DE2912276A1 - Quaternaere ammoniumsalze von 1- eckige klammer auf 5-(4-nitrophenyl)- 2-furanyl eckige klammer zu methylen- amino-2,4-imidazolidindion und 1- eckige klammer auf 5-(3,4-dichlorphenyl)-2- furanyl eckige klammer zu methylen-amino- 2,4-imidazolidindion - Google Patents

Quaternaere ammoniumsalze von 1- eckige klammer auf 5-(4-nitrophenyl)- 2-furanyl eckige klammer zu methylen- amino-2,4-imidazolidindion und 1- eckige klammer auf 5-(3,4-dichlorphenyl)-2- furanyl eckige klammer zu methylen-amino- 2,4-imidazolidindion

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DE2912276A1 DE19792912276 DE2912276A DE2912276A1 DE 2912276 A1 DE2912276 A1 DE 2912276A1 DE 19792912276 DE19792912276 DE 19792912276 DE 2912276 A DE2912276 A DE 2912276A DE 2912276 A1 DE2912276 A1 DE 2912276A1
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Description

PATENTANWALT1!
WUESTHOFF - ν. PECHMANIn - BEHRENS - GOET2
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFPICE MANDATAiRES agrees pres l'ofpice europeen des brevets DR.-ING. FRANZ VUESTHOFF DR. PHIL. FREDA VUESTHOFF (1927-I9J6) DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOBTZ
D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 ji telegramm: protectpatent telex: 524070
IA-5I 882
Patentanmeldung
Anmelder: HORTON-NORWICH PRODUCTS, INC.
17 Eaton Avenue Norwich, New York 13815, USA
Titel:
Quatornäere Ammoniumsalze von ^~ Nitrophenyl)-2-furanyl7methylen7amino7--2,4-imidazolidindion und 1-/ZZ^"(^»^" Dichlorphenyl) -2-furan3i-l7methylen7amino7 -2,4-imidazolidindion
909841/0 707
PATENTANWÄLTE
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREES PRES !.'OFFICE EUROPEEN DES BREVETS
DR.-ING. FRANZ WUESTHOFF DR. PHIL. FREDA 1VUESTHOFF (1927-I9J6) DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER. BEHRENS DIPL.-ING.; DIPl.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 ji
TELEGRAMM: PROTECTPATENT
telex: j 24 070
Beschreibung
Anm.: Morton Norwich IA-5I 882
Die Erfindung "betrifft Ammoniumsalze von . 1- -i.^-Nitrophenyl)2-furanyl7methylen7amino7-2,4 imidazolidindion (Däntrolen) und 1 -(JJ^b- (3,4-Dichlorphenyl)-2-furanyl7methylen7-amino7-2,4-imidazolidindion (Clodanolen) der Formel:
H2C-C=O
in der X = 4-Nitro oder 2,4-Dichlor und NR^ = N-Methylpyridinium, S^-Diamino^jS-dimethyl-S-phenylphenazinium, 2,3-Dimethyl-1-phenyl-4-trimethylammonium-3-pyrazolin-5-on, 1,3-Dimethylimidazolium, Cholin oder 2-Methyl-2-trimethylammonium-1-propanol bedeutet.
Diese Salze besitzen pharmakologische Wirksamkeit. Sie sind besonders beachtenswert aufgrund ihrer Skelettmuskulatur-relaxierendai"Wirkung wenn sie an Warmblüter verabreicht werden. Nach intravenöser Verabreichung an Ratten in einer Dosis von ungefähr 3 bis 8 mg/kg in Tetrahydrofurfurylalkohol tritt eine 50 %ige Hemmung der Spannung beim Zucken des Wadenmuskels ein, (50 % inhibition of gastrochemius muscle twich tension).
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1A-51 882
Die erfindungsgemäßen quaternären Salze besitzen eine erhöhte Wasserlöslichkeit. Sie sind 10 Ms 50 mal besser löslich als die entsprechenden Natriumsalze von Dantrolen und Chlodanolen.
