DE2841322A1 - Phenolsulfam(na)phthaleine - Google Patents

Phenolsulfam(na)phthaleine

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DE2841322A1 DE19782841322 DE2841322A DE2841322A1 DE 2841322 A1 DE2841322 A1 DE 2841322A1 DE 19782841322 DE19782841322 DE 19782841322 DE 2841322 A DE2841322 A DE 2841322A DE 2841322 A1 DE2841322 A1 DE 2841322A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, insbesondere neue Sulfam(na)phthaleine, die als optische Filtermittel und Vorstufen für optische Filtermittel in photographischen Verfahren geeignet sind, bei denen das belichtete, lichtempfindliche Material gegen Verschleierung durch Nachbelichtung während der Entwicklung im Licht aus der Umgebung geschützt v/erden soll.
Es gibt bereits eine Anzahl von Diffusionsübertragungsverfahren zur Erzeugung von photographischen Bildern, sowohl von Schwarz-Weiß-Bildern als auch von Farbbildern« Von besonderem Interesse sind Diffusions-Übertragungsverfahren, bei denen eine Bildempfangsschicht mit dem übertragenen Bild nach der Entwicklung nicht von der (oder den) entwickelten lichtempfindlichen Schicht(en) getrennt wird, sondern beide Komponenten in einem dauerhaften Laminat zusammengehalten v/erden. Das Laminat enthält ferner eine Schicht eines lichtreflektierenden Materials, vorzugsweise Titandioxid, die zwischen der Bildempfangsschicht und der (den) entv/ickelten lichtempfindlichen Schicht(en) angeordnet ist. Die lichtreflektierend© Schicht, die die Bildkomponente und die lichtempfindliche Komponente trennt, ergibt einen weißen Hintergrund für das Übertragungsbild und verdeckt bzw. maskiert die entwickelte(n) lichtempfindliche(n) Schicht(en) Zusätzlich zu diesen Schichten enthält das Laminat gewöhnlich dimensionsbeständige äußere Schichten oder Filmunterlagen, von denen mindestens eine durchsichtig oder transparent ist, so daß das erhaltene Übertragungsbild durch Reflexion gegen den Hintergrund der durch die lichtreflektierende Schicht erzeugt wird, betrachtet werden kann. Diffusionsübertragungsverfahren zur Erzeugung
9098U/0869
von Bildern, die ohne Trennung der lichtempfindlichen Komponente von der Bildempfangskcniponente betrachtet werden können, sowie integrale Negativ-Positiv-Filmeinheiten, die für diese Verfahren brauchbar sind, d.h. Filnie Inhalt en, bei denen die negative oder die lichtempfindliche Komponente und die positive oder die Bilde-npfangskoniponente nach dor Entwicklung als dauerhaftes Laminat zusammenbleiben, sind in den US-Patentschriften 3 415 644, 3 415 645 und 3 415 646, 3 573 045 und 3 573 044, 3 594 164 und 3 594 165 beschrieben.
Ferner betrifft die US-Patentschrift 3 647 437 Diffusionsübertraguiigsverfahren, bei denen die erhaltene Photographie die entwickelte(n) lichtempfindliche(n) Schicht(en) mit der Bildempfangsschicht als Teil eines dauerhaften Laminats enthält. Bei den in dieser Patentschrift beschriebenen Verfahren wird eine photographische Filmeinheit mit einem lichtempfindlichen Element im Licht entwickelt, wobei eine weitere unerwünschte Belichtung während der Entwicklung durch ein lichtabsorbierendes Material oder optisches Filtermittel verhindert wird, das in der entwickelten Filmeinheit verbleibt. Bei einer bevorzugten Ausführungsforia ist das optische Filtermittel ein pH-empfindlicher Farbstoff, d.h. ein Farbstoff mit Spektralabsorptionseigenschaften, die sich in Abhängigkeit von Änderungen im pH-Wert der Umgebung reversibel ändern. Insbesondere handelt es sich hierbei um pH-empfindliche Farbstoffe, die oberhalb eines bestimmten alkalischen pH-Wertes in einer gefärbten oder lichtabsorbierenden Form und unterhalb dieses pH-Wertes in einer farblosen oder nichtlichtabsorbierenden Form vorliegen. Obwohl die pH-empfindlichen Farbstoffe gewöhnlich in der Entwicklerniasse vorliegen, können sie ursprünglich auch in der Filmeinheit angeordnet sein, beispielsweise in einer Schicht über
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dem lichtempfindlichen Element, vorausgesetzt, daß sie in der farblosen Form vorliegen, wenn die Belichtung durch diese Schicht erfolgt. Beim Aufbringen einer alkalischen Entwicklermasse wird der pH-empfindliche Farbstoff in seine gefärbte Form umgewandelt, und nach der gewünschten Entwicklungszeit wird er in seine färb- ' lose Form zurückverwandelt, indem der pH-Wert der Umgebung vermindert wird, z.B. durch Einbau einer sauer reagierenden Schicht in die Filmeinheit. Beispiele für pH-empfindliche Farbstoffe, die sich als optische Filtermittel besonders brauchbar erwiesen haben, sind die Phthalein- und Naphthalein-Färbstoffe nach den US-Patentschriften 3 702 244 und 3 702 245 sowie die 9-Pyridylfluoren-Farbstoffe nach der US-Patentschrift 3 726 675.
