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Neuer biochemischer Wirkstoff, Verfahren zu seiner Her-
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stellung und diesen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung
Die
Fähigkeit des lebenden Organismus, exogene Belastungen erfolgreich zu überwinden,
hängt von der Güte aller biochemischen Systeme und deren konzertiertem Zusammenwirken
ab. Dieses Zusanmenwirken ist bekanntlich eine von der Parität kataboler und anaboler
Regulationsfaktoren abhängige Leistungsgröße, die z.B. durch verschiedene exogene
Belastungsfaktoren wie z.B. psychosozialer Streß, Bakterien, Viren usw. vermindert
wird. Auch ist bei schwacher zellulärer Leittngsfähigkeit die Wirkung hochspezifischer
Arzneimittel wie z.B. von Antibiotika gering und die tragenden reparativen Prozesse
wie Infektionsabwehr, gewerbliche Regeneration und Entzündungsausheilung nennen
einen unzureichenden Ablauf.
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Um die allgemeine Belastungsüberwindungsfähigkeit zu erhöhen, hat
die medizinische Wissenschaft bisher nur wenige und verhältnismässig ungezielte
Methoden zur Verfügung, wie z.B. die Gabe von Vitaminen, unsoezifischen Reizkörpern
und bestimmen Gewebs- oder Blutextrakten. In gewissen Fällen werden auch körperliche
Trainingskuren eingresetzt.
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Es ist jedoch bekannt, daß beispielsweise unspezifische Reizkörper
und ein Muskeltraining zuerst einmal eine im einzelnen unbekannte Reaktionskette
in Gang setzen, an deren Ende erst die erhoffte Wirkung stehen kann Die
bekannten
unspezifischen Reizkörper bedeuten für den meist ohnehin schon geschwächten Organismus
eine zusätzliche Belastung, die sich im Anstieg der KörpertemperaLur, erhöhtem Krankheitsgefühl,
negativen Auswirkungen auf bestimmte Grund- oder Begleitkrankheiten, wie Allergien,
Schilddrüsenfunktionsstörungen, Diabetes usw. auswirkt.
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Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einer Wirksubstanz, die unmittelbar
an einem Grundprozeß der intrazellulären Stoffwechselregulation eingreift, so daß
die Belastungsüberwindungsfähigkeit ohne Belastungsphase und bohne toxisches Risiko
rasch ansteigt. Eine solche Wirkung sollte nicht auf bestimmte Gewebe-Typen beschränkt,
sondern gewebeunspezifisch sein.
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Es wurde nunmehr gefunden, daß diese biologischen Wirkungen in therapeutisch
nutzbarem Ausmaß durch einen neuen biochemischen Wirkstoff erzielt werden können,
der sich von nativen und/oder synthetischen lignoiden Dehydrierungspolymerisaten
(DHPs) ableiten läßt und der die kennzeichnenden chemischen Strukturen des Lignins
in alkali- und wasserlöslicher Form enthält.
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Lignine sind schwer lösliche Dehydrierungspolymerisate (DHPs) aus
Monolignolen, chemisch höchst inert und biologisch inaktiv. Die erfindungsgemäße
Substanz wird Eadurch
erhalten, daß man natives oder synthetisches
Lignin zusammen mit Kohlehydraten - vorzugsweise Mono- und/oder Oligosaccharide,
insbesondere Glucose - in alkalisch-wäßrigem Milieu in Gegenwart von wasserunlöslichen,
anorganischen Oxidationskatalysatoren mit Ozon, Sauerstoff und/ oder Wasserstoffperoxid
- vorzugsweise Luft - oxidiert, durch Druckfi.ltration an Membranen mit nominellen
Trennschnittcjrenzen von 5000 bis 35 000, vorzugsweise 10 000 bis 25 000 Dalton
fraktioniert und anschliessend durch weitere Reinigungsschritte yewinnt.
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Synthetische Lignine wurden bisher lediglich zum Zweck der Konstitutionsaufklärung
durch enzymatische Dehydrierung von Monolignolen dargestellt. Je nach Wahl der Ausgangsprodukte
(Monolignole: p-Cumar-, Coniferyl- und Sinapinalkollol) und ihrem Verhältnis zueinander
lassen sich lignoide DHPs vom Laubholz-, Nadelholz- oder Graslignin-Typ darstellen.