Die erfindungsgemäi3en Salz können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Lösungen, Elixieren, Suspensionen, Kapseln und ähnlichem zubereitet werden, wobei in der Pharmazie übliche Träger und Hilfsstoffe verwendet werden, bei denen keine Unverträglichkeit auftritt.
Das z.Zt. angewandte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man Dantrolen oder Chlodantrolen und ein quaternäres Ammoniumhydroxid zusammenbringt, das gebildet worden ist durch Durchleiten des entsprechenden quaternären Ammoniumhalogenids durch eine basische Ionenaustauschersäule in Gegenwart eines Lösungsmittels. Ein geeignetes basisches Ionenaustauschermedium ist Amberlite^· IRA-41O (Mallinckrodt).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1
>-(4-Nitrophenyl)-2-furanyl7methylen7amino7-2,4-imidazolidindion-N-methylpyridinium-salz-hydrat
In eine Druckflasche wurden 23 g (100 ml, 0,29 Mol) 1-Propanol gegeben und die Lösung auf 50C gekühlt. Dann wurden 19 ml (0,30 Mol) Methyljodid zugegeben und das Gemisch 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Filtrieren erhielt man 30 g des quaternären Salzes.
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28Ί2276
22 g (0,10 Mol) N-Methylpyridinium-jodid in 50 ml Wasser wurden auf eine Säule von 250 ml Amberlite IRA-410 gegeben, die vorher mit destilliertem Wasser gespült worden war.
Das Salz wurde mit 300 ml Wasser durch die Säule geleitet. Das Auftreten des eluierten quaternären Hydroxids konnte entweder mit Hilfe des pH-Werts des Eluats verfolgt werden, oder durch Aufbringen eines Tropfens des Eluats auf eine SiIicagelplatte und Untersuchung des Fleckes im UV-Licht auf einen dunkelbraunen Fleck. Das Eluat wurde bei Raumtemperatur auf ca. 30 ml unter Hochvakuum eingeengt. Die Lösung wurde dann mit Methanol auf 100 ml verdünnt.
19 g (0j060 Hol) Dantrolen wurden in 400 ml Methanol gerührt, während die gesamte quaternäre Hydroxidlösung schnell zugegeben wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, filtriert, auf 100 ml eingeengt und zum Kristallisieren stehengelassen. Beim Filtrieren erhielt man ein ziegelrotes Produkt, das mit Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Man erhielt 21 g (83 %) Fp. 148 bis 1510C (Zers.). Beim zweimaligen Umkristallisieren aus Nitromethan erhielt man eine hydratisierte Probe von analytischer Reinheit, Fp. 173 bis 175°C.
Analyse: berechnet für C20H17N5O5.3/4 H2O: C, 57,07; H, 4,43;
N, 16,64; H2O, 3,21.
gefunden: C, 56,98; H, 4,75;
N, 16,64; H2O, 3,49.
Beispiel 2
- (3,4-Dichlorphenyl) f urf uryliden7 amino 7-hydanto in-3,7-diamino-2,8-dimethyl-5-phenylphenazinium-salz-sesquihydrat
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11,5 g (0,033 Mol) Safranin 0 wurden durch 90 ml eines basischen Anionenaustauscherharzes (Amberlite IRA-410J in einer 2,5 x 30 cm Säule, das durch Eluieren mit 400 ml 10 % NaOH aktiviert worden war (ca. 1 Tropfen/s ) geleitet, anschließend mit V/asser auf einen pH-Wert von 7 bis 8 gewaschen (225 ml) (ca. 1 Tropeen/s· ) bis das Eluens (pH 10 bis 11) auf einei pH-Wert von 8 bis 9 gesunken war. Die wässrige Lösung des quaternären Hydroxids von Safranin 0 wurde mit 11,2g (0,033 Mo]) Clodanolen behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das feste Produkt wurde abgetrennt, mit 500 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das rohe Produkt (Fp. 198 bis 2120C Zers.). Aus dem stehengelassenen Filtrat wurde weiteres unreines Material isoliert. Das entstehende Filtrat wurde bis nahezu zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 194 bis 1970C, Ausbeute 8,5 g (38 Ji).
