DE2918904A1 - 1,5-disubstituierte-1,2-dihydro-2h- 1,4-benzodiazepin-2-one - Google Patents

1,5-disubstituierte-1,2-dihydro-2h- 1,4-benzodiazepin-2-one

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DE2918904A1
DE2918904A1 DE19792918904 DE2918904A DE2918904A1 DE 2918904 A1 DE2918904 A1 DE 2918904A1 DE 19792918904 DE19792918904 DE 19792918904 DE 2918904 A DE2918904 A DE 2918904A DE 2918904 A1 DE2918904 A1 DE 2918904A1
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Jun Robert Frederick Boswell
Jun William John Welstead
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Description

Die Erfindung betrifft l,5-Disubstituierte-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und insbesondere 5-Phenyl-l- /ω -(benzoylpiperidino)alkyl7-7-chlor-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one, Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und deren Verwendung.
Gemäß dem Stand der Technik einschließlich von Patentschriften, wissenschaftlichen Arbeiten, vorläufigen Berichten und bei Tagungen vorgelegten Papieren sind zahlreiche l,5-disubstituierte-l,4-benzodiazepin-2-one bekannt (vgl. z.B. US-PS 3 136 815, 3 Io9 843, 3 371 o85, 3 236 838 und
§09846/0911
3 391 138); "Cutting's Handbook of Pharmacology", Seiten 585 bis 587, 5. Ausgabe; Veröffentlichung von Zbinden und Randall, betr. "Pharmacology of Benzodiazepines" in "Advances in Pharmacology", Bd. 5 (1967) und Veröffentlichung von Sternback und Randall betr. "Some Aspects of Structure - Activity Relationship in Psychotropic Agents of the 1,4-Benzodiazepine Series", Seiten 53 bis 69, vorgelegt bei einem Symposium am Regional Research Laboratory, Hyderbad, India, CSIR, New Delhi, India (I966).
Das neue Konzept der Erfindung beruht in der Schaffung von !,S-Disubstituierten-lja-dihydro-ZH-l,^ benzodiazepin-2-onen mit einem Benzoylpiperidinoalkylrest in der 1-Stellung des Benzodiazepin-2-on-kerns. Die Verbindungen haben antikonvulsive Wirksamkeit gegenüber elektrisch und chemisch induzierten Konvulsionen oder Krämpfen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel I
(D
90904670911
in der
R Wasserstoff und Fluor,
R Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor oder Trlfluormethyl
bedeuten, und
η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel (I) liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Erfindung umfaßt verschiedene Ausführungsformen, wie dies aus der allgemeinen Formel (I) und den entsprechenden Werten, die den Symbolen R, R und η zugeordnet sind, ersichtlich ist.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann der Wert von η 2 bis 4 sein, R und R sind Wasserstoff, während bei einer anderen Ausführungsform η 2 bis 4 sein kann und R und R beide Fluor sind.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfaßt Veringen, bei denen ι
Chlor oder Fluor ist.
bindungen, bei denen η 3 ist, R Fluor bedeutet und R
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung, in der R Fluor ist und die an die 1-Stellung gebundene Gruppe der 3-^-(p-Fluorbenzoyl)piperidino7propylrest ist.
Chemische Verbindungen, welche gute antikonvulsive Eigenschaften haben, sind im allgemeinen brauchbar als Mittel gegen Angstzustände, z.B. Diazepin.
Antikonvulsive Eigenschaften werden unter Verwendung von Gruppen von fünf erwachsenen weiblichen Mäusen be-
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η -.
stimmt. Den Mäusen werden 5o und 15o mg/kg i.p. eines Testarzneimittels 3o min vor elektrischer oder chemischer Forderung verabreicht.