Auch durch die Methodik der DHP-Synthese lassen sich unterschiedliche Typen darstellen,
je nachdem man das Zutropf- oder das Zulaufverfahren oder eine Kombination beider
Verfahren zur Anwendung bringt. Als Reduktase findet meist Laccase aus dem Saft
des Pilzes Psalliota campestria Verwendung.
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Als Lignine können erfindungsgemäß Syntheseprodukte aus Freudenberg,
Holzforschung 18, H6, S. 167 (1964)
Monclignolen wie p-Cumar-,
Coniferyl- und/oder Sinapinalkohol nach dem Zutropf-, dem Zulauf- oder dem Kombinationsverfahren
sowie native Lignine wie Ejörkmann-Lignin, Brauns-Lignin, Wi-ldstätter-Lignin -
vorzugsweise aber Nord's-Lignin - verwendet werden. Mit Nord's-Lignin werden die
höchsten Ausbeuten erhalten. Nicht geeignet sind andern lösliche Lignin-Derivate
wie Säure-Lignin, Cuproxan-Llynln bzw. Lignin-Sulfonsäure, da sie offenbar nicht
die e.rforderlichen Strukturelemente enthalten.
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Als Kohlehydrate werden Mono- und Oligosaccharide, insbesondere Mono-
und Disaccharide - vorzugsweise Glucose -eingesetzt.
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Als Oxidationskatalysatoren sind anorganische Oxidationskatalysatoren
geeignet, die eine hohe Katalaseaktivität aufweisen, wie z.B. Mangandioxide. Da
die erfindungsgemäße Mischrepolymerisation zu Mischrekombinaten nur dann mit wirtschaftlich
tragbarem Erfolg abläuft, werden erfindungsgemäß wassrunlösliche, anorganische Oxidationskatalysatoren
eingesetzt, die sich ohne Schwierigkeit durch herkömmliche Methoden der Feststofftrennung
von den alkalolöslichen, organischen Mischrekombinaten abtrennen lassen. Bei dieser
oxidativen Radikalpolymerisation zu lignoiden Redukton-Mischrekombinaten, bilden
sich naturgemäß Systeme sehr unterschiedlichen Molekulargewichts, Sie sich zum Teil
durch intermolekulare Wechselbeziehung gegenseitic
inhibieren,
was ihre biologische Aktivität Detrifft. Es wird deshalb erfindungsgemäß durch eine
aktive Molekulartrennung nach dem Prinzip der Ultrafiltration unter Druck eine Isolierung
niedermolekularer, biochemisch hoch reaktiver Rekombinate vorgenommen und das hierbei
anfallende Retinat verwort.en.
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Nachfolgend wird anhand des beigefügten Fließschemas das erfindungsgemäße
Verfahren allgemein erläutert: Die vorgenannten synthetischen oder nativen Lignine
werden zusammen mit einem geeigneten Kohlehydrat - vorzugsweise Glucose - und einer
geeigneten anorganischen Oxidationskatalysator mit hoher Katalaseaktivität gemischt
und mit verdünnter Natronlauge angeteigt. Man setzt verdünnte Ammoniak lösung zu,
bis eine rührfähige Dispersion entsteht. Bei Raumtemperatur wird unter Rühren das
Oxidationsmittel - vorzugsweise Luft durch eine Tauchfritte - zugeführt. Die Reaktion
ist beendet, wenn der pH-Wert um 1 bis 2 Einheiten abgesunken ist. Dies ist erfahrungsgemäß
nach 15 bis 18 Monaten der Fall. Die ungelösten Bestandteile werden sedimentiert
und verworfen. Die flüssige. Phase wird bis zur Trockne eingeengt (vgl. Fließschema
1 und 2).
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Das getrocknete Zwischenprodukt wird mit 10 bis 20 Teilen 2 Zeiger
bis 1 %iger Natronlauge suspendiert und teilweise aufgelöst. Der ungelöste Ante.'l
wird nach den üblichen Methoden
abgetrennt und verworfen. Mit
einem Kationenaustauscher wird in der wäßrigen Phase ein pH-Wert von 9,5 bis 14
- vorzugsweise 10,5 bis 11,5 - eingestellt (vgl.
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Fließschema 3, 4 und 5).