Analyse berechnet für C54H27Cl gefunden:
^ 1,5 Η£0: C, 60,09; H, 4,45;
N, 14,43.
C, 60,00; H, 4,64;
N, 14,23.
Beispiel 3
1-/Z~5-(p-Nitrophenyl)furfuryliden_7amino7hydantoin-2,3-dimehtyl-1-phenyl-4-trimethylammonium-3-pyrazolin-5-on-salz
46 g (0,201 Mol) Aminopyrin wurden in 400 ml 2-Propanol gelöst und 16 ml (0,25 Mol) Methyljodid zugegeben. Die Lösung wurde ohne Erwärmen 24 Stunden stehengelassen und das entstehende Salz abgetrennt. Man erhielt 52 g (70 %) Fp. 214 bis 2150C.
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Eine Säule von 92 ml Amberlite IRA-410 Harz (mindestens 120 mÄq) wurde hergestellt durch Eluieren mit 200 ml
2n Natriumhydroxidlösung und anschließendes Eluieren mit Wasser zur Neutralität. Dann wurden langsam 200 ml Methanol durch die Säule geleitet. Dann wurden 16,4 g (0,044 Mol) des wie oben hergestellten quaternären Salzes in 900 ml Methanol gelöst und durch die Säule geleitet und weitere 300 ml Methanol anschliessend hindurchgeleitet. Das Eluat wurde in einem 2 Liter-Erlenmeyer-Kolben geleitet, enthaltend 12,6 g (0,040 Mol) Dantrolen( und der Inhalt gelegentlich geschüttelt. Nachdem das gesamte Eluat zugelaufen war, wurde das Gemisch 15 Minuten gut gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingedampft, das sich bei Zugabe von 400 ml Äthylacetat verfestigte. Der gesammelte orangefarbene Feststoff wurde aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 16,5 g (74 %) des gewünschten Produktes, Fp. 150 bis 152°C (verfestigt, und bei 205 bis 225°C wieder geschmolzen).
Analyse:
berechnet für C23H29N7O6: C 60,10; H 5,22; N 17,52.
gefurden: C 59,91; H 5,47; N 17,47.
Beispiel 4
1 -/7.5- (p-Nitrophenyl) furfuryliden7amino7hydantoin-1,3-dimethylimidazolium-salz
A. 1,5-Dimethylimidazolium- ,iodid
Ein Gemisch von 16,4 g (0,2 Mol) 1-Methylimidazol, 12,5 ml (28,4 g, 0,2 Mol) Methyljodid und 6OO ml Isopropanol wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf ein Volumen von 300 ml eingedampft und gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltrit, mit wasserfreiem Äther gewaschen und
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bei 60°C getrocknet. Man erhielt 37 g.
B. 1-/Z5-(p-Nitrophenyl)furfuryliden_7amino7hydantoin-1,3-dimethylimidazolium-salz -
R 85 ml eines Ionenaustauscherharzes (110 mAq. Amberlite IRA-410 auf einer 2,5 x 30 cm Säule) wurden, durch,Eluieren
waschen mit
mit 170 ml 2n NaOH und anschließendes/Wasser zur Neutralität und dann mit 300 ml Methanol aktiviert. Eine Lösung von 12,3 g (0,055 Mol) 1,3-Dimethylimidazolium-jodid (A) in 100 ml Methanol wurden auf das basische Anionenaustauscherharz aufgebracht und bis zum neutralen pH-Wert mit Methanol eluiert. Die Methanollösung des quaternären Hydroxids wurde in einem Kolben aufgefangen, enhaltend 15,7 g (0,05 Mol) Dantrolen in 100 ml Methanol suspendiert. Das Gemisch wurde 60 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Methanolfiltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1000 ml Isopropanol verrieben und heiß filtriert -. Das orangerote unlösliche quaternäre Salz wurde aus 100 rnl Methanol mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 12 g (53 %), Fp. 172 bis 175°C.