Die Tiere werden elektrisch gefordert, indem man Messingelektroden an die Cornea anlegt und einen elektrischen Reiz (60 Hz, 5 msec Impulsbreite, 34 mA Intensität) während o,2 see mittels eines Grass-Stimulators und einer konstanten Stromeinheit und eines Hunter-Timers ausübt. Die Abwesenheit von tonischen Anfällen bei Aufhören der Reize wird als Schutz in dem betreffenden Tier aufgezeichnet. Die Anzahl von Tieren, die gegenüber tonischen Anfällen geschützt sind, wird bei jeder Dosis bestimmt.
Für chemische Forderung empfängt jedes Tier eine konvulsive Dosis von Pentylentetrazol (12o mg/kg, i.p.). Eine vollständige Unterdrückung von tonischen Anfällen oder Tod während der nächsten Stunde wird als Schutz bei dem betreffenden Tier bewertet.
Bei sowohl elektrischer als auch chemischer Forderung, wenn ein Versuchsarzneimittel gute Aktivität zeigt, werden Schutz-ED5o-¥erte bestimmt (Litchfield und Wilcoxon, 1949) unter Verwendung zusätzlicher Tiere mit geometrisch im Abstand angeordneten Dosen.
Wenn die Verbindung gemäß Beispiel 1 nach der vorstehenden Arbeitsweise geprüft wurde, hatte sie einen Schutz-EDe0 von 6,8 (5,1 bis 9,2) gegen durch Elektroschock induzierte Krämpfe und eine SChUtZ-ED50 von 4,3 (2,5 bis 7,2) gegen durch Pentylentetrazol induzierte Krämpfe.
§09846/0911
Es ist daher Zweck djr Erfindung, neue 5-Phenyl-l- ^D-(t>enzoylpiperidino) alkylJ-7-chlor-l, 2-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one zu schaffen. Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von neuen 5-Phenyl-l-/ßj -(benzoy!piperidino)alkyl7-7-chlor-l»2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen, die antikonvulsive Wirksamkeit haben und brauchbar als Mittel gegen Angstzustände sind. Noch ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Erzeugung der neuen Verbindungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
Der Ausdruck "Phenyl", wie er in dem vorliegenden Zusammenhang verwendet wird, bezieht sich auf den unsubstituierten Phenylrest und auf den mono substituierten Phenylrest, wobei der Substituent aus Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl besteht. Der Ausdruck "Benzoyl" hat die Formel -C(O)-Phenyl.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind diejenigen, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure abgeleitet sind. Die bevorzugten Additionssalze sind das Hydrochlorid, Maleat, Fumarat und Oxalat. Die Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß der Erfindung werden üblicherweise durch Umsetzung der basischen Verbindungen mit der Säure, wobei eine von ihnen oder beide in Form einer Lösung in Äther, Alkohol oder Aceton vorhanden sein können, hergestellt.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein 5-Fhenyl-7-chlor-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (II) mit einem Ci/-(4-Benzoylpiperidino)alkyl-halogenid (III) gemäß dem folgenden Reaktionsschema
(II)
(D
in Berührung bringt, wobei R, R und η die zuvor angegebenen Werte haben und X ein Halogenidrest, vorzugsweise Chlorid, ist.
Allgemein gesagt, wird eine Lösung eines 5-Phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons (II) in einem trockenen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (5o%ige Dispersion in Öl) in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben, wobei das Reaktionssystem gegenüber Feuchtigkeit durch geeignete Mittel wie eine Gefäßtemperatur von etwa 2o bis 3o°C geschützt wird. Nach Rühren während einer Zeitdauer von etwa 1 h bis etwa 4 h bei 2o bis 3o°C wird die Gefäßtemperatur auf etwa 45 bis etwa 550C während einer Zeit-
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dauer von etwa 1/4 h bis zu etwa 1 h erhöht. Eine Lösung eines W-(Benzoylpiperidino)alkyl-halogenids (III) in dem gleichen Lösungsmittel wird tropfenweise zu der Reaktionsmischung unter Rühren während einer zusätzlichen Zeit von etwa 15 h bis etwa 24 h bei 2o bis 3o°C zugegeben, um die Reaktion zu vollenden. Wasser wird zu der Reaktionsmischung zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen, und das Produkt wird durch eine geeignete physikalisch-chemische Arbeitsweise isoliert.
