DE2930616A1

DE2930616A1 - Verfahren zur herstellung von n,n-dimethylaminobenzoesaeuren

Info

Publication number: DE2930616A1
Application number: DE19792930616
Authority: DE
Inventors: John Harvey Bright; Jun Joseph Lawrence Schmitt
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1978-07-28
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1980-02-07
Also published as: JPS5520773A; US4233458A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν-Dimethylaminobenzoesäuren, insbesondere von 3-Dimethylaminobenzoesäure, durch zweistufige, reduktive Alkylierung in Methanol in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators .

3-Dimethylaminobenzoesäure dient als Zwischenstufe für die Herstellung von Kristallviolett-Lacton, welches wiederum eine wichtige, farbstoffbildende Verbindung ist, welch letztere zur Herstellung von kohlenstofflosem Durchschlagpapier dient.

Dimethylaminobenzoesäuren werden nach verschiedenen Verfahren hergestellt, welche in der Praxis eine Reihe von Nachteilen haben. Gemäß Bowman und Stroud (J.Chem.Soc.1950, S.1342) werden isomere Aminobenzoesäuren durch Umsetzung mit Formaldehyd in Essigsäure als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von Palladium-Kohle dimethyliert. Es wurde festgestellt, daß die Reaktionen weder in Äthanol noch in wäßrigem Äthanol durchgeführt werden können, da sich eine harzartige Masse, vermutlich ein Methylenderivat, abscheidet, die den Katalysator einschließt und somit den weiteren Portgang der Reduktion verhindert. 2-Nitrobenzoesäure wird in Essigsäure im Verlauf von 13 Stunden bei Einsatz von 36% eines 1Obigen Palladium-Kohle-Katalysators (3»6% Palladium, bezogen auf das Gewicht der 2-Nitrobenzoesäure) und großen Mengen Formaldehyd dimethyliert.

Pearson et al. [j.Am.Chem.Soc. 72» 864 (1951)] betonen die Verwendung von stöchiometrischen Mengen Formaldehyd und führen die Reaktion in 9596 Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure, bezogen auf das Substrat, durch, wobei große Mengen eines prä-reduzierten Adamskatalysators (Platin) eingesetzt werden. Dieses Verfahren ist neben der nachteiligen Verwen-

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dung großer Mengen des Katalysators durch die Anwesenheit der Salzsäure bei der Aufarbeitung kompliziert.

Die derzeit zur Verfügung stehenden Methoden zur Herstellung von 3-Dimethylaminobenzoesäure sind nicht befriedigend, da sie ineffizient sind (durch die Verwendung großer Mengen Katalysator und/oder Formaldehyd) und nicht für die industrielle Durchführung geeignet sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der zweistufigen Synthese von 3-Dimethylaminobenzoesäure aus 3-Nitrobenzoesäure. Dabei wird

(1) zunächst eine methanolische Lösung von 1 Mol-Teil 3-Nitrobenzoesäure mit 3 Mol-Teilen Wasserstoff unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur von etwa 10 bis 100⁰C in Anwesenheit einer wirksamen Menge eines Palladiumkatalysators, gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleineren Menge Essigsäure, umgesetzt, und

(2) danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa

2 Mol-Teilen Formaldehyd versetzt, worauf die Umsetzung mit zusätzlichen 2 Mol-Teilen Wasserstoff unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100°C unter Bildung
von 3-Dimethylaminobenzoesäure durchgeführt wird:

0OH

3H

CH₃OH

+ 2H₂O

NH,

0OH

COOH

+ 2CH₂O + 2H₂ Pd N,

CH₃OH

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Nach der zweiten Stufe wird das Wasserstoffgas abgelassen und die heiße Lösung wird vom Katalysator abfiltriert, worauf die Lösung abgekühlt wird. Man erhält 3-Dimethylaminobenzoesäure als kristallines Produkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert hohe Ausbeuten (92 bis 9356 im Durchschnitt) eines hochreinen Materials. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) als Lösungsmittel Methanol verwendet,

(2) stöchiometrische Mengen Formaldehyd einsetzt, welcher erst in der zweiten Stufen eingesetzt wird, so daß sekundäre Reaktionen vermieden werden, und

(3) sehr geringe Mengen eines Palladiumkatalysators verwendet, welcher ohne weiteres zurückgeführt werden kann, ohne daß eine Regenerierung erforderlich ist, wodurch die Ausbeuten des gewünschten Produkts zusätzlich gesteigert werden.

