DE2953879C2 - 1-N-Isoseryl- und 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B - Google Patents

1-N-Isoseryl- und 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B

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DE2953879C2
DE2953879C2 DE2953879A DE2953879A DE2953879C2 DE 2953879 C2 DE2953879 C2 DE 2953879C2 DE 2953879 A DE2953879 A DE 2953879A DE 2953879 A DE2953879 A DE 2953879A DE 2953879 C2 DE2953879 C2 DE 2953879C2
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tert
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Shinichi Yokohama Kanagawa Kondo
Hamao Tokyo Umezawa
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Microbial Chemistry Research Foundation
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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Description

0—,
OH
HN-
CO
CHOH (CH2),, NH2
-O
in der nl oder 2 ist
-CH2NH2
Die Erfindung betrifft 1-N-Isoseryl- und l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-dide- hydro-kanamycin B.
3',4'-Didesoxykanamycin B, das aus Kanamycin B synthetisch hergestellt worden war (veröffentlichte japanische Patentanmeldungen 7595/75 und 46 110/76; US-PS 37 53 973) hat als Chemotherapeutikum weite Verwendung gefunden, es zeichnet sich durch seine hohe Aktivität gegenüber kanamycinresistenten Mikrobenstämmen einschließlich Pseudomonas aeruginosa aus. In jüngerer Zeit wurden auch l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryI)-3',4'-didesoxykanamycin B (veröffent- lichte japanische Patentanmeldung 33 629/77; US-PS 41 07 424) und l-N-Isoseryl-3',4'-didesoxykanamycin B (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 47 949/75; US-PS 39 39 143) synthetisiert, und es wurde gefunden, daß sie eine hohe Aktivität gegenüber einer Vielzahl arzneimittelresistenter Mikrobenstämme, Pseudomonas aeruginosa eingeschlossen, aufweisen. Die Fortsetzung der Untersuchungen über diese Kanamycin-Derivate führte nun zu neuen Kanamycin-Verbindungen mit guter Aktivität gegenüber einer Vielzahl von auch kanamycinresistenten Mikrobenstämmen.
Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen sind Derivate des 3',4'-Didesoxy-3',4'-didehydro-kanamycins B, welches die folgende Formel besitzt:
H3N-
OH
H2N-
O-
H2N-
OH
o- -CH2NH2
■0
L-NH,
d.h. des sogenannten 3\4'-Didesoxy-3'-enokanamycins B (vgl. die veröffentlichte japanische Patentanmeldung 71 445/77; GB-PS 15 37 905). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die altgemeine Formel (I): '
CH2OH
H3N-
-0
OH
H2N-
O—i
OH
HN-
CO ^*- NH2
CHOH
(CH3),
NH2
in der η 2 oder I ist, d h. es sind l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)- und l-N-IsoseryI-3',4'-diriesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B. In der letzteren Verbindung kann die Isoserylgruppe in der D-, L- oder DL-Form vorliegen. Typische Eigenschaften der neuen •Verbindungen der Formel I sind nachfolgend angegeben.
(i) 1 -N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryI)-3',4'-didesoxy-3'4'-didehydrokanamycin B ist ein weißes Pulver in Form des Dicarbonats mit einem Zersetzungspunkt von 137 bis 142° C, einer spezifischen L-rehung [λ] % +24° fc=OA Wasser) und Werten der Elementaranalyse, die mit den theoretischen Werten von
C22H42N6O10 · 2 H2CO3
(C 42,73%, H 6,87%, N 12,46%) übereinstimmen. Diese Substanz liefert einen einzigen Fleck bei Rf 034 bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelsystem aus Butanol/Äthanol/ChIoroform/28% wäßriges Ammoniak (4:5:2:8 Volumina) als Entwickler,
(ii) 1 -N-(L-Isoeryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydro-
-CK2NH2