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Alle Substanzen bis zu einem Molekulargewicht von 5000 werden durch
Molekulartrennung an geeigneten Membranen, vorzugsweise an Me.rrranen mit nominellen
Trennschnittgrenzen von 5000 bis 35 000, vorzugsweise 10 000 bis 25 000 Daltons
isoliert (vgl. Fließschema 6).
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Das so erhaltene Filtrat wird entweder durch Zugabe eines geeigneten
Kationenaustauschers in der H+- auf einen pH von 4,5 bis 6,0 gebracht und ist als
solches ven,tendbar oder kann vorzugsweise durch Zugabe eines geeigneten Kationenaustauschers
in der HtForm auf einen pH-Wert von 2,1 gebracht werden. Der Ionenaustauscher wird
dann abgetrennt und di.e Lösung zentrifugiert (vgl. Fließschema 7).
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Das gelartige Sediment und die überstehende Lösung werden getrennt
weiterverarbeitet.
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a) Das Sediment wird in verdünnter Alkalilauge bei pH 9 gelöst. Die
klare alkalische Lösung wird durch Zugabe eines geeigneten Kationenaustauschers
auf pH 5,5 zurückgestellt (vgl. Fließschema 8a).
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b) Die überstehende Lösung wird durch Erwärmen auf 950 C
und
rasches Abkühlen auf 50 C einem Thermoschock ausgesetzt. Man trennt vom entstehenden
Sediment und bringt die übersdtehende Lösung durch Zugabe von Alkalilauge auf pH
5,5 (vgl. Fließschema 8b) Die nach a) und b) erhaltenen Lösungen vom PH 5,5 werden
gemischt und unter schonenden Bedingungen zur Trockne eingeengt. Der verbleibende
Rückstand stellt die erfinXungsgemäße Wirksubstanz dar (vyl. Fließschema 9).
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Die erfindungsgemäße Wirksubstanz ist eine nichtkristallisierbare,
röntgenamorphe, wasserlösliche organische Säure.
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Die Substanz ist hell- bis dunkelbraun gefärbt und zeigt einen hohen
metallischen Glanz, der auf ungepaarte Elektronen hinweist. Es handelt sich um ein
Polymerengemisch, das durch Rekombittion der oxidativen Ligni.nabbauprodukte unter
Einbau der Zuckerreduktone geildet wird. Die Polymeren enthalten redoxamphotäre
Strukturen mit ungepaarten Elektronen (ESR-Spektrum) sowie phenolische OH-Grupnen,
Carboxylfunktionen, Ketogruppen und Endiolgruppierungen, die auch in wäßriger Lösung
erhalten bleiben. Als typisches Ligninderivat kann der erfindungsgemäße Wirkstoff
ebenso wie die Lignine nicht durch eine Strukturformel exakt beschrieben werden.
Auch die meisten konventionellen Analysendaten wie Schmelzpunkt, Kristalistruktur,
Infrarotspektrum und Summenformel können bei dieser Substanz
nicht
zur Charakterislerung herangezogen werden. Dagegen kann der neue Wirkstoff durch
folgende Methoden charakterisiert werden: 1. Nachweis auch in wäßriger Lösung stabiler
ungepaarter Elektronen durch ESRSpektroskopie (ESR-Spektren).
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2. Das FluoreszensSpektrum (Emision und Anregung) in wäßriger Lösung.
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3. Den Quotienten der Extinktionen bei 375 und 450 rim in wäßriger
Lösung bei pH 5,5, der von der Feinstruktur der Membran l3nd ihrer nominellen Trennschnittgrenze
abhängig ist.
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4. Spezifisehe Vermehrung lichtabsorbierender Gruppen durch Alkalisierung
einer wäßrig-sauren Lösung.
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5. Das Molekulargewichtsverteilungsprofil: 500 - 5000 (Mittelwert
2000).
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6. Das Aussehen des Trockenstoffes ist dunkelbraun.
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7. Beeinflussung des Glutathionredoxstatus der lebenden Leberzelle
im biochemischen Test.
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Erläuterungen zu: 1.> ESR-Spektren Der Festkörper zeigt ein intensives
ESR-Signal (vgl. Abb. 1), das aus einer Linie mit der peak-topeak-Breite von 3,2
Gauß besteht. Der g-Faktor wurde zu 2,0042 bestimmt.