Analyse
berechnet für C19H18N6O5: C, 55,60; H 4,42; N, 20,88.
gefunden: C, 55,36; H 4,42; N, 20,43.
Beispiel 5
-(3,4-Dichlorphenyl)furfuryliden7amino7hydantoin-2,5-dimethyl-1 -phenyl^-trimethylammonium-j-pyrazolin-S-on-salz
68 ml eines Ionenaustauschers (38 mlq Amberlite IRA-410 Harz in einer 2,5 χ 30 cm Säule) wurden vorbereitet durch Eluieren mit 180 ml 2n NaOII und anschließend mit Wasser zur Neutralität
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und schließlich mit 350 ml Methanol. Eine Lösung von 16,4 g (0,044 m) 2,3-Dimethyl-1 -phenyl^-trimethylammonium-S-pyrazolin-5-on-jodid in 800 ml Methanol wurde durch die Säule geleitet und bis zur Neutralität mit Methanol gewaschen. Die Methanollösung des quaternären Hydroxids wurde in einem Kolben aufgefangen, enthaltend eine Suspension von 13,5 g (0,04 Mol) Chlodanolen in 100 ml Methanol. Es wurde v/eitere 60 Minuten nach der Zugabe gerührt. Dann wurde die Lösung filtriert und das methanolische FiItrat in Vakuum eingedampft. Man erhielt 23,6 g. Das rohe quaternäre Salz wurde aus 2500 ml AR' Aceton mit Aktivkohle umkristallisiert. Das Acetonfiltrat wurde auf ein Volumen von 1 1 eingeengt und gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 16 g (62,3 %) Fp. 191 bis 215°C.
Bei einem nochmaligen Umkristallisieren aus Aceton erhielt man eine analytisch ,reine Probe, Fp. 190 bis 2150C.
Analyse
berechnet für C28H28Cl2N6O^: C, 57,64; H 4,84; N, 14,41.
gefunden: C, 57,51; H 5,01; N, 14,33.
Beispiel 6
1-UJ5- (4-Nitrophenyl) -2-furanyl7methylen7 amino 7-2 > ^- imidazolidindion -cholin-salz
110 ml (1,3 mÄq/ml) AmberliteR IRA-410 wurden mit 250 ml 2n Natriumhydroxidlösung behandelt und bis zur Neutralität mit Wasser und anschließend mit 200 ml Methanol gewaschen. 23 g (0,165 Mol) Cholinchlorid wurden in 100 ml Methanol gelöst und tropfenweise mit Methanol durch die Säule eluiert. 600 ml Methanol waren erforderlich, um erneut Neutralität des
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Eluats zu erreichen. 1/3 des gesamten Eluats wurde zu 16 g (0,050 Mol) Dantrolen in 400 ml Methanol gegeben und die Lösung unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wurde dann filtriert und das Filtrat zu einem Brei eingedampft. Dann wurden 200 ml 2-Propanol zugegeben und der orangefarbene Feststoff abgetrennt und aus 300 ml Methanol umkristallisiert. Man erhielt 10 g (48 %). Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Nitro-•methan. Fp. 196 bis 1980C (Zers.).
Analyse
berechnet für C19H23N5O5: C, 54,67; H, 5,55; N, 16,78.
gefunden: C, 54,31; H, 5,54; N, 16,78.