Die gleichzeitig eingereichte Patentanmeldung P WrJ S £5.1 (US-Patentanmeldung 836 006; unser Zeichen: 3920-1-10.428) bezieht sich auf die Verwendung einer andersartigen Klasse von optischen Filtermitteln und Vorstufen von optischen Filtermitteln in integralen Negativ-Positiv-Filmeinheiten, wobei die Filtermittel aus praktisch farblosen Vorstufen gebildet werden und sich unabhängig von einer Änderung des pH-Wertes entfärben können. Die farblose Vorstufe des Filtermittels ist zunächst in einer Schicht der Filmeinheit angeordnet, z.B. in einer Schicht, die über dem lichtempfindlihen Element aufgebracht ist; nach der bildmäßigen Belichtung des lichtempfindlichen Elements wird das gefärbte Filtermittel dadurch erzeugt, daß die farblose Vorstufe mit einer Base, z.B. einer wäßrig-alkalischen Entwickle rmasse, in Berührung gebracht wird. Nachdem das gefärbte optische Filtermittel eine bestimmte Zeit mit
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der Base in Berührung gestanden hat, wird es unter Bildung einer neuen, praktisch farblosen Verbindung entfärbt, die sich vom optischen Filtermittel bzw. von dessen Vorstufe unterscheidet und durch eine Änderung des pHxWertes nicht mehr in diese Verbindungen zurückverwandelbar ist. Die Verbindungen, d.h. die Vorstufen des optischen Filtermittels die zur Erzeugung eines gefärbten optischen Filtermittels oberhalb eines bestimmten alkalischen pH-Wertes geeignet sind und die ihrerseits oberhalb dieses bestimmten pH-Wertes ein farbloses Produkt ergeben, sind solche, die (1 ) ein ionisierbares Proton enthalten, das in einem basischen Medium unter Bildung eines Chromophoren entfernbar ist, und (2 ) die eine Gruppierung enthalten, die durch Umsetzung mit der Base irreversibel abgespalten wird, wodurch das Chromophor zerstört und ein praktisch farbloses Produkt erhalten wird.
Dutt hat in J.Chem.Soc 121, Seite 2389 (1922) die Kondensation von Saccharin mit aromatischen Aminen und Phenolen in Gegenwart von konzentrierter Schwefeisäure sowie in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid beschrieben. Die erhaltenen Kondensationsprodukte mit Saccharin wurden "SuIfamphthaleine" genannt, in Analogie zu"Phthaleinen und SuIfonphthaleinen'.1 Obgleich dem Kondensationsprodukt aus Saccharin und Phenol die Struktur 3,3-di-(4*-Hydroxyphenyl)-?, 3-dihydrobenz-/d/isothiazol-1,1-dioxid (und die Bezeichnung "Phenolsulfamphthalein") zugeschrieben wurde, wurde festgestellt, daß die Verbindung mit der vorgeschlagenen Struktur andere Eigenschaften als die in der Literatur beschriebene hat; z.B. ist sie in Alkali farblos und nicht rosa. Weiterhin wurde gefunden, daß die der angegebenen Struktur entsprechende Verbindung durch Nacharbeitung der von Dutt angegebenen Methoden nicht synthetisiert werden konnte.
809814/0369
Die vorliegende Erfinung betrifft neue Sulfam(na)phthaleine, die in den vorstehend genannten photographischen Aufzeichnungsmaterialien und Verfahren als farblose Vorstufen zur Erzeugung von optischen Filtermitteln verwendet werden können, welche ein bildmäßig belichtetes lichtempfindliches Element gegen weitere unerwünschte Belichtung während der Verarbeitung im Licht aus der Umgebung schützen.
Die Erfindung betrifft also neue 3,3-disubstituierte Sulfam(na)phthaleine, welche bestimmte Substituenten am N-Atoa, d.h. in der 2-Stellung des SuIfam(na)phthaleinRings, tragen. Die 3,3-Substituenten können gleich oder voneinander verschieden sein» und mindestens einer der 3,3-Substituenten ist eine farberzeugende Gruppierung, d.h. eine Gruppierung mit einem ionisierbaren Proton, das in einem basischen Medium unter Bildung eines Chromophoren entfernbar ist. Diese Verbindungen sind nachstehend im einzelnen erläutert.
