9O°C getrocknet und ergab 5,1 g 6-Methyl-3-methylamino-5-(zt-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 270 bis 275°C (Zers.)· Diese Herstellung kann auch, wie oben beschrieben, durchgeführt werden unter Verwendung einer moläquivalenten Menge von 3-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon anstelle von 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Säureadditionssalze von 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 6-Methyl-3-methylamino-5~(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methaxiol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz, z.B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren inoläquivalente Mengen von jeweils 6-Methyl-3-methylamino-5-(4—pyridinyl)-2(iH)-pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
G-2. 3-Äthylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon
alternativ als 5-Äthylamino-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6('iH)-cn bezeichnet, Fp. 2500C, 1,6 g, wurde gemäß dem in Beispiel G-1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 16,5 g 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 110 cnr Äthylamin, 15 cnP Wasser, 30 mg Kupferbronze, 30 mg Kupfer(II)-sulfat, Behandeln im Autoklaven bei 1500C während. 45 h und zweimaliges Umkristallisieren aus Acetonitril, hergestellt.
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G-3. e-
pyridinon
alternativ 5-(Dimethylamino)-2-methyl[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genannt
Zu einer gerührten, 20 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, gelöst in 200 cnr Ameisensäure, enthaltenden Lösung wurden tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 5 min 20 cnr einer 37%igen Formaldehydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h und 45 min unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum zur Trockene erhitzt und der Rückstand in Methylendichlorid aufgenommen. Die Methylendichloridlösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbiv^arbonatlösung gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde über wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und ergab 14 g gelben, kristallinen Feststoff. Der Feststoff wurde in 250 cm heißem Methylendichlorid gelöst, die heiße Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockene eingeengt und dann mit Acetonitril behandelt. Die entstandene Mischung des kristallinen Materials und Acetonitril wurde gekühlt und der Feststoff gesammelt und getrocknet und ergab 10,5 g eines gelben, kristallinen Produktes, das eine Spur Verunreinigung (festgestellt durch TLC) enthielt. Der F?ststoff wurde in Chloroformlösung gelöst und die Spur Verunreinigung durch Filtrieren der Chloroformlösung durch eine 2 1/2 Zoll Silikagelsäule. entfernt. Das entstandene Produkt (10,5 g) wurde in Methylendichlorid gelöst, die Lösung mit Isopropylalkohol verdünnt und im Vakuum eingeengt und stark gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und bei 800C getrocknet und ergab 9,0 g 6-Meth\l-3-(dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, Fp.223 bis 225°C.
Gemäß dem in Beispiel G-I oder G-2 beschriebenen Verfahren, ,jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Men»re des
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geeigneten 1-^-3-BrOm (oder Chlor) -5-PY-6-«.niedrig-alkyl) 2(1H)-pyridinons und des geeigneten niedrig-Alkylamins oder Di-(niedrig-alkyl)-amins anstelle von 3-Brom-5-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, können die 1-R1-3-[Mono- odor Di-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-2(1 H) pyridinone der Beispiele G-4 Ms^ G-23 erhalten werden.
G-4. ö-Äthyl^-methylamino-S- (4-pyridinyl)-2(1 H) pyridinon.
G-5. S-Methylamino-S-methyl^- (3-pyridinyl)-2(1 H) pyridinon.
G-6. 3-n-Propylamino-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl)-2(1 H) pyridinon.
G-7. 3-Methylamino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-8. ö-n-Butyl^-dimethylamino^- (A-pyridinyl) -2(1 H) pyridinon.
G-9. 3-n-Butylamino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-10. 3-Methyl-amino-5-(4-pyridinyl)-β-tert.-butyl-2(1H)-pyridinon.
G-11. 3-Isopropylamino-6-n-pentyl-5-· (4-pyridinyi) 2(1H)-pyridinon.
G-12. 6-Äthyl-3-diäthylamino-5- (2-methyl-4-pyridinyl,) 2 (1H)-pyridinon.