kanamycin B ist ein weißes Pulver in Form des 3/2-Sulfats mit einem Zersetzungspunkt von 190 bis 242° C und einer spezifischen Drehung [«] J,3+21 $° (c= 0,16, Wasser). Diese Substanz liefert einen einzigen Fleck bei Rf 0,47 bei der Dünnschichtchromatographie an Kiesdgel mit einem Lösungsmittelsystem aus Äthanol/Butanol/Chloroform/ 28%iges wäßriges Ammoniak (3:5:2:7 Volumina) als Entwickler.
Antimikrobielle Spektren von l-N-(L-Isoseryl)- und l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B (1-AHP-eno-DKB und 1-AHB-eno-DKB) finden sich in der folgenden Tabelle zusammen mit denen von l-N-(L-4 Aminw-.?-hydroxybutyryI)-3',4'-didesoxykanamycrn B(I-AHB-DKB).
Die Mindesthemmkonzentrationen ^g/ml) der gegen verschiedene Mikroorganismen getesteten Verbindungen wurden nach einer Reihenverdünnungsmethode unter Verwendung von Nähragarmedium bei 37° C bestimmt, wobei dei Bestimmung nach 20 h Inkubation erfolgte.
Aktibakterielie Aktivität
ι Testofganistnen MHK (μ^/πιΙ) 1-AHP-eno-DKB 1-AHB-DKB
I l-AHB-eno-DKB Ο,ΐΟ 0,05
I Sta. aureus Rosenbach FDA 209-P JC-I 0,10 0,39 0,39
1 Sta. aureus Smith S-424 0,20 0,39 0,78
i Sta. aureus No. 26 0,78 0,78 0,20
I Sta. aureus ApO-1 0,39 0,39 0,39
I Sta. aureus N-0089 0,20 0,20 0,10
I Sla. epidermidis ATCC 14990 0,10 0,20 0,20
;; Sta. epidermidis 109 0,20 50 50
I Str. (aecalis ATCC 8043 50 0,20 0,10
g B. subtilis ATCC 6633 0.20 0,20 0,10
% B. anthracis No. 119 0,10 3.13 l.Sfi
1 E. coli (M) ( ;tst. & (halm. NIHJ JC-2 3.13
I 5 Fortsetzung 29 53 879
G		 i) 50 (1) alle oder einige der vier anderen Aminogruppen als mit einer wie folgt tir, 6,25 1-AHB-DKB herkömmlichen Amino- Peptiden und anderen von der Menge des B in jedem gewünschten didehydrokanamycins B
I Testorganismen l-AHB-eno-DKB 1-AHP-eno-DKB die 1-Aminogruppe der Verbindung 0,78 3,13 Schutzgruppen sein, siehe DE-OS 29 50 020. sich bekannten Verfah- Einführung der Amino- Verhältnis aufgrund des Reaktivitätsunterschieds unter
'"-TC 3,13 Aminoschutzgruppe geschützt, dann (2) die so erhaltenen, teilweise aminogeschützten 55 Ausgangs- 3,13 0,20 Die Stufe (1) zur Einführung dieser Aminoschutzgrup ein Säurehalogenid. ein schu'zgruppe, die im Bereich von 0,5 bis 6 Moläquiva den jeweilige/i Aminogruppen der Ausgang.iverbindung
;" « E. coli No. 29 0,78 Derivate) mit Isoserin oder L-4-Amino-2-hydroxy- der Formel 6,25 1,56 pen in die Verbindung der Formel II kann nach jedem oder Säureanhydrid als lenten liegt, kann eine Reihe von verschiedenen, hergestellt werden.
U E. coli W 677 (A-20684) 3,13 buttersäure oder einem reaktiven Derivat hiervon 6,25 3,13 der bei den Synthesen von Aminoschutzgruppen einführende Reaktionskompo teilweise aminogeschützten Derivaten des 3',4'-Dides-
E. coli JR 66AV 677 (A-20683) 3,13 mit ungeschützter oder mit durch eine Amino 1,56 3,13 organischen Verbindungen an nente verwenden, wie z. B. in der US-PS 41 07 424 oxy-3',4'-didehydrokanamycins Beim Verfahren kann das teilweise aminogeschützte
# E. coli A-OOOl 3,13 schutzgruppe geschützter Aminogruppe zur Acy 3,13 0,39 ren erfolgen, z. B. solchen, die beschrieben. In Abhängigkeit Derivat des 3',4'-Didesoxy-3',4'-
E. coli A-0003 0,78 lierung der 1-Aminogruppe des bzw. der ersteren w) 3,13 1,56 Säureazid, aktivierten Ester verwendete .1 Reagens für die
f-s Sal. typhi 0-901-W 1,56 umgesetzt und abschließend 6,25 1,56
Sal. typhimurium LT-2 1,56 6,25 1,56
% Sal. enteritidis No. 11 (Takai) 3,13 (3) die Aminoschutzgruppe(n) des Acylierungspro- 6,25 1,56
A* SsI. species D-0001 1,56 dukts abgespalten. 1,56 3,13
ti Sal. species D-0006 6,25 1,56 0,78
Sal. species D-Q029 0,78 Im einzeinen wird dieses Verfahren 1,56 0,78
' Shigeiia dysenteriae Shigae 1,56 durchgeführt: 3,13 0,78
§ Kleb, pneumoniae 1,56 Die zum Teilsclrjtz der Aminogruppen des 3,13 3,13