Wie schon gesagt, sind die Verbindungen als optische Filtermittel und Vorstufen für Filtermittel in der Photographie brauchbar. In Abhängigkeit vom 2-Substituenten des Sulfam-(na)phthalein-Ringes haben einige der erfindungsgemäßen Verbindungen die Funktion von klassischen pH-empfindlichen Farbstoffen, d.h. sie liegen unterhalb eines bestimmten alkalischen ρH-Wertes in einer farblosen Form vor und bilden in Gegenwart einer Base oberhalb dieses alkalischen pH-Wertes eine lichtabsorbierende Form oder ein^pfärbtes optisches Filtermittel, das zu der ursprünglichen farblosen Vorstufe entfärbt wird, wenn der pH-Wert unter den genannten alkalischen pH-Wert abfällt. Die restlichen Verbindungen bilden oberhalb eines bestimmten alkalischen pH-Wertes eine lichtabsorbierende Form oder ein gefärbtes optisches Filtermittel, entfärben sich jedoch, ohne daß sie in die zunächst farblose Vorstufe zurückkehren und ohne daß eine Verminderung des pH-Wertes stattfindet. Die aus den zuletzt genannten Verbindungen erzeugten gefärbten optischen Filtermittel entfärben sich dadurch, daß sie
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mit einer Base bei einem pH-Wert oberhalb des genannten alkalischen pH-Wertes eine irreversible Spaltung erleiden, wobei ein farbloses Produkt erhalten wird. Aufgrund dieser Fähigkeit, sich unabhängig von einer Verminderung des pH-Wertes zu entfärben, können diese Verbindungen bei photographischen Verfahren verwendet werden, bei denen der pH-Vfert des Systems nach der Entwicklung praktisch unverändert bleibt; sie können auch dann verwendet werden, wenn das fertige Bild schon sehr früh betrachtet werden soll und wenn sich während der Verarbeitung der pH-Wert erst in den Endstufen des Verfahrens vermindert. Da die optischen Filtermittel femer irreversibel zu einem farblosen Produkt entfärbt werden, das gegenüber Änderungen des pH-Wertes inert ist, ist die Möglichkeit, daß die Farbe aufgrund einer zufälligen Zunahme des pH-Wertes mit der Zeit wieder erscheint, ausgeschlossen.
Die Erfindung ist durch die Zeichnung erläutert.
Die Figuren 1 und 2 zeigen graphische Darstellungen der spektralen Absorptionseigenschaften der gefärbten optischen Filtermittel, die aus den erfindungsgemäßen Vorstufen in alkalischer Lösung gebildet werden, und zwar aus den Verbindungen mit den nachstehend angegebenen Formeln (2) und (15). Die Kurven zeigen die optische Transmissionsdichte, d.h. die spezifische Absorption der entsprechenden Filtermittel auf einer logarithmischen Skala über den Wellenlängenbereich von 350 bis 700 nm.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Erzeugung von gefärbten optischen Filtermitteln brauchbar sind, lassen sich durch die nachstehend angegebene Formel beschreiben:
8098 H/0889
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben: A! ist eine 4'-Hydroxyphenyl- oder eine 4'-Hydroxynaphthylgruppe; B1 ist eine Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A1 eine 4'-Hydroxyphenylgruppe ist, wenn B' eine Naphthylgruppe ist; X' bedeutet die Atome, die notwendig sind, um eine ringschließende Gruppierung, d.h. eine Sulfamphthalein-oder eine SuIfamnaphthalein-Gruppierung zu vervollständigen; Z ist eine Carbonylgruppe mit einer -C- Gruppe, die an das N-Atom
der ringschließenden Gruppierung gebunden ist.
Unter "Sulfamphthalein" versteht man eine 2,3-Dihydrobenz-/d/isothiazol-1,1-dioxid-Gruppierung, während man unter 1SuIfamnaphthalein" eine 2,3-Dihydronaphtho/i ,8-de_7-1,2-thiazin-i, 1-dioxid-Gruppierung versteht. Die entsprechenden 2,3-Dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid- und 2,3-Dihydronaphtho-/~1,8-de7~1,2-thiazin-1,1-dioxid-ringschliessenden Gruppierungen sind nachstehend angegeben.
und
9098U/0869
BAD ORIGINAL
Die Gruppierung A' und/oder die Gruppierung B1 und/oder die ringschliefJende Gruppierung der Verbindungen von Formel I können einen oder mehrere Substituenten/zu den angegebenen Substituenten enthalten, wobei aber diese Substituenten den angestrebten Zweck der Verbindungen nicht beeinträchtigen sollten.