G-13- 6-Äthyl-3r-äthylamino~5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-14. 3-Methylamino-1,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-15. 6-Äthyl-3-äthylamino-1 -(2-hydroxyaryl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-16. 1 -Äthyl-ü-inethyl^-methylaniino^- (4-pyridinyl) 2 (1H)-pyridinon.
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G-17. 1,6-Diäthyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon.
G-18. 3-n-Hexylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1 H) pyridinon.
G-19. 3-Ä^;hylamino-6-methyl-5- ^-methyl^-pyridinyl) 2(1H)-pyridinon.
G-20. 6-Äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-3-dimethylainino-2(i H)-pyridinon.
G-21. 3-Diisopropylamino-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon.
G-22. 3-A*thylamino-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-23. 3-Methylamino-6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1 H) pyridinon.
H. 1-R1-3-(niedrig-Acylamino)-6-(niedrig-alkyl)-5-PY~2(1H)-pyridinone
H-1. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon
alternativ N-M,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)J-acetamid genannt
Eine 10.1 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 5,7 g Essigsäureanhydrid und 120 ml Pyridin enthaltende Mischung wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das abgeschiedene Produkt wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergab 3-Acetylaiüino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Säureadditionssalze von 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon v/erden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Hethansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einon pH von etwa 2 his 3 c;egeben, das Gemisch
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nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z.B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu V/asser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 3-Acetylamino«6-methyl-5-(4—pyridinyl)-2(iH)-pyridinon und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
H-2. 3-[2-(Acetoxy)-propanoylamino]-6-methyl-2(1K)-ryridinon
Zu einer gerührten, 20,1 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 300 ml Pyridin enthaltenden Mischung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa A Sia. 16,5 g 2-Acetoxypropanoylchlorid gegeben und das entstandene Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das sich abscheidende Produkt wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet und ergab 3-[2-^lcetoxy)-propanoylamino]-6-methyl-2(1H)-pyridinon.
Wenn man analog dem in Beispiel H-1 oder H-2 beschriebenen Vorfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Arnino-6--methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und/oder Essigsäureanhydrid oder 2-Acotoxypropanoylchlorid moläquivlanete Mengen des entsprechenden 1-R1-3~Amino-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-2(1H)-pyridinons und/oder geeigneter nisdrig-acylierender Mittel verwendet, so können die 3-(niedrig-Acylarnino)-5-PY-6-(niedrig-alkyl) -2(1H)-υ-rridincne der Beispiele H-3 bis H-I? erhalten werden.
H-3. 3-Acetylamino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon .
H-A. 6-Methyl~3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon»
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H-5. 3-Butyrylamino-6~n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-6. 6-n-Butyl-3-acetylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-7. 3-Formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5- (4--pyridinyl) nicotinsäure bzw. -2(lH)pyridinon.
H-8. 3-Acetylamino-6-n-pentyl-5>- (4-pyvidinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-9. 3-[2-(A.cetoxy)-propanoylamino]-6~äthyl-5-(Z-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-10. 6-Äthyl-3~propionylaniino--5- (3-pyridinyl) -2(1 H) pyridinon.
H-11. 3-Acetylamino-1,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-12. 3-Acetyl-6-äthyl-1-(2-hydroxyäthyl)-5-(4-pyridinyl )-2(1H)-pyridinon.
H-13. 1,6-Diäthyl-3-propiony!amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-14. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1K)-pyridinon.
H-15. 6-Äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(1H)-pyridinon.
H-16. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2~pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-17. 3-Acetylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)"2(1H)-pyridinon.
I. 1-R1-I,2-Dihydro-6-(niedrig-alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotin-
1-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure
alternativ als 1,6-Dihydro-2-methyl-6~oxo-[3,4'-bipyridin]-5-carbonsäure bezeichnet
Ein Anteil von 30 g 1 ,2-Dihydro~6~niethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl) -niootinonitril v/urde unter Rühren zu einer heißen,
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220 cnr Wassex· und 145 cm konz. Schwefelsäure enthaltenden Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h (etwa 1220C) zum Rückfluß erhitzt und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde dann mit Wasser verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit Ammoniumhydroxid bis zum neutralen pH behandelt. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit drei 100 cnr -Portionen Wasser und mehrmals mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet. Das kristalline Material wurde mit 200 cnr Chloroform und 200 cnr Methanol während 30 min aufgeschlämmt und das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 150 cm-' eingeengt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und bei 950C über P2 05 getrocknet und ergab etwa 24 g Produkt. Eine Probe von 10g des Produkts wurde mit 200 cm Wasser zum beginnenden Sieden erhitzt, das Gemisch wurde gekühlt und der feste Stoff gesammelt und bei 800C getrocknet und ergab 9 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure, Fp.> 2600C.