I Kleb, pneumoniae 22 3038 (A-20680) 1,56 3',4'-Didesoxy-3',4'didehydrokanamycins B 3,13 3,13
Pro. morganii Kono 3,13 25 1,56
[£
ff 		Pro. vulgaris OX19 1,56 3,13 6,25
iS Pro. vulgaris J-OOOl 6,25 3,13 1,56
1 Pro. rettgelli J-0026 1,56 3,13 3.13
I Pro. mirabilis J-0010 6.25 1,56 3.13
Serra. marcescens No. 1 6,25 0,78 1.56
I Serra. marcescens No. 2 1,56 3,13 1,56
Serra. marcescens 1-0043 1,56 3,13 6,25
Ps. aeruginosa IAM-1007 6,25 3,13 6,25
Ps. aeruginosa NC-5 3,13 1,56 12,5
Ps. aeruginosa E-2 6,25 6,25 3,13
Ps. aeruginosa HD 1210 (IFO 3455) 3,13 1,56 12,5
Ps. aeruginosa M-0002 12,5 6,25
Ps. aeruginosa M-0032 3,13 II zu verwendenden Aminoschutzgruppen können
Ps. aeruginosa M-0148 Verbindun- irgendwelche der bekannten,
Die Herstellung der erfindungsgemäßen gen geht von 3\4'-Didesoxy-3',4'-didehydro-kanamycin
B der Formel (11) aus. Von dieser Ausgangsverbindung
werden
jedes mögliche solche Derivat sein, worin alle oder einige, d.h. wenigstens eine, der vier anderen Aminogruppen als die 1 -Aminogruppe des 3',4'-Dide<;oxv- J'.4'-didehydrokanamycins B durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind bzw. ist. Beispielsweise kann das 3,2',6',3"-tetra-N-geschützte Derivat der Formel III. die
3.2.6'- und 2',6',3"-tri-N-geschützten Deri%iite der Formeln IV bzw. V1 das 2',6'-di-N-geschützte Derivat der Formel VI und das ö'-mono-N-geschützie Derivat der Formel VII verwendet werden, von denen die ersten drei Verbindungen am meisten bevorzugt werden.
IfO
RUN --
CH2OH
OH
— O
Ο—τ
H, N-
HIIN -τ
OH
L
-CIl1NHR
(III)
NUR
HO-
CH,OH
H,N-
-O
ΟΗ
O-t
RHN—τ-
OH
CHjNHR
(IV)
H,N
'-NHR
HO—v
RHN-^-
CH2OH
OH
RHN-
OH
N.
-O -CH7NHR
(V)
H2N
-NH2
HO—,
C H, O M
H2N-
OH
RHN-
Ο—ι
OH
o-CH,NHR
(VI)
L-NH.
HO
H1N
H2N-
OH
O—i
H-N-
OH
0-CH2NHR
(VII)
-O
L-NH,
Gemische solcher teilweise aminogeschützter Derivate von 3',4'-Didesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B können auch in der sich anschließenden Acylierungsstufe, d. h. der Stufe (2) verwendet werden. Es ist daher für die Acylierungsstufe bequem, ein Rohprodukt der Aminoschutzstufe zu verwenden, das gewöhnlich ein Gemisch aus teilweise amincgeschützten Derivaten des 3'.4'-Didesoxy-3',4'-didehydrokanamycins B ist, da es nicht gereinigt ist So kann bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe des Schutzes der Aminogruppen) gemäß der Erfindung das Reagens zur Einführung der Aminoschutzgruppe irreiner Menge von 3 bis 5 Moläquivalenten in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel verwendet werden. Ein typisches Beispiel für die Stufe des Schutzes der Aminogruppe(n) ist in Beispiel 1 angegeben:
Bei der sich anschließenden Acylierungsstufe wird die 1 -Aminogruppe eines teilweise aminogeschützten Derivats oder solcher Derivate des 3',4'-Didesoxy-3',4'-didehydrokanamycins B aus der vorhergehenden Aminoschutzstufe mit Db-, D- oder L-lsoserin oder L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure acyliert, wobei die Aminogruppe ungeschützt oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt ist Die Acylierung kann nach irgendeiner &o der für die Synthesen von Amiden bekannten Methoden erfolgen, einschließlich nach dem Dicyclohexylcarbodirmid-Verfahren, dem Gemischtanhydridverfahren, dem Säureazidverfahren und dem Verfahren mit aktivierten Estern (vgl. z. B. US-PS'en 3Z 81 268, 40 Ol 208 und 4i 07 424), wo DL-, D- oder L-Isoserin (3-Amino-2-hydroxypropicnsäure) oder L-4-Amino-2-hydroxybuttersäur-e oder deren reaktives Derivat (ein funktionelles Äquivalent) als Acylierungsmittel verwendet wird. Die zum Schutz der Aminogruppe verwendete Aminoschutzgruppe von Isoserinen oder L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure kann die gleiche sein wie die oder verschieden sein von denen, die zum Schutz von einer oder mehreren anderen Aminogruppen als die 1-Aminogruppe des 3\4'-Didesoxy-3',4'-didehydrokanamycins B bei der oben genannten Stufe des Schutzes der Aminogruppen verwendet werden. Die tert-Butoxvcarbonylgruppe ist ein Beispiel bevorzugter Aminoschutzgruppen, da sie leicht durch eine Behandlung mit einer sauren Lösung, wie einer wäßrigen Lösung von Trifluoressigsäure, Essigsäure oder verdünnter Salzsäure, abgespalten werden kann.