7.USa+".7.1 i cha
Typische/Substituenten sind verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Hexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- und Eicosanylgruppen; Arylgruppen, wie Phenyl- und Naphthylgruppen; Alkaryl- und Aralkylgruppen, vorzugsweise älkylsubstituierte Phenyl- und phe-nylsubstituierte Alkylgruppen, wie p-Äthylphenyl-, p-Octylphenyl-, p-Dodecylphenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylhexyl- und Fhenyldodecylgruppen; Alkoxy gruppen, v/ie Methcxy-, Äthoxy-, Butoxy-, Octadecyloxy-, 1-Äthoxy-2-(ß-Äthoxyäthoxy)-Gruppen; Aryloxygruppen,wie Phenoxy-, Benzyloxy- und Naphthoxygruppen; Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, und Dodecyloxyäthylgruppen; Halogene, wie Fluor, Brom und Chlor; Trihalomethylgruppen, wie Trifluorraethyl- und Trichlormethylgruppen; Sulfonasiidogruppen (-KH-SO2R0, worin R0 eine Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylgruppe bedeutet); Sulfamoylgrupüen (-SO5-NH-R0, worin R° die vorstehend
^ 0
;i
angegebene Bedeutung hat ); Acylgruppen (-CR0,. worin R0 die vorstehend angegebene Bedeutung hat); SuIfonylgruppen (-SO2-R0, worin R° die vorstehend angegebene Bedeutung hat); Sulfogruppen; Cyanogruppen; Carboxygruppen; Hydroxyl; und Aminogruppen, einschließlich mono- und disubstituierte Aminogruppen (-NR1R1f, worin R1 und R'' jeweils Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Alkaryl oder Aralkylgruppen bedeuten und R' und R'' zusammen die Atome darstellen, die notwendig sind, um einen gesättigten heterocyclischen Ring zu vervollständigen, z.B. einen Piperidino-, Pyrrolidino-, N-niedrig-Alkylpiperazino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Tetrahydro-2H,4H-1,3,6-Dioxazocino-Ring oder ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem, z.B. Chinolizidin). 9098U/0869
In einer bevorzugten Ausführungsform ist A1 eine 4'-Hydroxy-1'-phenyl-Gruppe oder eine 4'-Kydroxy-1'-naphthylgruppe; B1 ist eine Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A1 eine 4'-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, wenn B* eine Naphthylgruppe ist; X1 bedeutet die Kohlenstoffatome, die notwendig sind, um das 2,3-Dihydrobenz/d/isothiazol-1,1-dioxid oder das 2,3-Dihydronaphtho/i ,8-de_/-1,2-thiazin-1,1-dioxid zu vervollständigen.
Bei einer Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist Z der Substituent
0
-CO(CH2)2Y
worin X eine elektronenentziehende Gruppe darstellt. Unter "elektronenentziehende Gruppe" versteht man eine Gruppe mit einem positiven Sigma-Vert nach der Hammett-Gleichung.
Diese erfindungsgemäße Verbindungsklasse läßt sich durch die nachstehend angegebene Formel darstellen:
^< II
/- N-CO(CH0) _Y S0
Bevorzugte Verbindungen im Rahmender Formel (II) lassen sich durch die nachstehend angegebene Formel darstellen:
9098U/0869
K )
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A ist eine 4'-Hydroxy-1'-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1'-naphthyl-Gruppe; B ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A die 4'-Hydroxy-1'-phenyl gruppe ist, wenn B die Naphthylgruppe ist; X bedeutet die Kohlenstoffatome, die notwendig sind, um das 2,3-Dihydrobenz/'d/isothiazol-1,1-dioxid oder das 2,3-Dihydronaphtho/1,S-de^-i,2-thiazin-1,1-dioxid zu vervollständigen; und Y ist eine elektronenentziehende Gruppe mit einem Sigma-Wert von mehr als 0,60.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Verbindungsklasse nach den Formeln (II) oder (III) umfaßt Verbindungen mit der Formel
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
9098U/0869
R1 und R2 sind jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor bzw.Fluor; R3 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy; R und R"5 bilden zusammen die Kohlenstoff atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes nötig sind; R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor oder Fluor; R7 ist Viasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy;
fi 7
R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoffatome, die zur Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes notwendig sind, mit der Maßgabe, daß R" und R getrennt sind, wenn
6 7 5
R und R eine gemeinsame Gruppe bilden; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,N-(Dialkyl)-amino, -N, N-
8 8
(w-R -Alkyl )2-amino( worin R Hydroxy oder Halogen'^ vorzugsweise Chlor], -NHCOCH-., Piperidino, Pyrrolidino, N-methylplperazino, Morpholino, Thiomorpholine oder
/j. R
Tetrahydro-2H, 4H-T,3,6-Dioxazocino bedeuten; R , R und R bilden zusammen die Atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten /Ij/Chinolizidin-Ringes erforderlich sind; X und Y haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Gewöhnlich sind die Alkyl- und Alkoxysubstituenten R1, R2, B?r R , R5, R6 und R7 niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl·, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butyl-Gruppen sowie niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy- und But oxy gruppen. Auch die Alkylgruppen der -N,N-(Dialkyl)-amino- und -N,N-(w-R8-Alkyl)2-amino-Substituenten von R? sind gewöhnlich niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ö098H/08S9
Bevorzugte elektronenentziehende Gruppen Y sind Cyano-Gruppen;
-SO2CK3-; - SO2-<Q
CH
3; -COCH3 und -SO2(CH2Ph)2. Die Sigma-
¥erte für diese und andere Gruppen finden sich bei Eugen Müller, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1970, Seite 78.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet X in der vorstehend angegebenen Formel ( IV ) die Atome, die zur Vervollständigung von 2,3-Dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid erforderlich sind.