Wenn man analog dem in Beispiel 1-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-6-methyl-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril eine moläquivalente Menge des entsprechenden 1-R^-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-nicotinonitrils verwendet, so können die 1-R..-1 ,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-nicotinsäuren der Beispiele 1-2 bis 1-21 erhalten werden.
1-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure .
1-3· 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure.
1-4. 1 ,2-Dihydro-^-oxo-6-n-px-opyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure.
1-5. 1 ,2-Dihydro-2-o>:o~6-isopropyl-5-(4~pyridinyl)-nicotinsäure.
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1-6. 6-:i-Butyl-1,2-dihydro-2-0X0-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure .
1-7. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure.
■ 1-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnicotinsäure.
1-9. 1 ^-Dihydro^-oxo-ö-n-pentyl-S- (4-pyridinyl) nicotinsäure.
1-10. 6-Äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinsäure.
1-11. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure .
1-12. 1,2-Dihydro-i,e-dimethyl^-oxo-S-(4-pyridinyl)-nicotinsäure.
1-13. 6-Äthyl-1,2-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure.
1-14. 1 -Äthyl-1 , 2^x1^^-6-11^1^1-2-0X0-5— (4-pyridinyl)-nicotinsäure.
1-15. 1,6-Diäthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridiryl)-nicotinsäure.
1-16. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsäure .
1-17. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinsäure.
1-18. 6-Äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure.
1-19. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinsäure.
1-20. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinsäure.
1-21. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsäure.
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J. Niedrig-Alkyl-i-R^e-Cniedrig-alkylJ-i ,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinate ~ ■
J-1. Äthyl-1 ,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat -
Ein Anteil von 4 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure wird in 200 cm unter Rückfluß siedendem Äthanol mit 1 g Methansulfonsäure' während 1Ch erhitzt. Das überschüssige Äthanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergab Äthyl-1 ,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(A— pyridinyl)-nicotina.t als Methansulfonsäuresalz. Das Salz wird in warmem Wasser gelöst und die Lösung mit überschüssiger wäßriger Kaliumcarbonat lösung basisch gemacht. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt, getrocknet, aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet und ergab Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
Säureadditionssalze von Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g Äthyl-1 ,2-dihydro-6-methyl-2~GXO-5-(4-pyridinyl)-nicotinat in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z.B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils Äthyl-·"! ,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat und der geeigneten Säure, 7.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das Monolactat- bzwr. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
Wenn man analog dem in Beispiel J-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-
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(4-pyridinyl,/-nicotinsäure und Äthanol moläquivalente Mengen der geeigneten 1-R1-I,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrig^alkyl)~ nicotinsäure und niedrig-Alkanol verwendet, so können die niedrig-Alkyl-1-^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(niedrig-alkyl)-nicotinate der Beispiele J-2 bis J-19 erhalten werden.
J-2. M°.thyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(z)-pyridinyl)-nicotinat.
J-3· Äthyl-6-äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
J-4. n-Propyl-1,2-d:.hydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinat.
J-5. Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
J-6. Isopropyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
J-7. Äthyl-6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
J-8. Äthyl-1 ,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyi-idinyl)-nicotinat.
J-9. Methyl-1 ^-dihydro^-oxo-S-(4-pyridinyl)-6-tert.-butylnicotinat.
J-10. Methyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl) -nicotinat.
J-11. n-Butyl-6-äthyl-1,2-dihydro-5-(2-methyl~4-pyridinyl)-2-oxonicotinat.