Bei der vorstehenden allgemeinen Arbeitsweise kann ein Alkaliamid, z.B. Natriumamid, zweckmäßig angewendet werden, um das Stickstoffatom des 5-Phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons mit Metall zu verbinden? 'Zusätzlich kann die Reaktionszeit abgekürzt werden, indem man die Gefäßtemperatur auf etwa 6o bis etwa Ho0C erhöht.
Die 5-Phenyl-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-one (II) sind in der Technik bekannt und können leicht nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in der US-PS 3 136 815 beschrieben sind.
Die QJ -(4-Benzoylpiperidino)alkylhalogenide (III) und Arbeitsweisen zu ihrer Herstellung sind in den Herstellungsweisen 1 bis 9 beschrieben.
Herstellungsweise 1 l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin
Eine Mischung von 93 g (o,7 Mol) Aluminiumchlorid in 15o ml Fluorbenzol wurde gerührt, während 7o g (o,37 Mol) von l-Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen Teilmengen zugegeben wurden. Nachdem der Zusatz vollendet war, wurde
*) (metallate)
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die Mischung 1 h lang unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, und es wurden zwei Schichten abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden zu der organischen Schicht zugegeben. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und es wurden 73,7 g (80%) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin in Form eines kristallinen Rückstands erhalten. Eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Ligroin-Isopropyläther gab ein weißes kristallines Produkt, das bei 75 bis 78°C schmolz.
Analyse für C1^H16FNO2
berechnet: C 67,45 H 6,47 N 5,62 gefunden : C 67,26 H 6,5o N 5,54
Herstellungsweise 2 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 7o>6 g (o,27 Mol) l-Acetyl-4-(pfluorbenzoyl)piperidin in 2oo ml von 6n-Salzsäure wurde 2 h unter Rückfluß gekocht. Die gekühlte Lösung wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wog 38,2 g (69%). Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich ein kristalliner Feststoff ergab, der bei 222 bis 2240C schmolz.
Analyse für C12 H15 ClFNO H 6, 2o N 5 ,75
berechnet: C 59, 14 H 6, 2o N 5 ,73.
gefunden: C 59, 4o
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Herstellungsweise 3
4-(4-Brombenzoyl)piperidinhydrochlorid
4-(4-Brombenzoyl)piperidinhydrochlorid, F 2o5°C (Zersetzung) wurde gemäß den Herstellungsweisen 1 und hergestellt.
Analyse für C12H1
berechnet: C 47,31 H 4,96 N 4,6ο gefunden: C 47,89 H 5,18 N 4,59
Herstellungsweise 4 4~(4-Chlorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
4-(4-Chlorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, F 233 bis 2350C, wurde gemäß den Herstellungsweisen 1 und 2 hergestellt.
Analyse für C 2H1 5C12N( D H 5,81 5 N 5 ,38
berechnet: C 55 ,4o H 5,84 N 5 ,43
gefunden : 55 ,49 Herstellungsweise
4-(3-Trifluormethylbenzoyl)piperidinhvdrochlorid
4-(3-Trifluormethylbenzoyl)piperidinhydrochlorid, F 196 bis 198°C, wurde gemäß den Herstellungsweisen und 2 hergestellt.