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Die Untersuchungen der wäßrigen Lösungen wurden bei einem pH-Wert
von 9 durchgeführt. Die 5 teigen Lösungen zeigen ein kräftiges Ein-Linien-Signal,
das leicht unsymmetrisch ist (vgl. Abb. 2). Die Linienbreite wurde zu 4,2 Gauß ermittelt.
Der Nulldurchgang des Signals entspricht einem g-Faktor von 2,0045 und ist somit
dem Festkörper recht ähnlich. Die Fehlergrenze wird durch die Linienbreite bestimmt.
Die Signalintensität zeigt eine nicht-lineare Abhängigkeit von der Konzentration.
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Des weiteren ist eine Steigerung der experimentell ermittelten Signalintensitäten
sowohl durch Einwirkung von Luftsauerstoff als auch nach Zugabe von Ascorbinsäure
klar zu erkennen. Bei Zusatz von 1 ml 10 %iger Ascorbinsäure-Lösung zu 3 ml 5 %iger
Substanz-Lösung wird eine Steigerung der Signalintensität um den Faktor 2 beobachtet.
Die Linienbreite wird durch den Zusatz von Ascorbinsäure praktisch nicht verändert,
während der g-Faktor auf 2,0037 absinkt. Gleichzeitig ist eine weitgehende Symmetrierung
des in Form der ersten Ableitung
registrierten Absorptionssignals
zu beobachten.
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Die Absorption der wäßrigen Lösung ohne Pufferzusatz liegt bei nahezu
gleichem g-Faktor, wie er beim Festkörper gefunden wurde, ist aber mit einer Linienbreite
von 3,8 G schmaler. Die Linienform ändert sich nach SpiiVen der Meßprobe mit Stickstoff
und nach Optimierung der Feldmodulation ist eine Andeutuno einer Aufspaltung erkennbar.
Der Zusatz von Kaliumchlorid ist ohne Einfluß auf das Signal. Erhöhung des pH-Wertes
auf ca 10 führt zu drastischen Veränderungen (Abb. 3).
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Jetzt lassen sich 3 scharfe Linien L1, L2, L3 erkennen mit den entsprechenden
g-Faktoren g1 = 2,0051, g2 = 2,0048 bzw. g3 - 2,0045. Die Breiten dieser drei Komponenten
sSnd vergleichbar und liegen bei 150 mG. Bei sorgfältiger Untersuchung des Signals
zeigt sich, daß unter diesen drei Linien eine vierte, wesentlich breitere (#H 1,
5G) Absorption vorhanden ist. Nach Luftoxidation nimmt die Intensität ab, um nach
Zusatz von Glucose auf den alten Wert anzusteigen. Mit fortschreitender Reduktionszeit
ändern sich die relativen Intensitäten aller 4 Komponenten. Offenbar handelt es
sich bei der erfindungsgemäßen Wirksubstanz um ein redoxamphotäres System, das stark
pH-abhängig ist. Für die ESR-Spektren sind vermutlich mehrere Radikale verantwortlich,
die sich in Redox- und Protonierungsgleichgewichten
befinden.
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2.) Flurszenzspektren Wenn auch Fluoreszenzspektren wenig über die
Struktur einer Verbindung aussagen, so diencn sie doch zur Charakterisierung. Fluoreszenzmessungen
der erfindungsgemäßen Wirksubstanz wurden in wäßriger Lösung mit de= elektronisch
vollkorrigierten Spektralfluorimeter MR 1 der Firma FARRAND durchgeführt. Insgesamt
6 Proben aus verschiedenen Produktionsansätzen ergaben identische Fluoreszenspektren.
In den Abb. 4 - 11 sind die Anregungs- und Emissionsspektren von 2 Proben wiedergegeben.
Die Wirksubstanz zeigt folgende Maxima Anregung Emission 272 + 2 nm 604 # 4 nm 424
# 2 nm 498 + 4 nm 3.) Quotient der Extinktionen E375 nm und E450 nm wäßriger Lösungen
der Wirksubstanz bei pH 5,5 Zur weiteren Charakterisierung der erfindungsgernäßen
Wirksubstanz können die Extinktionen wäßrig-saurer Lösungen herangezogen werden.
Der Quotient der Extinktionen bei A = 375 nm und # = 450 nm nimmt dabei bei gleichen
Membraneigenschaften d.h. Feinstruktur
und nominelle Molekulartrennschnittgrenze
immer den gleichen Wert an.