J-12. Äthyl-6-äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-i5-(3-pyridinyl)-nicotinat.
J-13. Äthyl-1,2-dihydro-1 ,e-dimethyl^-oxo-.·"— (4-pyridinyl )-nicotinat.
J-14. Äthyl-6-äthyl--| ,2-dihydro-1-(2-hydroxyäthyl)-2- . oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinat.
J-15· Äthyl-1,6-diäthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl) --nicotinat.
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J-16. n-Hexyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinat. ·
J-17. Methyl-6-äthyl-5-(5-äthyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinat.
J-18. Äthyl-1,2-dihydro-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2-o^:onicotinat.
J-19. Äthyl-1,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl) ■ nicotinat.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder deren Salze als cardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakoIogischen Standard-Testverfahren demonstriert, z.B. daß eine beträchtliche Steigerung der kontraktilen Kraft in den isolierten Katzenvorhöfen (Atria) und papillären Muskelverfahren verursacht wird und eine bedeutende Steigerung in der cardialen kontraktilen Kraft beim anästhesierten Hund-Verfahren mit niedrigen oder minimalen Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht wird. Detaillierte Beschreibungen dieser Testverfahren finden sich in der US-PS 4 072 746.
Beim Test durch die oben erwähnten Verfahren der isolierten Katzenvorhöfe und papillären Muskeln zeigen die Verbindungen der Formel I in Dosierungen von 3, 10 oder 30 ^ug/ml eine beträchtliche Steigerung, d.h. mehr als 25?o, der papillären Muskelkraft und eine .beträchtliche Steigerung, d.h. mehr als 25%, in der rechten-Vorhofkraft, während nur ein geringer prozentualer Anstieg (etwa ein Drittel oder weniger als der prozentuale Anstieg der rechten-Vorhofkraft oder kapillaren Muskelkraft) in der rechten Vorhoffrequenz verursacht wird. Darüberhinaus wurde gefunden, daß die 6-(niedrig-Alkyl)-Verbindungen der Formel I unerwarteterweise bedeutend aktiver sind als Cardiotonika, wenn sie nach diesem Verfahren getestet v/erden, im Vergleich mit den entsprechenden, bekannten
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6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen. Auch wurde gefunden, dai3 einige von ihnen, z.B. diejenigen, bei denen Q in Formel I Carbamyl und Brom ist, als Cardiotonika aktiv sind, während die entsprechenden 6-Des-(niedrig-alkyl) -Verbindungen nur als Zwischenprodukte bekannt sind, nicht, daß sie cardiotonische Eigenschaften Laben.
Die ausgeprägt höhere cardiotonische Aktivität der 6-(niedrig-Alkyl)-Verbindungen gegenüber den entsprechenden, bekannten 6-unsubstituierten Verbindungen wird durch die folgenden Vergleiche der Testergebnisse erläutert, welche bei Anwendung des genannten Verfahrens der isolierten Katzenvorhöfe und papillären Muskeln erhalten wurde: Die prozentuale Steigerung der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft für 3-Amino-6-methyl-5~(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon erwies sich als 96% bzw. 75% beim Test bei 10 ^ug/ml, verglichen mit den entsprechenden Steigerungen von 109 + 11,3% bzw. 49,9 + 8,4% für 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon (Amrinon), das bei 100 ug/ml geprüft wurde, d.h. mit einer zehnmal höheren Dosis. Die prozentualen Steigerungen bei der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft für 3-Aiüino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridin wurden mit 53% und 37% beim Test mit 3 ^ig/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 54,1 + 5,3% und 33,6 + 4,4% für 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, geprüft bei 30 jig/ml, d.h. mit der zehnfachen Dosis; die prozentuclenSteigerungen der papillären Muskelnkraft und rechten-Vorhofkraft für 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinoiiitril und 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril wurden mit 45% und 5i£für die 6-Methylverbindung und mit 107% und 79% für die 6-Äthylverbindung beim Test mit 3 ug/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 65% und 15% für das bekannte 6-Desalkyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(Zl— pyridinyl)-nicotinonitril bei 30 /ig/ml, d.h. mit der zehnfachen Dosis. Die prozentualen Steigerungen der papillüro::
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Muskelkraft vnd rechten-Vorhofkraft für 1,2-Dihydro-6-methyl~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril wurden mit 135% und 102% beim Test mit 10 ug/ml gefunden, während die entsprechende bekannte 6-Desmethylverbindung bei 10 ^ug/ml inaktiv war. Die prozentuale Steigerung bei der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft für 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon wurde mit 68% und 41% beim Test mit 30 ug/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 64% und 39% für das bekannte 3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)~2(iH)-pyridinon beim Test mit 100 ^g/ ml, d.h. mehr als das Dreifache der Dosis.