Erfindungsgemäß wird in einer ersten Stufe ein geeignetes Druckgefäß, vorzugsweise ein kühlbarer und beheizbarer Rührautoklav, mit Methanol beschickt sowie gegebenenfalls mit einer geringen Menge, z.B. 0,1 bis 5,0 Gev.%, Essigsäure, bezogen auf 3-Nitrobenzoesäure sowie mit einer effektiven Menge, im allgemeinen mit etwa 0,05 bis 1,0 Gew.%, Palladium-BBetall, bezogen auf die 3-Nitrobenzoesäure, vorzugsweise in Form von Palladium-Kohle.Das Gefäß wird sodann gespült und Von Sauerstoff befreit, indem man mehrmals Inertgas, z.B. Stickstoff, aufdrückt. Schließlich wird Wasserstoff unter Druck eingeleitet. Sodann wird eine Lösung von 3-Nitrobenzoesäure in Methanol in den Reaktor gepumpt, und zwar mit einem solchen Durchsatz, daß die Reaktionstemperatur im Bereich Von etwa 10 bis 100⁰C und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 70°C und speziell im Bereich von 55 bis 60°C gehalten wird. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.

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In einer zweiten Stufe wird der Reaktor wiederum mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und eine Lösung einer stöchiometrischen Menge Formaldehyd wird eingeführt, und zwar mit einem solchen Durchsatz, daß die Reaktionstemperatur auf etwa bis 100⁰C und vorzugsweise etwa 50 bis 70°C und speziell etwa 55 bis 60⁰C gehalten wird. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Sodann wird der Autoklav auf etwa 50 bis 55⁰C abgekühlt und der überschüssige Wasserstoff wird abgelassen. Danach wird wiederum Inertgas,z.B. Stickstoff, unter Druck eingeleitet. Die Lösung wird sodann filtriert, wobei der Katalysator im Reaktor zurückgehalten wird, und zwar mit Methanol befeuchtet, um eine Entzündung an der Luft zu verhindern.

Die Lösung des Produkts kann durch Abdestillieren des Methanols eingeengt werden. Beim Abkühlen auf etwa 15°C scheidet sich 3-Dimethylaminobenzoesäure aus, welche abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird. Die Gesamtausbeute an 3-Nitrobenzoesäure beträgt etwa 92 bis 93%i das Produkt hat eine Reinheit von etwa 9896.

Man sollte eine ausreichende Menge Methanol verwenden, um eine Lösung von etwa 20 bis 25 Gew.% der 3-Nitrobenzoesäure zu erhalten. Die Konzentration ist jedoch nicht kritisch, solange nur eine ausreichende Menge Methanol zur Auflösung der 3-Nitrobenzoesäure und des Produktes bei der Reaktionstemperatur aufgelöst wird.

Falls erforderlich, kann man dem Reaktionsgemisch als Co-Katalysator eine geringe Menge, z.B. etwa 0,1 bis 5,0 Gew.tf, Essigsäure, bezogen auf 3-Nitrobenzoesäure, zusetzen. Die Essigsäure wirkt sich im Sinne einer Sauberhaltung der Oberfläche des Katalysators und einer Verhinderung einer Kontaminierung des Katalysators während der Reaktion aus.

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Man kann jeden beliebigen, im Handel erhältlichen Palladiumkatalysator einsetzen. Vorzugsweise verwendet man Palladiumauf-Kohle. Solche Katalysatoren mit einem Gehalt von 3 Gew.%, 6 Gew.% oder 10 Gew.% Palladium auf dem Kohleträger sind erhältlich. Ein besonders bevorzugter Katalysator besteht aus mit Palladium beladener, weitporiger Kohle. Diese Katalysatoren sind im einzelnen in der US-PS 3 978 000 beschrieben.