Analyse für C13H15ClF3NO
berechnet: C 53,16 H 4,81 N 4,77 gefunden : C 53,25 H 4,19 N 4,75
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1.13·-" :" '"=■ 291890A
Herstellungsweise 6 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid
4-Benzoylpiperidinhydrochlorid, F 223 "bis 2250C, wurde gemäß den Herstellungsweisen 1 und 2 hergestellt
Analyse für C >H1€ 7 N 6 ,21
berechnet: C 63, N 6 ,17
gefunden : 64,
,85 H 7,15
,17 H 7,16
Herstellungsweise
4-(4-Fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)piperidin
Eine Mischung von 6o,9 g (o,293 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin, 46,ο g (o,31 Mol) 3-Brompropanol und 41,4 g (o,3o Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 75o ml 1-Butanol wurde unter Rückfluß während 15 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und das Rückstandsöl wurde in einer sauren Lösung gelöst und mit Benzol extrahiert. Nach Verwerfen der Benzolschicht wurde die wäßrige Schicht basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Wasserfreier Äther wurde zu dem öligen Rückstand zugegeben,und das öl kristallisierte. Der Feststoff, der 57,ο g wog, wurde mit Äther gewaschen und filtriert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol und Isopropyläther wurden 38,5 g (48,5?0 Produkt erhalten. Eine Teilmenge (4,ο g) wurde aus Petroläther umkristallisiert und gab 2,4 g eines Produkts, das bei Io5 bis Ho0C schmolz.
Analyse für C] L^H2 9o H 7, 6o N 5 ,28
berechnet: C 67, o2 H 7, 55 N 5 ,37
gefunden : C 68,
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Herstellungsweise 8
"5-fh- (4-Fluorbenzoyl) piperidino7propylchlorid
Thionylchlorid (38,7 g, o,376 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-p-Fluorbenzoyl-l-(3-hydroxy)propylpiperidin (43,1 g, o,l63 Mol) in 4oo ml Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem der Zusatz vollendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 16 h gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 125 ml von 6n-Natriumhydroxydlösung, die tropfenweise zugesetzt wurde, behandelt. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab 42,7 g Rohprodukt (92% Ausbeute), das beim Abkühlen kristallisierte. Eine Umkristallisation aus Isooctan ergab 25,3 g reines Produkt, F. 66,5 bis 68,50C.
Analyse für C15H19NOFCl N 4, 94
berechnet: C 63,49 H 6,75 N 4, 81
gefunden : C 63,49 H 6,86
Herstellungsweise 9
Ca)-(4-Benzoylpiperidino) alkylhalogenide", die gemäß den Herstellungsweisen 1 bis 8 bereitet werden können, umfassen:
3-/~4- (4-Brombenzoyl) piperidinoTpropylchlorid, 3-</~4-(3-Trifluormethylbenzoyl)piperidino7propylchlorid, 3-/~4- (4-Chlorbenzoyl) pip er idinojpropylchlorid, 3-(4-Benzoylpiperidino)propylchlorid, 4-/~4- (4-Pluorbenzoyl)piperidino7butylchlorid und - ( 4-Fluorbenzoyl) pip eridino/äthylchlorid.
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Beispiel 1
7-Chlor-l-{5-/~4-(4-fluor"ben2oyl)piperid.ino7propvl}"5-( 2~f luorpheny 1) -1.2-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-fumarathydrat
In eine Stickstoffatmosphäre wurde 7-Chlor-5-(2-fluorpheny 1)-1,2-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepinr-2-on(Io g, o,o347 MoI) in 6o ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,9 g 5796ige Öldispersion, o,o45 Mol) in loo ml Tetrahydrofuran zugegeben. Wenn der Zusatz vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann bei 5o°C während o,5 h gerührt. 3-/~4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino7propylchlorid (lo,o g, o,o355 Mol) in 3o ml Tetrahydrofuran wurden dann tropfenweise zugegeben.. Nach Rühren während 18 h bei Raumtemperatur wurden 2o ml Wasser langsam zugesetzt, um nichtumgesetztes Natriumhydrid zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Sie ergab 14,3 g rohen Feststoff. Die freie Base wurde auf Siliciumdioxydgel chromatographiert. Das Produkt, das bei dem Chromatographieren der Mischung erhalten wurde, wurde in das Fumaratsalz umgewandelt, das als das Monohydrat analysiert wurde.