Bevorzugt erfolgt die Acylierung unter Verwendung eines aktiven Ester in einem wäßrigen LösungsmitteL So kann als ein in üblicher Weise erhältlicher aktiver Ester der N-Hydroxysuccinimidester von Isoserin oder von
L^-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxybuttersäure
z. B. in einer Menge von 0,5 bis 2. Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,5 Moläqnivatenten, verwendet werden. Als mit Wasser mischbares Lösungsmittel kann vorzugsweise Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, N.N-Dimethylfonnamid. Tetrahydrofuran, Triäthylamin und dgl. verwendet werden.
In der Acylierungsstufe wird die 1-Aminogruppe eines teilweise aminogeschützten- Derivats oder von · Derivaten des S'A'-Didesoxy-S'A'-didehydrokanamycins B mit- Isoserin oder L-4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder einem reaktiven Derivat zu dein Produkt der Formel:
HO—,
CH,OH
\L
-η
OH
N-
O—,
OH
HN-
-O
-N
CO
CHOH
(CH2)„
acyliert, worin jedes Paar A und B ein Paar aus Wasserstoff und einer einwertigen Aminoschutzgruppe bedeutet, oder jedes Paar A und B zusammen eine so zweiwertige Aminoschutzgruppe bildet, mit der Maßgabe, daß bei irgendeinem der vier Paare A und B unter den insgesamt lünf Paaren sowohl A als auch B Wasserstoffatome bedeuten können, und η 1 oder 2 ist.
Die Stufe (3) zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe oder -gruppen aus dem Acylierungsprodukt kann in üblicher Weise erfolgen. So können die Aminoschutzgruppen des Alkoxycarbonyltyps durch Hydrolyse mit einer sauren Lösung, wie einer wäßrigen Lösung von Trifluoressigsäure, Essigsäure oder verdünnter Salzsäure, abgespalten werden.
Die' Erfindung wird anhand der Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
45
1,8 g (4 mMol) 3',4'-Didesoxy-3',4'-dtdehydrokanamycin B werden in 90 ml 50%igem wäßrigem Isopropylalkohol gelöst, und 2,2 ml (16 mMol) Triethylamin und 3,84 g (16 mMol) tert-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat werden nach und nach der erhaltenen Lösung zugesetzt Das Gemisch wird auf 50° C erwärmt und bei dieser Temperatur 23 h unter Rühren gehalten und dann im Vakuum zu einem gelben Pulver (5,17 g) zur Trockne eingeengt Das Pulver wird in einem Gemisch aus Chloroform (50 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wird an einer Säule mit 500 g handelsüblichen Kieselgels (Wako Gel® C-200) chromatographisch aufgetrennt Die Säule wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (10/1 Volumina) gewaschen und dann mit einem Lösungsmittelgemisch (15 440 ml) aus Chloroform/Methanol/ 17°/oigem wäßrigem Ammoniak (100 :10 :1 Volumina) eluiert und das Eluat als Fraktionen 1 bis 772 aufgefangen, dann mit einem Gemisch (3960 ml) derselben drei Lösungsmittel wie zuvor (80 :10 :1 Volumina) für die Fraktionen 773 bis 970, mit ehiem Gemisch (7100 ml) derselben drei Lösungsmittel (50 :10 :1 Volumina) für die Fraktionen 971 bis 1325,
ο j
CH2N
(vrii)
mit einem Gemisch (13 600 ml) derselben drei Lösungsmittel (10:10:1 Volumina) für die Fraktionen 1326-2005 und mit einem Gemisch (4400 ml) derselben drei Lösungsmittel (5:5:1 Volumina) für die Fraktionen 2006-2220.