909814/0869
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (II) sind , nachstehend angegeben:
N-COO (CH.,) 2CN
L·.
OCH.
ψ— COO(CH ) CN °
'H
OCH.
•—COO (CH0) oS0
9098U/0869
(5) CH
CN
N—COO (CK2J2CN
so2
OH
— COO (CH2) 2CN
S02 9098U/086
CH.
Ν— COO (CH2) CN
(10) CH,
CH3O
S09 9 O 9 8 U / O 8 6
N—COO(CHnKCN ι 2 2
S0„
(14) CH
— C00(CH_) „CN
ι z z
S0?- 9098U/0869
OH
(18) CH
N-COO(CH2J2CN
(20) CH
COO (CH2) 2CN
9098U/0Ö69
N—COO(CH2)„CN
so2
(22)
ρ—COO(CH ) SO-CH Z ζ ζ
OH
(23)
OCH,
Ν— COO (CH0) _S0„CH_ ZZZi
OH
(24) Cl-
9098U/0869
(25) CH
if N-COO(CH0)
OH
COO(CH0) CN
8098U/0869
N— COO (CH2)2SO2CH
Ν—COO(CH ) CN
Ν—COO (CH2) 2CN SO2
909814/0869
N-COO(CH2J2CN
(34) CH O-
OCH.
OCH.
Ν— COO (CH2)
—COO(CH2J2CN
9098U/0869
OH
Ν— COO(CH,)2SO2 °2
OCH.
OCH.
*J— COO(CH ) SO
cr\ Z. *- Z
OCH.
(39) CH
Ν— COO (CH2) 2SO2CH3
NHCOCH.
9098U/0869
Die Verbindungsklasse mit der Formel (II) kann dadurch hergestellt werden, daß (a) ein 3-(4'-0P-1'-Phenyl/4'-OP-1«-Naphthyl) -3- (Phenyl/Naphthyl) -2,3-dihydrobenz-/*d/-isothiazol-1,1-dioxid, worin P eine mit Organometallreagenzien verträgliche Schutzgruppe bedeutet, mit (b) einem Acylierungsmittel WCO(CfLp)2Yy worin W Chlor oder
Brom und Y die genannte elektronenentziehende Gruppe bedeuten, in Pyridin umgesexzt v;ird, wobei das entsprechende C0(CH2)2Y-3,3--disubstituierte 2,3-Dihydrobenz/d/-iso-
thiazol-1,1-dioxid erhalten wird. Die N-acylierte Verbindung wird dann mit schv/acher Säure behandelt, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen, wobei das 3,3-disübstituierte 2,3-Dihydrobenz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid als Produkt erhalten wird. Die Stufe der N-Acylierung kann aber auch so durchgeführt werden, daß (a) nacheinander mit einem Alkalimetallhydrid zu dem entsprechenden N-Alkalisalz umgesetzt wird, worauf die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel erfolgt. Die Verbindungen, die ein 2,3-Dihydronaphtho~/i,8-de/-1,2-thiazin-i,1-dioxid als ringschließende Gruppierung enthalten, werden dadurch hergestellt, daß bei der vorstehend angegebenen Arbeitsweise 3-(4'-0P-1'-Phenyl/4·-OP-1·-Naphthyl-3-phenyl/Naphthyl)-2,3-dihydronaphtho /1,8-de/-1,2-thiazin-1,1-dioxid verwendet wird.