Beispiel 7
1-^7_73-(4-Nitrophenyl)-2-f uranyl7methylen7amino-2,4-imidazolidindion-2-methyl-2-trimethylammonium-1-pro- · panol-salz
A. 2-Hethyl-2-trimethylammonium-1-propanol-,iodid
Ein Gemisch enthaltend 41,85 g (0,2 Mol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 50 ml (113,6 g, 0,8 Mol) Methyljodid, 52,28 g Kaliumcarbonat und 200 ml Wasser wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden unter Erhitzen auf einem Dampfbad gerührt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 14,23 g, Fp.: Beginn 225 bis 227°C, vollständig 239 bis 2400C.
Das wässrige Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14,4 g.
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B · 1 "ÜJ3" (^--ITitrophenyl) -2-furanyl7methylen7amino7-2 ,. 4-imidazolidindion-2-meth3''l-2-trimethylamnionium-1-propanol-salz
50 ml eines lonenaustauscherharzes (65 mÄq Amberlite IRA-410 in einer 2,5 x 30 cm Säule) wurden durch Eluieren mit 100 ml 2n NaOH und anschließendes Waschen mit V/asser zur Neutralität und dann mit 300 ml Methanol aktiviert. Eine Lösung von 14,23 g (0,055 Hol) 2-Methyl-2-trimethylammonium-1-propanol-άodid (A) in 100 ml Methanol wurde auf das basische Anionenaustauscherharz aufgebracht und mit Methanol zur Neutralität eluiert. Me Methanollösung des quaternären Hydroxids wurde in einem Kolben gesammelt, enthaltend 15,7 g (0,05 Mol) Dantrolen in 100 ml Methanol suspendiert. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch filtriert und das Methanolfiltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Nitromethan gelöst, heiß filtriert und gekühlt. Das quaternäre Salz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 13,34 g (54,5 %) Fp.; schmilzt bei 167 bis 1770C, verfestigt sich und schmilzt erneut bei 191 bis 1940C.
Eine ana3.ytisch reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Methanol, Fp. 179 bis 1810C.
Analyse
berechnet für C21H27N5O6: C, 56,62; H, 6,11; N, 15,72.
gefunden: C, 56,21; H, 6,10; N, 15,64.
909841/0707

Claims (1)

  1. PATENTANWALTS
    WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ
    professional representatives before the european patent office. agrees pres l'opfice eoropeen des brevets
    DR.-ING. FRANZ TUESTHOFF
    DR. PHIL. FREDA 'WUESTHOFF (1927-1956)
    DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-I971)
    DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN
    DR.-ING. DIETER BEHRENS
    DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-1NG. RUPERT GOETZ
    D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 6620 ji telegramm: protectpatent telex: 524070
    Anm.: Morton Norwich IA-5I 882
    Patentanspruch
    Quaternäre Ammoniumsalze von 1 —
    phenyl)-2-furanyl7methylen7amino7-2,4-imidazolidindion (Dantrolen) und 1 -QJß- (3,4-Diehlorphenyl) -2-f uranyl7methylen7-amino7-2,4--imidazolidindion (" Clodanolen ) der Formel:
    H2C-C=O
    in der X = 4-Hitro oder 3,4-Dichlor und NR. = N-Methylpyridinium, 2J,7-Diamino-2,8-dimethyl-5-phenylphenazinium, 2,3-Dimethyl-1-phenyl-4-trimethylammonium-3-pyrazolin-5-on, 1,3-Dimethylimidazolium, Cholin oder 2-Methyl-2-trimethylammonium-1-propanol bedeutet.
    6224
    909841/0707
DE19792912276 1978-03-30 1979-03-28 Quaternaere ammoniumsalze von 1- eckige klammer auf 5-(4-nitrophenyl)- 2-furanyl eckige klammer zu methylen- amino-2,4-imidazolidindion und 1- eckige klammer auf 5-(3,4-dichlorphenyl)-2- furanyl eckige klammer zu methylen-amino- 2,4-imidazolidindion Granted DE2912276A1 (de)

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