Es handelt sich dabei

um eine poröse, teilchenförmige Kohle, wobei die Kohleteilchen mit einem verkohlten Bindemittel miteinander verbunden sind. Die einzelnen Kohlekügelchen haben eine Teilchengröße von etwa 80 bis 5000 A*, eine Porengrößenverteilung mit Maxima bei einem Porenradius über 10 Ä und ein Porenvolumen im Bereich von 0,2 bis 1,0 cnr/g. Diese Katalysatoren sind mit einer katalytisch wirksamen Menge des Palladiums beladen. Die Katalysatoren in Form von mit Palladium beladener, weitporiger Kohle haben den Vorteil einer sehr hohen Aktivität bei sehr geringen Konzentrationen des Palladiums (bezogen auf 3-Nitrobenzoesäure) und sie liefern insbesondere bei der Rückführung ohne vorhergehende Regenerierung, d.h. ohne spezielle Nachbehandlung, ausgezeichnete Ergebnisse.

Sobald der Autoklav mit Methanol und Essigsäure sowie dem Katalysator beschickt ist, wird er mit Stickstoff gespült und sodann unter Druck mit Wasserstoffgas gefüllt. Sodann wird eine Lösung von 3-Nitrobenzoesäure in Methanol in den Autoklaven gepumpt, und zwar unter Kühlung zum Zwecke der Steuerung der Reaktionstemperatur, da die Reaktion exotherm Verläuft. 3 Mol-Teile Wasserstoff sind pro Mol-Teil 3-Nitrobenzoesäure erforderlich. Die Reaktion wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck von mindestens 1,4 Bar und speziell unter einem Wasserstoffdruck von oberhalb 2,75 Bar.

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durchgeführt und bei oder über diesem Druck gehalten, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.

Sodann wird der Autoklav wiederum mit Wasserstoffgas unter Druck gesetzt. In einer zweiten Stufe erfolgt die Alkylierung der 3-Aminobenzoesäure mit Formaldehyd. 2 Mol Wasserstoff sind pro Mol 3-Aminobenzoesäure erforderlich. Nach der Einleitung des Wasserstoffs unter Druck wird Formaldehyd in einer geeigneten Form in den Autoklaven eingeleitet, und zwar im allgemeinen als eine wäßrige Formaldehydlösung, z.B. als 37#iges Formalin oder in Form von Methyl-Formcel (5^,596 Formaldehyd in Methanol). Die letztere Variante ist bevorzugt, da hierdurch die Menge an in das Reaktionsgemisch eingetragenem Wasser auf ein Minimum herabgesetzt wird (es werden insgesamt 4 Mol Wasser bei der Reaktion gebildet). Auf diese Weise erhält man höhere Konzentrationen des Produktes in der Lösung bei der günstigsten Reaktionstemperatur von etwa 50 bis 55⁰C. Die Menge des eingesetzten Formaldehyds sollte etwa der stöchiometrischen Menge entsprechen. Man sollte somit etwa 2 Mol Formaldehyd/Mol 3-Aminobenzoesäure einsetzen. Es kann jedoch auch ein geringer Überschuß eingesetzt werden.

Die Reaktion wird sodann fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Die zweite Reaktionsstufe wird vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von mindestens etwa 2,75 Bar und speziell bei einem Wasserstoff druck von mindestens etwa 5,5 Bar durchgeführt, und dieser Druck oder ein darüberliegender Druck wird aufrechterhalten, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Wasserstoffdruck kann auf Werte oberhalb 6,9 Bar erhöht werden, ohne daß damit Nachteile verbunden wären. Solche hohen Drucke sind jedoch nicht erforderlich. Der Autoklav kann sodann

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abgekühlt werden, worauf der Wasserstoff an die Atmosphäre abgelassen wird. Der Autoklav, welcher vorzugsweise mit einem Filter ausgerüstet ist, wird sodann unter Druck mit Stickstoff oder einem anderen Inertgas gefüllt, und danach wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, wobei der feuchte Katalysator im Autoklaven verbleibt. Sodann kann der Katalysator mit Methanol gewaschen werden, um darin enthaltenes Produkt zu entfernen,und die methanolische Waschflüssigkeit wird mit der Reaktionslösung vereinigt. Sodann wird der nasse Katalysator im Autoklaven für den nachfolgenden Reaktionsansatz aufbewahrt.