Die Fraktionen 351 bis 550 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt und liefern ein Gemisch von Tetra-N-tert.-butoxycarbonyl-Derivaten (605 mg, 0,68 mMol, 17,1%). In derselben Weise wie oben liefern die Fraktionin 675 bis 930 196 mg (0,26 mMol, 6,5%) 2',6',3"-Tri-N-tert.-butoxycarbonyl-Derivat, die Fraktionen 1091 bis 1290 ergeben 638 mg (0,83 mMol, 20,8%) Si'.ö'-Tri-N-tert-butoxycarbonyl-Derivat, die Fraktionen 1604 bis 1990 liefern 679 mg (1,02 mMol, 25,5%) 2',6'-Di-N-tert.-butoxycarbonyl-Derivat und i.t Fraktionen 2121-2220 liefern 189 mg (033 mMol, 8,3%) 6'-N-tert.-Butoxycarbonyl-Deri\at.
605 mg des Gemischs der Tetra-N-tert.-butoxycarbonyl-Derivate, wie oben angegeben erhalten, werden unter Verwendung einer Säule mit 80 g Kieselgel (Wako GeI3C^OO) unter Eluieren mit Chloroform/Methanol (7:1 Volumina) unter Auffangen des Eluats in 17 ml-Fraktionen chromatographisch trennend gereinigt Die Fraktionen 41 bis 170 werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt und liefern 196 mg (0,22 mMol, 5,5%) 3,2',6'-3"-Tetra-N-_tert.-butoxycarbonyl-Derivat.
28 mg (0,032 mMol) des erhaltenen 3,2',6'3"-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydrokanamycins B werden in einem Gemisch aus 0,3 mi Dioxan und 0,01 mi Triethylamin gelöst und die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 16,6 mg (0,052 ml) N-Hydroxysuccinimidester der L-4-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäure in 03 ml Dioxan versetzt und das Gemisch 22 h bei Raumtemperatur gerührt
Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das verbliebene weiße Pulver (51,0 mg) wird in ! ml 90%iger Trifiuoressigsäure gelöst Die so gebildete Lösung kann 45 min bei Raumtemperatur stehen und wird dann im Vakuum zur Trockne
13 14
eingeengt und der Rückstand mit etwa 2 ml Äther mit 50 ml Wasser und dann mit 0,3 η wäßrigein
gewaschen und getrocknet, um ein weißes Pulver zu Ammoniak gewaschen und mit 0,78 η wäßrigem
ergeben, das dann in 0,5 ml Wasser gelöst wird. Die Ammoniak eluieri. um 15,7 mg l-N-(L-4-Amino-2-hy-
Lösung wird mit wäßrigem Ammoniak auf pH 7,6 clroxv ju;yryi)-3',4 '-diuesoxy-3',4 -Uidehydrokanamycin
eingestellt und durch eine Säule mit 9 ml Air.berli- . P \-· Form eines gereinigten Pulvers zu ergeben.
te®CG-50 (NH4 e-Form) geführt. Die Säule wird zuerst Ausbeute 72%.
Beispiel 2
69 mg (0,081 mtMol) 3,2',6',3"-Tetra-N-tert.-butoxy- 0,147 niMol) in 0,8 ml Dioxan versetzt, und das Gemisch
carbonyl-3'.4'-didesox\ -3',4'didehydiOkanamycin B wird IZ h bei Raumtemperatur gerührt, wie in Beispiel 1.
werden in einem Gemisch aus 0.8 ml Dioxan und 0,02 ml Die so erhaltene Reaktionslösung wird wie in Beispiel
Triethylamin gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 1 behandelt und liefert 25 mg 1-N-(L-lsosc;"yl)-3',4'-di-
einer Lösung des N-Hydroxysuccinimidesters der |, desox\ -3 '^'-didehvdrokanamvcin B in form eines
L-i-tert.-Butoxycarbonylamino^-hydroxy-propionsäu- gereinigten Pulvers. Ausbeute b0%.
re (d.h. N-tert.-Butoxycarbonyl-L-isoserin) (44 mg,

Claims (1)

  1. Patentanspruch; 1-N-lsoseryl- und l-N-iM-Amino-l-hydroxybutyrylHVl'-didesoxy-aVV-didehydrolcanamycin B der Formel;
    HO-, CHjOH
    H,N-
    OH
    H2N-
DE2953879A 1978-12-14 1979-12-12 1-N-Isoseryl- und 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-3',4'-didehydrokanamycin B Expired DE2953879C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15365178A JPS5581897A (en) 1978-12-14 1978-12-14 Preparation of 1-n-isoseryl-or 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxykanamycin b

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2953879C2 true DE2953879C2 (de) 1983-06-23

Family

ID=15567191

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