Beispiele für cardiotonisch-aktive Verbindungen der Formel I, worin Q Carbamyl und Halogen ist, während die entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen nur als Zwischenprodukte und nicht als cardiotonische Mittel bekannt sind, sind: 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid;beim in vitro-Test des Katzenvorhof- und papillären Muskel-Test wurde gefunden, daß die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft 35% bzw. 22% bei 30 ^ug/ral und 87% bzw. 37% bei 100 ^ug/ml waren; 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, beim Test nach derselben Methode zeigte prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft von 29% bzw. 7% bei 100 jig/ml und 89 bzw. 2S% bei 300 ;ig/ml; und 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon zeigto bei dem genannten in vitro-Test des Katzenvorhofs und der papillären Muskeln prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft von 87% bzw. 99% bei 1,0 jmg/ml und 107% bzw. 53% bei 10 /Ag/ml.
Die ausgeprägt höhere cardiotonische Aktivität der 6-(niedrig-Alkyl)-Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, gegenüber den entsprechenden bekannten 6-unsubstituierten
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Verbindungen wird durch die folgenden Vergleich der Testdaten erläutert, welche bei Anwendung des Tests am isolierten Katzenvorhof und papillären Muskeln erhalten wurden. Die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft für 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon wurden mit 115% und 48% beim Test mit 10 ^g/ml gefunden, verglichen mit den entsprechender* Steigerungen vor. 48% bzw. 51% für das bekannte 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, getestet bei 100 yag/ml, d.h. eine zehnfache Dosis; die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhof kraft für 6-Äthyl- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridin wurden mit 106% und 50% beim Test mit 30 /Ag/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 48% und 51% für 5-(4-Pyridinyl)-2(iH)-pyridinon, getestet mit 100 jag/ml, d.h. der mehr als dreifachen Dosis.
Als Erläuterung für eine cardiotonisch-aktive Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, während die entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen nur als Zwischenprodukte bekannt sind und nicht als. cardiotonische Mittel: 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure zeigte bei einem ähnlichen in vitro-Test an Meerschweinchen-Vorhöfen und dem papillären Muskeltest prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten-Vorhofkraft von 36% und 27% bei 30 ^g/ml und 44% und 69%.bei lOOyug/ml.