Analyse für C34H33 N3 O7F2Cl 4, 97 N 6, 28
berechnet: C 61, o3 H 4, 99 N 6, 21
gefunden : C 61, o9 H
Beispiel 2
Wenn in der Arbeitsweise des Beispiels 1 das 3-/~4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino7propylchlorid durch eine gleiche molare Menge von
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-Brombenzoyl)piperidino7propylchlorid, 3-/~4-(3-Trifluormethylbenzoyl)piperidino7propylchlorid, 3"£"^r- (4-Chlorbenzoyl) piperidinojpropylchlorid, 3-( 4-Benzoylpiperidino)propylchlorid, 4-/"4- (4-Fluorbenzoyl)piperidino7butylchlorid, 2-^~4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino7äthylchlorid
ersetzt wurde, wurden erhalten:
7-Chlor-l-{3-/~4-(4-Brombenzoyl)piperidino7propyl^-5-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-l-{3-/"4-(3-trifluormethylbenzoyl)piperidino7-propyl^ -5- ( 2-f luor*phenyl) -1,2-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-l-{3-/"4-(4-chlorbenzoyl)piperidino7propyl^- 5-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-l-/"3- ( 4-benzoylpiperidino ) propyl7~5- ( 2-f luorphenyl )-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-l-{4-^"4-(4-fluorbenzoy1)piperidino/butyl^-5-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, und
7-Chlor-l-{2-/"4-(4-fluorbenzoy1)piperidino/äthyl^-5-(2-f luorphenyl)-1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Beispiel 3
7-Chlor-l-f3-/"4-(4-fluorbenzovl)piperidino7propyll-5-phenyl-1,2-dihydro-4H-l,4-benzodiazepin-2-on
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 wurden 7-Chlor-5-phenyl-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 3-/~4-(4-fluorbenzoyl)piperidino7propylchlorid gemischt
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und miteinander umgesetzt, wobei sich 7-Chlor-l-£3-/~4-(4-fluorbenzoyl)piperidino7propyl]-5-phenyl-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ergab.
Formulierung und Verabreichung
Wirksame Mengen von irgendeiner der vorgenannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann einem lebenden Körper zu therapeutischen Zwecken gemäß üblichen Verabreichungsweisen und in üblichen Formen, wie oral in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln in pharmazeutisch annehmbaren Trägern, und parenteral in Form von sterilen Lösungen verabreicht werden.
Für die parenterale Verabreichung kann der Träger oder Konstituent eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares Öl, z.B. Erdnußöl, sein, das in Ampullen enthalten ist.
Obwohl sehr kleine Mengen der Wirkstoffe gemäß der Erfindung wirksam sind, wenn eine geringe Therapie in Betracht kommt oder in Fällen einer Verabreichung an Subjekte mit relativ niedrigem Körpergewicht, sind Einheitsdosen gewöhnlich 5 mg oder darüber und vorzugsweise 25, 5o oder loo mg. 5 bis 5o mg scheinen das Optimum Qe Einheitsdosis zu sein oder . gebräuchliche breitere Bereiche 1 bis 5oo mg je Einheitsdosis. Tägliche Dosierungen sollen vorzugsweise in dem Bereich von Io bis loo mg liegen. Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln vereinigt werden. Es ist nur notwendig, daß der Wirkstoff eine wirksame Menge, d.h. eine solche Menge darstellt, daß eine geeignete wirksame Dosierung, die mit der angewendeten Dosierungsform vereinbar ist, erhalten wird.
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Es können verschiedene Eiuheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die genauen einzelnen Dosierungen ebenso wie die täglichen Dosierungen werden natürlich gemäß üblichen medizinischen Grundsätzen unter der Leitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt.
Die folgenden Formulierungen sind repräsentativ für sämtliche pharmakologisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung.
Formulierungen (1) Kapseln
Kapseln mit 5 mg, Io mg, 25 mg und 5o mg an Wirkstoff je Kapsel werden hergestellt. Bei den höheren Mengen an Wirkstoff kann eine Herabsetzung bei der Menge von Lactose vorgenommen werden.