Die bei der vorstehend angegebenen Arbeitsweise als Zwischenprodukte (a) verwendeten 3-(4'-0P-1'-Phenyl/4'-OP-1«-Naphthyl)-3-(Phenyl/Naphthyl)-2,3-dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxide können durch Umsetzung eines 3_(4t.OP-1'-Phenyl/4!-OP-1·-Naphthyl)-benz-^Z-isothiazol-1,1-dioxids mit einem Phenyllithium- oder einem Naphthyllithium-Reagens synthetisiert werden. Das 3-(4'-OP-1'-Phenyl/ 4·-OP-1'-Naphthyl)-benz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid wird durch Umwandlung eines blockierten 4-Kalogenphenols oder eines blockierten 4-Halogen-1-naphthols in das entsprechende Grignard- oder Lithium-Reagens und anschließende Umsetzung dieses Reagens mit Saccharin oder Saccharin-Pseudochlorid hergestellt. gnQ81A/0869
Die Zwischenprodukte für die vorstehend angegebenenen Verbindungen, in denen A und B gleich, d.h. identisch sind, können durch Umsetzung von zwei Äquivalenten eines blockierten Phenols (oder eines blockierten 1-Napthols) als Grignard-Reagens mit einem Äquivalent 3-Chlorbenz-/d_7-isothiazol-1,1-dioxid (oder 3-Chlornaphtho-/"1,8-de7-1,2-thiazin-1,1-dioxid) hergestellt werden.
Die Schutzgruppen zur Herstellung der blockierten Phenole oder 1-Napthole und gegebenenfalls zur Bbckierung anderer Substituenten sollen mit Lithium- und Grignard-Reagenzien verträglich sein; sie sollen die Hydroxyl- und andere Gruppen unter den Bedingungen, die bei der Synthese der Ausgangsstoffe und der Zwischenprodukte sowie in den folgenden Stufen der Synthese der Produkte herrschen, schützen. Weiterhin soll(en) die Schutzgruppe(n) unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen leicht entfernbar sein, so daß die Hydroxylgruppen oder die anderen Gruppen leicht regeneriert werden können und das gewünschte Produkt erhalten wird.
Die nachstehende Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungsklasse gemäß Formel (II).
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung mit der Formel: '
,0.
NCOOCH-CH_CN I 2 2
SO
9098U/0869
•a ■■■■;·;<: 1O sas
(a )0,4 g N-(p-Bromphenyl)-morpholin wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran (TKF) gegeben, und die Lösung wurde auf -65°C abgekühlt. Der Lösung wurden 0,69 ml 2,4M Butyllithium in Hexan unter Rühren zugesetzt, und das Rühren wurde noch eine Stunde fortgesetzt. Nach 15 min. wurde die Lösung trübe, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Lösung wurden 0,5 g 3-(3', 5'-Dimethyl-4f-methoxymetho^y-1 '-phenyl )-benz-/d_/-isothiazol-1,1-dioxid in 2 ml THF bei -650C unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch war eine klare, orangegelbe Lösung. Das Reaktionsgeaiisch wurde 1 Stunde gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert (pH-V.'ert = 6) und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über Na^SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Das Öl wurde in Ligroin (Siedebereich 30 bis 6O0C) aufgenommen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete weiße Rückstand wurde gesammelt, wobei 0,7 g 3-(3',5'-Dimethyl-4'-inethoxymethoxy-1'-phenyl)-3-(4''-N-morpholinyl-, 1·'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel:
OCH2OCH
erhalten wurden«, 9098U/0869
BAD ORIGINAL
(b ) 0,7 g der in Stufe (a ) hergestellten Verbindung wurden in 20 ml Pyridin unter Stickstoff gegeben, worauf 0,15 ml ß-Cyanoäthylchlorformiat (ClCO2CH2CH2 zu der Fyridinlösung gegeben wurden. Die erhaltene Reaktionslösung wurde eine Stunde gerührt, leicht erwärmt und dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform, wurde über Na9SO- getrocknet und eingedampft,und der gebildete feste Rückstand wurde mit Ligroin (Siedebereich 30 bis 600C) extrahiert. Der erhaltene Rückstand war die N-acylierte Verbindung 3- (3 ', 5 ' -Dimethyl-4' -rnethcxynethoxy-1 ' -phenyl) ■ 3-(V'-N-morpholinyl-1·-phenyl)-2-(ß-cyanocarbäthoxy)-2,3-dihydrobenz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel:
N-COOCH_CK_CN 2
(c) Die in Stufe (b ) erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Dunnschicntchromatogramm auf Kieselgel mit Äther zeigte vier Flecken. Die Methanollösung wurde eingedampft, wobei 0,6 g eines festen Rückstandes hinterblieben. 200 ml des Rückstandes in Äther wurden auf Kieselgelplatten gebracht sund die dunkle Bande wurde nach dem Trocknen
I098U/0869
der Platten entfernt. Zur Entfernung des N-acylierten Produktes vom Kieselgel wurde Aceton verwendet. Das Aceton wurde entfernt, worauf Äther zugesetzt und die Lösung unter Rückfluß erhitzt wurde.