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Es gilt bei Membranen mit nnminellen Trennschnittgrenzen von 10 000
Daltons: E375 nm = 2,40 - 3,45 E450 nm 4.) Chromophor-Gruppentest Meßprinzip Durch
Alkalisierung einer wäßrig-sauren Lösung bilden sich zusätzliche lichtabsorbierende
chromophore Gruppen, die zu einer meßbaren Steigerung der Lichtabsorption führen.
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Methode Eine Wirkstofflösung wird soweit mit destilliertem Wasser
verdünnt, daß sie in einer 1 cm Küvette bei 485 nm und fast voller Blende genau
100 % Durchlässigkeit zeigt. Der pH-Wert dieser Lötung liegt zwischen 4 und 6.
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Unter Kontrolle mit der Glaselektrode gibt man tropfenweise 1 n Kalilauge
zu (ca. 1 Tropfen pro ml), bis der pH-Wert 9 - 10 beträgt. Die Lösung wird intensiv
gemischt. Nach 20 Minuten wird erneut die Transparenz
gemessen.
Sie soll 19 % betragen.
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5.) Beeinflussung des Glutathionstatus der Leber im Rattenversuch
(Anabole Wirksamkeit) Männliche Wistar-Ratten des SPF-Stammes Han/Bö (120 g Körpergewicht)
wurden um 9 Uhr vormittags mit 0,4 ml Equi-Thesin (Jensen Salsbiury Laboratories,
Kansas City, USA) pro 100 g Körpergewicht in Allgemeinnarkose versetzt, eröffnet
und 0,3 /ug des erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 0,1 ml physiologischer Kochsalzlösung
direkt in die vena portae injiziert. Nach 1, 2, 10 und 30 Minuten wurde der lobus
dexter der Leber durch Frierstopp (1) entnommen und bis zur Analyse bei -150° e
aufbewahrt. Die Bestimmung des Glutathionstatus erfolgte nach der unter (2) und
(3) beschriebenen Methode. Reduzirtes (GSH), oxidiertes (GSSG) und Gesamtglutathion
(TG) wurden separat erfaßt und die gemischten Glutathiondisulfide (XSSG) nach der
Formel TG-(GSH + 2GSSG) errechnet. Die Ergebnisse sind in der fogenden Tabelle zusammengestellt.
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(1) HOHORST, H.J., KREUTZ, F.H. und Bücher, Th. (1959); Biochem. Z.
332, 18-46; (2) HARISCH, G. und SCHOLE, J. (1971); Strahlentherapie 142, 494-501;
(3) HARISCH, G. und SCHOLE, J. (1974); Z. Naturforsch.
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29c, 261-266;
Tabelle Glutathiokonzentration der
Rattenleber (Wisher, männlich, 120 g Körpergewicht) nach Verarbreichung von 0,3
µg Wirkstoff direkt in die vena portae Glutathiokonzentration Minuten nach Wirkstoffapplikation
TG 8,02 # 0,66 8,00 # 0,54 - 8,24 # 0,33 8,21 # 0,71 µg/g Leber µg/g Leber = µg/g
Leber µg/g Leber (7)* (8) (7) (5) GSH 5,24 # 0,12 6,77 # 0,21** 6,20 # 0,50** 5,76
# 0,24** 5,34 # 0,11 µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber (12)
(9) (13) (6) (3) GSSG 5,161# 0,02 0,116# 0,01** - 0,120# 0,04** 0,138# 0,01 µg/g
Leber µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber (10) (10) (12) (3) XSSG 2,46 1,00 - 2,24
2,59 (als SH- µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber µg/g Leber Glutathion) GSH 32,5 58,4
48,0 38,7 GSSG * = Tierzahl TG = Gesamtglutathion GSSG = oxidiertes Glutathion **
= p<0,001 GSH = reduziertes Glutathion XSSG = gemischte Glutathiondisulfide
Schon
1 Minute nach der Wirkstoffgabe tritt eine für die Einwirkung einer anabolen (synthesefördernde)
Substanz charakteristische, hochsignifikarte Zunahme des reduzierten Glutathions
ein, unter gleichzeitiger Abnahme der oxidierten Verbindung und der gemischten Glutathiondisulfide.