Typische Mischung zum Verkapseln
Wirkstoff, als Salz
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
gesamt
Zusätzliche Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung an Wirkstoff und sind wie folgt:
loo mg je 25o mg je 5oo mg je Bestandteile Kapsel Kapsel Kapsel
Wirkstoff, als Salz loo 25o 5oo
Lactose 214 163 95
Stärke 87 81 47
Magnesiumstearat 4 6 8
gesamt 399 A 5oo 65o 909846/091 1
ORIGINAL INSPECTED
In jedem Fall soll der ausgewählte Wirkstoff gleichförmig mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gemischt und die Mischung verkapselt werden.
(2) Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,ο mg Wirkstoff je Tablette ist nachstehend angegeben."Die Formulierung kann für andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichts von Dicalciumphosphat Anwendung finden.
.je Tablette, mg
1. Wirkstoff gesamt 5,o
2. Maisstärke 15,o
3. Maisstärke (Paste) 12,o
4. Lactose 35,o
5. Dicalciumphosphat 132,0
6. Calcium stearat. 2,o
2o2,o
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichförmig gemischt. Der Bestandteil 3 wird als Io96ige Paste in Wasser bereitet. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 2,362 mm lichter Maschenweite (8-Maschen-Sieb) hindurchgeführt. Die nasse Granulation wird getrocknet und durch ein Sieb mit 1,397 nun lichter Maschenweite (12-Maschen-Sieb) klassiert. Die getrockneten Granulen werden mit dem Galciumstearat gemischt und gepreßt. ·
§0984 6/0911
(3) Injizierbare 2%ige
sterile Lösung		 .1e cm3
Wirkstoff 2o mg
Konservierungsmittel, z.B.
Chlorbutanol, Gew./Vol?6		 o,5
Wasser für die Injektion, ausreichende
Menge
Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt. Diese werden verschlossen und im Autoklaven sterilisiert.
009846/0911

Claims (1)

  1. W. 43 442/79 7/RS
    Patentansprüche
    /I. j 1,5-Disubstituierte-l, 2-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-one der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R Wasserstoff oder Fluor,
    R Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor oder Trifluormethyl
    bedeuten,
    η eine positive ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
    and deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    2. 7-Chlor—1- £3-/3-(4-fluorbenzoyl)piperidino7propylj -5-(2-fluorphenyl)~1,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
    3. 7-Chlor-l~{3-^+-(4—fluorbenzoyl)piperidino7propyl^- 5-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onfumaratmonohydrat.
    9098A6/0911
    k. Verfahren zur Herstellung von 1,5-Disubstituierten-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    (D
    in der
    R, R und η die angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Fhenyl-7-chlor-l,2-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der allgemeinen Formel
    (II)
    in einem trockenen Lösungsmittel tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydroxid (5o#ige Dispersion in Öl) in dem gleichen Lösungsmittel zusetzt, wobei das Reaktionssystem gegen Feuchtigkeit geschützt wird, und nach Rühren und Erhöhung der Gefäßtemperatur eine Lösung eines ω -(Benzoylpiperidino)alkyl-halogenids der allgemeinen Formel
    §09846/0911
    (III)
    in dem gleichen Lösungsmittel tropfenweise zu der Reaktionsmischung unter weiterem Rühren zusetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit einer gewählten Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umsetzt.
    5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder deren nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz als Mittel gegen Krämpfe und Angstzustände.
    9098 46/0911
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US3641002A (en) * 1968-06-13 1972-02-08 Sumitomo Chemical Co Benzodiazepine derivatives and salts thereof
US3542769A (en) * 1968-08-15 1970-11-24 Smithkline Corp 1-(4 - substituted piperidinylalkyl) - 5-phenyl-dihydro - 1,4-benzodiazepines and benzodiazepin-2-ones

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