Die Isolierung der 3-Dimethylaminobenzoesäure aus der Lösung kann in üblicher Weise erfolgen. Das Filtrat kann auf ein geringeres Volumen eingeengt werden, und zwar durch Abdestillieren des Methanols, und danach auf etwa 15°C abgekühlt werden, wobei das Produkt auskristallisiert. Dieses wird sodann abgetrennt, gewaschen und getrocknet.

Vorstehend wurde die Erfindung für 3-Dimethylaminobenzoesäure beschrieben. Es muß jedoch betont werden, daß sie auch auf die Isomeren, nämlich auf 2-Dimethylaminobenzoesäure und 4-Dimethylaminobenzoesäure anwendbar ist.

Beispiel 1 Herstellung von N.N-Dlmethylaminobenzoesäure

Ein 4 1 Rührautoklav wird mit 950 ml Methanol, 5 g Essigsäure und 17,1 g 6% Palladium-auf-weitporiger Kohle (0,12$ Palladium, bezogen auf 3-Nitrobenzoesäure) beschickt. Sodann wird der Autoklav mehrmals mit Stickstoff gespült und schließlich mit 2,75 Bar Wasserstoffgas. Eine Lösung von 418 g (2,5 Mol) 3-Nitrobenzoesäure in 850 ml Methanol wird sodann bei Zimmertemperatur in den gerührten und gekühlten Autoklaven eingeleitet, und zwar mit einem

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solchen Durchsatz, daß die Temperatur im Bereich von 55 bis 60⁰C gehalten wird. Sobald die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist (7,5 Mol), wird der Wasserstoffdruck auf 6,9 Bar erhöht. Eine Lösung von 289 g Methyl-Formcel (54,596 Formaldehyd in Methanol; 5,25 Mol Formaldehyd) wird sodann im Verlauf von 30 min eingeleitet, wobei die Temperatur bei etwa 55°C gehalten wird. Die Hydrierung wird während 2 bis 3 h fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff (5 Mol) absorbiert ist.

Sodann wird der Autoklav auf 50 bis 55°C gekühlt und der Wasserstoff wird abgelassen. Danach wird der Autoklav mit Stickstoff unter einem Druck von 6,9 Bar gefüllt. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert und der nasse Katalysator wird im Autoklaven belassen. Er wird sodann mit 100 ml Methanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden durch Abdestillieren des Methanols auf ein Volumen von 900 ml eingeengt und dann wird die Lösung auf 15⁰C abgekühlt, wobei eine Aufschlämmung gebildet wird. Diese wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 125 ml Methanol in 200 ml Wasser gewaschen und bei 90⁰C getrocknet. Man erhält 380 g (92%) N,N-Dimethylaminobenzoesäure, Fp. 148 bis 151°C (Reinheit 98%).

Seispiel 2

Eine 500 ml Parr-Hydrierflasche aus Glas wird mit 16,7 g (0,1 Mol) 3-Nitrobenzoesäure, aufgelöst in 95 ml Methanol, Mit 0,3 g 3% Palladium-auf-weitporiger Kohle (0,009 g Palladium oder 0,054%, bezogen auf 3-Nitrobenzoesäure) und 0,54 g Essigsäure beschickt. Die Flasche wird in ein Parr-Schüttelhydriergerät eingespannt und mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,75 Bar gefüllt. Sobald die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, werden 16,2 g einer

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37#igen wäßrigen Formaldehydlösung (0,2 Mol) eingeleitet und die Flasche wird wiederum mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,75 Bar gefüllt. Die Reaktion ist nach insgesamt 4 h beendet, und man erhält 15»2 g N,N-Dimethylaminobenzoesäure (92% Ausbeute).

Dieses Beispiel zeigt, daß ähnlich gute Ausbeuten auch bei Verwendung von wäßrigem Formaldehyd erhalten werden können.

