DE2949707C2 - Parenteral applizierbare wäßrige Arzneimittellösungen von Diphenylmethylpiperazin-Derivaten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Seit langem ist die durchblutungssteigernde Wirkung von Diphenylmethylpiperazin-Derivaten bekannt, wie insbesondere von Cinnarizin oder Flunarizin. Diese Wirkstoffe werden daher mit Erfolg gegen Erkrankungen eingesetzt, die auf verminderter peripherer wie cerebraler Durchblutung beruhen. Nachteilig ist. daß diese Substanzen, insbesondere Cinnarizin, selbst als Hydrochloride sehr schwer löslich sind und ihre Resorption bei oraler Gabe bei weitem nicht vollständig ist. Dies hat zur Folge, daß bei oraler Darreichungsform zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes mit relativ hohen Dosierungen gearbeitet werden muß. Außerdem ist es häufig in der Initialtherapie, besonders bei schweren Fällen (Claudicatio intermittens) nötig, mit einer parenteralen Applikation zu beginnen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Arzneiform, die parenteral appliziert. insbesondere injiziert werden kann, vorzugsweise intravenös, um einen schnellen Wirkungseintritt zu erzielen. Dem steht die Schwerlöslichkeit der Diphenylmethylpipera/.in-Derivate im wäßrigen Milieu entgegen. So lösen sich z. B. nur 2 mg Cinnarizin-Hydrochlorid in tOO ml Wasser auf. Es wurde bereits versucht. Cinnarizin in einem Öl. das bevorzugt aus kurz- mit mittelkettigen Triglyceriden besteht, zu lösen (Japan. Pat. Anm. 69 04 405). Eine solche ölige Injektionslösung kann nicht intravenös appliziert werden. In der japanischen Patentschrift 28 964 wird eine wäßrige Zubereitungsform beschrieben, in der Cinnarizin mit Hilfe eines nicht-ionischen, oberflächenaktiven Polyoxyethylens und einer kurzkeuigen Carbonsäure gelöst wird. Eine derartige Zubereitung hat den Nachteil, daß physiologisch nicht unbedenkliche Hilfsstoffe verwendet werden müssen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es mit hochgereinigtem Phosphatidylcholin natürlicher Herkunft, wie z.B. aus der Sojabohne oder dem Hühnerei, möglich ist, die als Arzneimittel bekannten Diphenylmethylpiperazin-Derivate Cinnarizin, d. h. l-Diphenylmethyl-4-trans-cinnamyl-piperazin, und Flunarizin. d.h. l-(4". 4"-Difluor-diphenylmethyl)-4-transcinnamyl-piperazin in einer Konzentration von bis zu 3 g pro 100 ml in wäßrige Lösung zu bringen.

Das Phosphatidylcholin hat gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck beschriebenen Substanzen den Vorteil, daß es eine körpereigene Substanz ist, die im Körper leicht abgebaut wird und in der erfindungsgemäßen Dosierung keinerlei Nebenwirkung auch bei einer Dauerbehandlung zeigt. Zwar ist »Lecithin« als oberflächenaktiver Stoff bekannt (vgl. S. M. Rapoport. Medizinische Biochemie. VEB Verlag Volk und Gesundheit. Berlin 1975. insbesondere Seite 310). Handelsübliche l.ecithine haben jedoch, wie bekannt, im Gegensatz /um erfindungsgemäß verwendeten Phosphatidylcholin HLB-Werte. die außerhalb des für Lösungsvermittler notwendigen Bereichs Hegen und daher unbrauchbar, sind (vgl. Soap, Perfumery, Cosmectic 50 (1977), 361). Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind parenteral applizierbare wäßrige Arzneimittellösungen enthalten Cinnarizin oder Flunarizin, gekennzeichnet durch den Gehalt an Phosphatidylcholin, wobei das molare Verhältnis von Cinnarizin oder Flunarizin zu Phosphatidylcholin 1 r 1 bis 1 :5 beträgt

ίο Zur Herstellung von Injektionslösungen werden die Diphenylmethylpiperazin-Derivate Cinnarizin und Flunarizin mit Phosphatidylcholin im molaren Verhältnis von 1 :1 bis 1 :5, bevorzugt 1 :1 bis 1 :3, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe, in Wasser suspendiert und durch intensives Mischen in Lösung gebracht. Zum Sterilisieren kann die Lösung durch eine Membrane filtriert werden. Die leicht opaleszierenden Lösungen können bei +5 bis +25° C ohne Zersetzung gelagert werden. Wäßrige Infusionslösungen werden in entsprechender Verdünnung hergestellt

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen besteht darin, daß sie durch Entwässerung, z.B. lyophylisiert zu einem schnell und einfach wiederauflösbaren Produkt führen und so aus Trockensubstanz rasch Injektionslösungen hergestellt werden können.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele nähererläutert:

B e i s ρ i e 1 1

500 mg (0,63 mmol) Phosphatidylcholin werden in 10 ml bei 50° C emulgiert und 100 mg (0,21 mmol) Cinnarizin zugesetzt Durch intensives Rühren erhält man ιϊ eine stabile, opaleszierende Lösung.

Beispiel 2

10 mg (0,021 mmol) Cinnarizin werden mit 50 mg 4» (0,063 mmol) Phosphatidylcholin in 1 ml Wasser emulgiert und durch Ultrabeschallung gelöst Erhalten wird eine stabile, klare Lösung.

Beispiel 3

Wie Beispiel 2, jedoch unter Zusatz von 8,5 mg NaCl. Erhalten wird eine milchig-trübe Flüssigkeit

Beispiel 4

Wie Beispiel 2, jedoch unter Zusatz von 50 mg Glukose. Erhalten wird eine stabile, klare Lösung. Die Lösung wurde in bekannter Weise lyophylisiert. Das erhaltene Trockenprodukt löste sich bei Zugabe der zur Herstellung einer Injektionslösung in gewünschter Konzentration notwendigen Menge dest. Wasser ohne weiteres und schnell auf.

Beispiel 5

10 mg (0,017 mmol) Flunarizin werden mit 25 mg (0,032 mmol) Phosphatidylcholin in 1 ml Wasser emulgiert und durch Ultrabeschallung gelöst. Erhalten wird eine stabile, klare Lösung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Parenteral applizierbare wäßrige Arzneimittellösungen enthaltend Cinnarizin oder Flunarizin, gekennzeichnet durch den Gehalt an Phosphatidylcholin, wobei das molare Verhältnis von Cinnarizin oder Flunarizin zu Phosphatidylcholin 1 :1 bis 1 :5 beträgt-