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Gesamtglutathion bleibt unverändert. Nach einer unter genau gleichen
Bedingungen vorgenommenen Insulinjektion (o,l E) ist 30 Min. nach der Hormongabe
eine entsprechende Reduktion des Glutathionsystems zu beobachten. Eine Natriumchlorid-Injektion
(o,l ml einer physiologischen Kochsalz-Lösung) führt ZU keiner signifikanten Snderung
des Glutathionstatus.
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Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanz anhand
eines Beispiels erläutert: Beispiel 20 kg pulverisiertes NORD's-Lignin und 2 kg
einer pulverförmigen Mischung aus Fe2O3, Braunstein und Montmorillonit im Verhältnis
85 : 10 : 5 werden mit 2 n-Natronlauge und dann mit 0,3 n-Aioniuinhydroxidlösung
zu einer rührfähigen Dispersion verdünnt. Man rührt 185 g d-Glucose ein und leitet
dann in die bei Raumtemperatur gerührte Suspension durch eine Tauchfritte Sauerstoff
ein. Nach ca. 15 bis 18 Monaten ist die Reaktion beendet. Der pH-
Wert
der Suspension ist dann um 1 - 2 Einheiten gestiegen. Man filtriert die ungelösten
AnteIle ab und dampft das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum ein.
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Ein Teil des getrockneten Filtrats wird in 10 Teilen 2 titer Natronlauge
suspendiert und dabei teilweise aufgelöst. Der ungelöste Anteil wird auf übliche
Weise abfiltriert und verworfen. Durch Einrühren eines Kationenaustauschers in das
wäßrige Filtrat wird ein pH-Wert von 11,0 eingestellt. Der Kationenaustauscher wird
anschliessend abfiltriert.
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Die wäßrige Lösung wird unter einem Druck von 2,8 bar durch eine asymmetrische
Druckflltrationsmem,bran mit einer nominellen Molekulartrennschnittsgrenze von 20
000 Daltons filtriert. Während der Filtration läßt man Schwingungen von 100 Hertz
senkrecht zur Membranoberfläche einwirken.
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In das erhaltene i:iitrat wird ein Kationenaustauscher eingerührt,
bis ein pH-Wert von 2,1 eingestellt ist. Man filtriert rasch vom Ionenaustauscher
ab und zentrifugiert.
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Das gelartige Sediment und der klare Uberstand werden durch Dekantieren
getrennt.
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a) Das gelartige Sediment wird in verdünnter Kalilauge bei pH 9 gelöst.
Die klare Lösung wird mit einem Kationenaustauscher versetzt, bis ein pH-Wert von
5,5
erreicht ist.
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b) Die überstehende Lösung vom pH 2,1 wird mit einem Magnetron dielektrisch
auf +950 C erwärmt und dann rasch auf +50 C abgekühlt. Das entstehende Sediment
wird abzentrifugiert und verworfen. Durch Zugabe von }aliumhydroxidlösung zum klaren
überstand wird unter Kontrolle mit der Glaselektrode pH 5,5 eingestellt.
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Die nach a) und b) erhaltenen Lösungen werden vereinigt und lyophilisiert.
rs verbleibt ein dunkelbraurer Feststoff.
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Galenische Zubereitungen Ampulle, Lösung, Spray, Sirup, Suppositorium,
Stylus, Granulat, Tablette, Dragee, Kapsel, Salbe (Haft-Gel, -Creme, -Paste) Anwendungsformen
i.m., i.v., s.c., i.a., lokal, oral, rektal, vaginal.
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Ampullen Konzentrationsbereich: 4 bis 4000 /ug, bevorzugt 8 bis 40
Lösungsmittel : 0,9 %ige NaCl-Lösung Volumen : 1,0 ml i.m., i.v., i.c., s.c., i.a.
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Lokale Anwendung Als Gel, Creme, Spray, Haftpaste, Tropfen, Granulat
u.ä.
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Konzentration 0,05 - 10 % Standradwerte: 0,4 - 2 %.
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Orale Anwendung Syrup, Lutschtablette, Pastille usw.
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Konzentrationsbereich 0,5 - 3 %.