Der gebildete v/eiße Festkörper wurde abfiltriert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Das 3-(3', 5l-Diaiethyl-4I-methoxyai.ethoxy-1 '-phenyl)-benz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid mit der Fornial:
OCH2OCH
das in Stufe (a ) verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
(1 ) In einen 2-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoff-Einleitungsrohr und Tropftrichter wurden 700 nil trockenes Chloroform gegeben. Der Kolben wurde in ein Eis-Wasserbad eingetaucht. Dem kräftig gerührten, kalten Chloroform wurden 300,0 g gepulvertes · Phosphorpentoxid zugesetzt. Diesem Gemisch wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung von 201,0 g 4-Brora-2,6-Dimethylphenol in 400 nl trockenem Dimethoxymethan zugesetzt. Während dieser Zeit zerfloß das Phosphorpentoxidpulver zu einer amorphen Masse, und das Rühren wurde schwierig. Die Dünnschichtchromatographie (9 : 1 Petroläther/Athylacetat auf Kieselgel) zeigte, daß noch eine große Menge nicht umgesetztes Ausgangsphenol vorhanden war. Die Temperatur des Reaktions-
9098H/0869
gemisches wurde auf etwa 25°C ansteigen gelassen. Bann wurde dem gerührten Reaktiorisgesilsch in Abständen von 30 bis 45 nin. Phosphorpentoxld In Anteilen von 50 g zugesetzt, bis die Dünnschlchtchroniatcgraphie die Abwesenheit des Ausgangsphenols anzeigte. Die organische Schicht wurde dekantiert, mit zwei Anteilen von 250 ml 10biger v/äßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes Öl zurückblieb, das mit 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert wurde, wobei 220,0 g 4-Broa-2,6-Diniethylmethylenmethoxyphenyläther als farbloses öl erhalten wurden (Ssdepunkt 1120C bei 0,5 mm Hg).
(2 ) 85,04 g 4-Brom-2,ö-dimethyl-methylenmethoxyphenyläther (0,347 Mol) wurden in etwa 800 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf -750C unter Stickstoff abgekühlt, worauf 2,4 M n-Buty!lithium in Kexan (144,8 ml, 0,346 Mol) zugetropft wurden. Die Zugabe war nach 2 Stunden beendet, wobei eine weiße Suspension erhalten wurde.
(3 ) 61,2 g Saccharin (0,334 Mol) wurden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf etwa -75°C abgekühlt. 2,4 M n-Buty!lithium in Kexan (130,4 ml; 0,311 Mol) wurden der gekühlten Lösung unter Stickstoff langsam zugetropft. Die Temperatur wurde nicht über -70 C ansteigen gelassen. Die Zugabe war nach etwa 90 min. beendet, wobei eine klare, sehr blaßgelbe Lösung erhalten wurde.
(4 ) Die in Stufe (3 ) erhaltene gelbe Lösung wurde langsam (über 3 Stunden) der weißen Suspension von Stufe (2) zugesetzt, wobei die Temperatur auf -700C gehalten wurde. Während dieser Zeit verschwanden die festen Niederschläge, wobei ein klares, braungelb gefärbtes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das sich zunächst im Laufe der Zeit verdunkelte, aber dann allmählich wieder aufhellte. Das
ReafctioiELSge-mlseli morde über Sfeentauz Raumtemperatur erwärmen gelassen, land daim mit; 36.0 g .Asrnoniuaichlcrld in 250 ml ¥asser mater Kühlung In eines 31s-¥asserbad behandelt» Der organische Anteil nrarde dekantiert und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel vurde iamter versnlndertea Druck entfernt, wobei ein rosa gefärbtes Öl erhalten -wurde, das beim Stehen an der Luft erstarrte. Dar feste Körper wurde zweimal aus 1-Propanol umkrlstalllslert, mit einem 60:40-Gemisch aus Petroläther und Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet, v/obei 63,0 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten -wurden.
Es wurde auch 3-(3'-, 5t-Diaethyl-4I-methoxymethoxy-1'-phenyl)-ben2-/d7-Isothiazol-1,1-dioxid wie folgt hergestellt:
10 bis 15 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff zu 0,20 g Magnesiumspänen gegeben. Eine Lösung von 2~,0 g^-Bröm-Zjö-DImethyl-Methylenniethoxyphenyläther in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Erhitzen allmählich zu den Magnesiumspänen gegeben. Nachdem etwa 20 Minuten von außen unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde eine sich selbst erhaltende Reaktion beobachtet. Die restliche Lösung des Phenyläthers wurdedarur mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß eine normale Reaktion aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde nochmals von außen unter Rückfluß erhitzt, und. nach einer Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter Stickstoff gehalten. Eine Lösung von 1,89 g Saccharin-Pseudochlorid in 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf -73°C abgekühlt, und die zuvor hergestellte Lösung des Magnesiumbromid-Reagens wurde unter Stickstoff zu der Pseudochloridlösung zugetropft» Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden kalt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions-
8098U/0869 BAD ORIGINAL
gemisch v/urde anschließend in einem Eis-Wasserbad abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniunichloriälösung behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte v/urden reit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms wurde ein farbloses Öl erhalten, das mehrmals mit kleinen Anteilen leichtem Petroläther extrahiert wurde, wobei ein blaßgelber, klebriger Teer zurückblieb. Der gelbe Teer wurde mit Äther behandelt, wobei ein weißlicher fester Körper zurückblieb. Dieser feste Körper wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäure filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung als weißlicher fester Körper erhalten, der unter Vakuum in Gegenwart von P?^ 5 getrocknet wurde. Ausbeute 0,520 gv
3-Chlorbenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid-(Saccharin-
Pseudochlorid) wurde wie folgt hergestellt: '
35 g Saccharin und 43,7 g PCI- wurden ein^einhalb Stunden auf 1700C erhitzt, wobei eine vollständige Lösung erfolgte und POCl-z unter Rückfluß zu sieden begann. Das POCl-* wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. Dem kristallinen Rückstand wurde unter gutem Rühren Diäthyläther zugesetzt. Die vorstehend angegebene Verbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (12,5 g; Schmelzbereich 146-1470C).