Beispiele 3 bis 9

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 wird eine Versuchsreihe durchgeführt, wobei man (A) 6% Palladium-auf-Kohle (Beispiele 3 bis 5) und (B) 6% Palladium-auf-weitporiger Kohle (Beispiele 6 bis 9) einsetzt. Nach der anfänglichen Umsetzung wird jeweils der Katalysator wiederholt eingesetzt, wie in der Tabelle angegeben. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß der Katalysator (B) gegenüber dem Katalysator (A) im Falle der Rückführung des Katalysators überlegen ist.

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	Bei spiel	Methanol ml	Herstellung von	Essigsäure Mol	Tabelle I	(B) 0,138⁺	Wasser stoff psi	Reaktions zeit min	Ausbeute
	3	130	Wäßriger Formaldehyd Mol	0,009		zurückgeführt	48-39	260	93
	4	130	0,2	0,008	N,N-Dimethylaminobenzoesäure	Il	48-33	310	56
	5	130	0,2	0,008	Katalysator, %,be zogen auf m-Nitro- benzoesäure	Il	48-37	315	69
	6	130	0,2	0,009	(A) 0,138⁺	47-34	260	90
	7	130	0,2	0,009	zurückgeführt	47-38	150	86
UD	8	130	0,2	0,009	η	47-39	160	90
O CO	9	130	0,2	0,009	47-38	190	90
00 00			0,2
60/9

% Palladium, bezogen auf das Gewicht der 3-Nitrobenzoesäure
oo

psi sr 0,069 Bar

Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei man jedoch 76 ml absolutes Äthanol und 5 ml konz. Salzsäure (0,06 Mol) anstelle des Methanols einsetzt. Wasserstoff wird nur sehr langsam absorbiert. Nun wird eine wäßrige Formaldehydlösung (0,2 Mol) hinzugesetzt und die Flasche wird wiederum mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,95 Bar unter Druck gesetzt. Nach 1 h sind nur etwa 25% der theoretischen Menge Wasserstoff absorbiert und nach 3 h nur k~5% der theoretischen Menge Wasserstoff. Man kann vom Reaktionsgemisch kein Produkt isolieren.

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Claims

Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethy!aminobenzoesäuren

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethy!aminobenzoesäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine methanolische Lösung eines Mol-Teils Nitrobenzoesäure mit 3 Mol-Teilen Wasserstoff unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur von etwa 10 bis 100⁰C in Anwesenheit einer effektiven Menge eines Palladiumkatalysators und gegebenenfalls von etwa 0,1 bis 5>0 Gew.% Essigsäure, bezogen auf das Gewicht der Nltrobenzoesäure, umsetzt;

(2) zu dem Reaktionsgemisch etwa 2 Mol-Teile Formaldehyd gibt und das erhaltene Gemisch mit weiteren 2 Mol-Teilen Wasserstoff unter erhöhtem Druck bei einer Temperatur Von etwa 15 bis 100°C umsetzt; und

(3) die gebildete methanolische Lösung von N,N-Dimethy laminobenzoesäure vom Katalysator abfiltriert und die N,N-Dimethylaminobenzoesäure daraus isoliert,

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Palladiumkatalysator in Form von Palladium-Kohle einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator mit Palladium beladene Weitporigkohle einsetzt, wobei die weitporige Kohle poröse Kohlenstoff trägerteilchen umfaßt, die mit einem verkohlten Bindemittel miteinander verbunden sind, wobei die teilchenförmigen Köhlenstoffblockkugeln eine Teilchengröße von etwa 80 bis 500 Ä aufweisen sowie eine Porengrößenverteilung mit Maxima bei einem Porenradius oberhalb 10 X und mit einem Porenvolumen im Bereich von etwa 0,2 bis 1,0 cm /g.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator nach der Umsetzung mit Methanol wäscht und im nachfolgenden Ansatz einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrobenzoesäure 3-Nitrobenzoesäure einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Formaldehyds in Wasser einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Formaldehyds in Methanol einsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der ersten beiden Stufen im Bereich von etwa 50 bis 70⁰C liegt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck in der ersten Stufe mindestens 2,7 5 Dar und in der zweiten Stufe mindestens etwa 5,5 Bar beträgt.

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