Beim Test gemäß dem-.obigen Verfahren am anästhesierten Hund verursachten Verbindungen der Formel I bei intravenöser Verabreichung als einmalige Dolusinjektion von 0,01, 0,03> 0,10, 0,30, 1,0 und/oder 3>0 mg/kg eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25%, der cardialen kontraktilen Kraft oder cardialen Kontraktilität mit nur niedrigen oder minimalen Veränderungen (weniger als 25%) der Herzfrequenz und des Blutdruckt,. Darüberhinaus zeigten sich die 6-(niedrig-Alkyl)-Verbindungen
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der Formel I als deutlich aktiver alt Cardiotonika beim Test nach diesem Verfahren im Vergleich mit den entsprechenden, bekannten 6~Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen, wie durch folgende Erläuterungen ersichtlich wird: Die prozentuale Steigerung der cardialen kontraktilen Kraft oder cardialen Kontraktilität für 3-Amino-6-methy 1-5-iA-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon beim Test, wie angegeben, am anästhesierten Hund bei 1,0 mg/kg intravenös, zeigte 136%, verglichen mit 12.5,67 + 10,59% für die. entsprechende 6-Desme thy !verbindung, Amrinon,' beim Test mit der zehnfachen Dosis, d.h. bei 10 mg/kg intravenös; in ähnlicher Weise zeigten die prozentualen Steigerungen der cardialen kontraktilen Kraft für 3-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon beim Test nach dem gleichen Verfahren bei 0,03 mg/kg und 0,10 mg/kg i.v. 33% bzw. 72%, verglichen mit 24,67 + 3,15% bzw. 70,63 + 7,85% für das bekannte Amrinon beim Test mit den zehnfachen entsprechenden J) ο s en, d.h. bei 0,3 ng/kg und 1,0 mg/kg i.V.; die prozentualen Steigerungen der cardialen Kontraktilität für 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyrid.inyl) -nicotinonitril beim Test nach demselben Verfahren mit 0,03 mg/kg \ind 0,10 mg/kg zeigten 49,5% bzw. 87,5%, verglichen mit 44% bzw. 78% für die entsprechende, bekannte 6-Desmethy!verbindung beim Test mit der lOOfachen Menge der entsprechenden Dosen, d.h. bei 3 mg/kg und 10 mg/kg, oder verglichen mit 24,67 + 3,15% bzw. 70,63 + 7,85% für das bekannte Amrinon beim Test mit der zehnfachen Menge der entsprechenden Dosen, d.h. bei 0,3 mg/kg bzw. 1 ,0 mg/kg. In ähnlicher Weise zeigten die prozentualen Steigerungen der kontraktilen Kraft für 6-Äthyl-1.2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril beim Test nach diesem Verfahren in Dosen von 0,03 rag/kg und 0,10 mg/kg 68,5% bzw. 135% im Vergleich zu 44% bzw. 78% für die entsprechende, bekannte 6-Desmethylverbindung beim Test mit der lOOfachen Menge der entsprechenden Dosen, d.h. bei 3 mg/kg bzw. 10 mg/kg.
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Die Erfindung umfaßt auch in ihrem Bereich eine cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität, und diese Zusammensetzung umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil davon das cardiotonische 1-R1-3-Q-6-(niedrig-Alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon der Formel I o<ier ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz od<*r kationisches Salz davon. Die Erfindung umfaßt auch die Methode zur Steigerung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, die darin besteht, daß einem solchen Patienten eino wirksame Dosis dieses 1-R1-3-Q-6-(niedrig-Alkyl)-5-PY-2(1K)-pyridinonä der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon verabreicht wird. In der klinischen Praxis wird die Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist mindestens eine der aktiven Verbindungen vermischt mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Lactone; diese Zusammensetzungen können auch zusätzli-. ehe Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, !Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die üblicherweise verv/ondeten inerten Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsstoffe, enthalten. Gemäß der Erfindunr; umfasse:, die
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Verbindungen <sur oralen Verabreichung auch Kapseln aus adsorbierbarem Material, wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten. .
ErfindungsgemäiJS Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisier-, Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktiven Bestandteilen in der ZusammensetztJng und die Methode zur Steigerung der cardialen Kontraktilität können variiert werden, so daß geeignete Dosierungen erhalten werden. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel, in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung, wobei als Kriterien die Art der Verabreichung, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Stärke der aktiven Komponente und das AnsprecV-en des Patienten darauf dienen. Eine effektive Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann demnach nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und die beste Entscheidung für den Patienten trifft.
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Claims (24)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. I=I:.; .--».srnann Dr. T-t. *<oiir.jgsbörgoif Dipl.-Phyts. R. Holrbauer - Dlpl.-T.i9. F. Kiir.g^OJsevi - Z3r. F. Zunmslein jun. PATENTANWÄLTE 8000 München 2 ■ Drauhuu&^lrnße 4 Telefon Sarnmel-Nr 225341 · T«jlograrnm« Zumnot - Tciiex SS9979 304A568 Case 367EV53 Patentansprüche
1. 2(1H)-Pyridinone der Formel
worin Q Wasserstoff, Amino, Cyano, Carbamyl, Halogen, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Acylamino, Carboxy oder niedrig-Carbalkcscy bedeutet, R. Wasser» stoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist, R niedrig-Alkyl darstellt und PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl oder 4-, 3- oaer 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-· substituenten bedeutet,
sowie die Säureadditionssalze oder kationischen Salze davon,
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Methyl oder Äthyl und PY 4-Pyridinyl ist.
3. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)~pyridinon gemäß Anspruch 1.
4. 5-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridino^, gemäß Anspruch 1.
5. 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-p2/ridinon gemäß Anspruch 1.
6. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyi)-nicotinenitril gemäß Anspruch 1.
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ORIGINAL INSPECTED
7. e-Methyj-^-methylamino-S-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch 1.
8. 3-Erom~6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch 1.
9. 6-Äthy2 --1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitril gemäß Anspruch
10. 1,2-Dihydro-6-raethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid gemäß Anspruch 1.
11. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid gemäß Anspruch 1.
12. 3-Äthylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch 1.
13. 3-Dimethylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch
14. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch 1.
15. 6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon gemäß Anspruch
16. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure gemäß Anspruch
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
R3R4NCH=C-C(=0)-R (III)
PY
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COPY
worin R, und FL jeweils niedrig-Alkyl bedeuten, mit Malonamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, umsetzt, oder
(T:) entweder eine Verbindung der obigen Formel (III) oder der Formel
R-C-CH-CHO (IV)
tr ι
0,PY
mit N-R1 -cc-Cyanoacetamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, umsetzt; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carbamyl ist, teilweise hydrolysiert; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, mit einem Reagens umbetzt, das Carbamyl in Amino zu überführen vermag, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Amino ist; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit 1 oder 2 Moläquiv. eines niedrig-Alkyliarungsmittels zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamino bzw. Di-(niedrig-alkyl)-amino ist, umsetzt; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit einem niedrip-Acylierungsmittel zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Acylamino ist, umsetzt; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carboxy ist, hydrolysiert; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy isJ, mic einem Gemisch von konzentrierter SuIfonsäure v'und konzentrierter Salpetersäure zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Nitro ist, erhitzt, ν.-.:-
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COPY
bei die Verbindung, worin Q Nitro ist, anschließend zur Herstellung der Verbindung, worin Q Amino ist, reduziert wird; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano oder Carboxy ist, mit einer wäßrigen Mineralsäure zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin . Q Wasserstoff ist, erhitzt; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene niedrig-Alkanolverbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Carbalkoyy ist, verestert; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-An, worin R1 niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist und An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure darstellt, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin R1 für R' steht, umsetzt; daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, mit einem Halogen zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Halogen ist, umsetzt; und daß man
gewünschtenfau Is eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Halogen ist, mit einem niedrig-Alkylamin oder einem Di-(niedrig-alkyl)-amin zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamii.o bzw. Di-(niedrig-alkyl)-amino ist, umsetzt; und daß man
gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder eine erhaltene Verbindung in ein kationisches Salz überführt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als niedrig-Alkylierungsmittel ein Gemisch von wäßrigem Formaldehyd und Ameisensäure zur Herstellung einer Verbin-
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dung der Forwl I, worin Q Dimethylamine bedeutet, verwendet wird.
19. Cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren, inexten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.
20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Steigerung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
21. Verbindung der Formel III
R3R4NCH=C-C(=0)-R (III)
PY
worin R niedrig-Alkyl bedeutet, R7 und R4 jeweils für niedrig-Alkyl stehen und PY 4-, 3- oder 2-Pyridinyl oder 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten darstellt.
22. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin PY 4-Pyridinyl bedeutet und R Methyl oder Äthyl ist.
23. Verbindung gemäß Anspruch 20 cder 21, worin R^ und Rl jeweils Methyl bedeuten.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, aaß (Pyridinyl)-methyl-niedrig-alkyl-keton der Formel PY-CH2-C(=0)-R mit Di-(niedrig-alkyl)-forir-amid-di-(niedrig-alkyl)-acetal umgesetzt wird.
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