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Indikationsgebiete" Entzündliche und degenerative sowie schmerzhafte
Erkrankungen an - Haut und Schleimhaut wie Verbrennungen, Dekubitus, Allergien,
Pruritus, Stomatitis, Gingivitis, Parodontitis, Rhinitis, Konjunktivitis, Vaginitis,
Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt - Gefäßen wie Venopathien, Ulcus cruris, hämorrhoidales
Syndrom Arteriosklerose - Bindegewebe und Stützgewebe wie Rheuma, Arthrosen, Arthritiden,
Osteoporose, Osteosynthese
-Störungen - Organen wie Leber, Herz,
Gehirn, Skelettmuskel sowie zur Propylaxe und Therapie bei Regulationsstörungen
des intermediären Stoffwechsels wie PRä-Diabetes, Diabetes, Proteinstoffwechsel-Störungen,
mangehafter Energieverwertung, verminderter Gewebereagibilität, verzcgerter Wundheilung,
verminderter Resistenz gegen Erreger und Tumoren.
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Vergleich der relativen Wirkunqen am Entzündungsmodell zwischen der
erfindungsgemäßen Substanz (FL 70) und Phenylbutazon Modell Dosierung FL 70 Phenylbutazon
Bolus-alba-Ödem i.m. 122,2 100 3 x 10 mg/kg Carrageenin-Ödem i.m. 109 100 3 x 10
mg/kg Formalin-Ödem i.m.
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3 x 10 mkg 241 100 Dextran-Ödem i.m.
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3 x 10 mg/kg 475 100 Exsudationshemmung i.p. 266 100 im Polyurethanschaumtest
40 mg/kg Chloroform-Reiz- i.v., i.p. 166 100 test 40 mg/kg Erythemverzögernde e.c.
102 100 Wirksamkeit epikutan 300 µg/cm²
Akute Toxizität von FL
70 (LD50 in mg/kg) Tierart Applikation LD50mg/kg Maus i.v. 367,5 i.p. 628 s.c. 1080
p.o. 12700 Ratte i.p. 480 " i.m. 710 s.c. 900 p.o. 10200 Hund p.o. > 4000 Akute
Toxizität von Phenylbutazon (LD50 in mg/kg) Maus i.v. 123 i.p. 336 p.o. 680 Ratte
i.p. 215 p.o. 467
Vergleich der aktuten Toxizität von FL 70 und
Phenylbutazon/PB Tierart Applikation Quotient #FL 70 # Phenylbutazon Maus i.v. #
4,2 i.p. # 1,4 p.o. > 5,9 Ratte i.p. N 2,7 p.9. > 8,5 Je nach Tierart und
Applikationsart ist Phenylbutazon # 1,4- bis >8,5 mal toxischer als FL 70.
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FLIESS-SCHEMA
| NATIVES ODER SYNTHETISCHES LIGNIN 5028 1 |
| + MONO- ODER OLIGOSAGCHARIDE |
| + ALKALI |
| + I(ATALISATOR |
| + SAUERSTOFF |
| pH 8-13; REAKTIONSZEIT: 15 MONATE |
| SEDIMENTIEREN |
| EINDAMPFEN DER FLüSSIGEN PHASE 2 |
| BIS ZUR TROCKNE |
| 10-20°%lGE WÄSSERIG-ALKALISCHE |
| SUSPENSION IN 2 BIS 1 % ODER NATRONL. |
| I |
| SEOIMENT VERWERFEN - ZENTRIFUGIEREN 7 |
| I |
| 'IONEN |
| KATIONENAUSTAUSCHER i MIT KATIONENAUSTAUSCHER pH 9,5 -14, |
| ABTRENNEN ~ - VORZUGSWEISE 10,5-11,5 EINSTELLEN |
| RETINAT VERWERFEN It MOLEI(ULAR -TRENNUNG |
| 1 MIT KATIONENAUSTAUSCHER pH 2,1 7 |
| IICATloNENAusTAusCHER L r 7I |
| ,.ABTRENNEN EINSTELLEN UND ZENTRIFUGIEREN |
| LIIIIIIIIII |
| ZENTRI FUGAT ÜBERSTAND MIT pH 2,1 |
| LÖSEN IN ALKALI AUF 95 ERWÄRMEN U. |
| RASCH AUF 9 ABKüHLEN |
| I J |
| I<ATI ONENAUSTAUSCHER ZENTRIFU- SEDIMENT |
| MIT I<ATI ONENAUS G 5,5 GIEREN ~ VERWERFEN |
| EINSTELLEN A |
| ~V V.pH 5,5 3 |
| BEIDE LÖSUNGEN MISCHEN U. EINDAMPFEN |
L e e r s e i t e