Das in Stufe (a ) verwendete N-(p-Bromphenyl)-morpholin
mit der Formel Bii—// \\ & π wurde wie folgt
hergestellt:
-90 9 814 AO a 6.9:
25 g N-Phenylmorpholin wurden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und gut gerührt. Dem Gemisch wurden auf einmal 27,2 g N-Bromsucciniiaid zugesetzt. Die Temperatur stieg hierbei auf 45°C an. Die Reaktionslösung wurde gerührt, bis die Temperatur zufallen begann, worauf sie 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Dünnschichtchroraatographie auf Kiesel gel mit Petroläther/ Äther im Verhältnis 3 : 2 zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt, das Succinimid abfiitriert und die Lösung eingedampft, wobei ein gelber fester Rückstand hinterblieb. Dieser Rückstand wurde in 250 ml Äthanol gelöst und abgekühlt, wobei 22 g der vorstehend angegebenen Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Das in (b ) verwendete ß-Cyanäthylchlorformiat mit der Formel (CNCH2Ch2COOCI) wurde wie folgt hergestellt:
Zu 100 ml trockenem Benzol, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde gasförmiges Phosgen gegeben, bis sich 34,0 g angesammelt hatten. Der gekühlten Phosgenlösung wurden 20,2 g Hydroxyacrylnitril zugesetzt, wobei die Temperatur etwas auf 8°C anstieg. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde unter Rühren auf 3°C abgekühlt, worauf 22,6 g Pyridin in 25 ml Benzol zugetropft wurden. Es fand eine Wärmeentwicklung statt, und die Temperatur wurde nicht über 10cc ansteigen gelassen. Es wurde sehr kräftig gerührt, bis sich ein Feststoff zu bilden begann. Nach etwa 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch bei etwa 50C noch 15 min. gerührt, dann auf 15 bis 200C erwärmen gelassen und nochmals 15 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50C abgekühlt, worauf 26 ml Eiswasser in Anteilen zugesetzt wurden. Die Feststoffe lösten sich unter Erwärmung und Gasentwicklung. Während der nächsten 15 bis 20 min. wurde die Temperatur nicht über 15°C ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Benzolschicht dekantiert und über wasserfreiem und anschließend über wasserfreiem CaSO^ getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vers-indertem Druck eatfenit, wobei ein fast farbloses öl erhalten wurde, das unter Vakuum bei einem Siedebereich von 68,5 b:s 70 t 5 nochmals destilliert wurde (Heizbadter-peratur 98 bis 103°C), wobei 18,2 g der vorstehend genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Beispiele 2 und 3
Die Verbindungen mit den Formeln:
CH.
Γ ί Γ"
Beispiel 2
COO(CII _) 0S0_ 2 2 2
CH —f^ >-CH
Beispiel 3
Jr ψ—coo (CH2)2so2CH3
BAD 0RK3INAL
wurden In der gleichen Yalse wie im Beispiel 1 hergestellt, wobei 3 edöcii das 3-(3',5 * -Diiüethyl-4' -laethoxymethoxy-1f pjh.enyl)-3-i4II!l-H-2ßorplioliiiyl-15l-phenyl)2,3-dihydrobenz-/d/-isoühiazol-iji-dioxid in der Stufe (b) mit den entsprechenden Acyliersungsmitteln, näialich ClCO(CH9)^SO5-—// \\ CK
o \=y
umgesetzt wurden, wobei die ent-
sprechenden H-acylierten Verbindungen erhalten wurden, die wie in Stufe (c) angegeben, weiterbehandelt wurden, um die Schutzgruppen zu entfernen.
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung mit der Formel
Ν—COO (CH2) 2CN
•08814/0888
BAD0RK3INAL
(a) 55 g 4-Brom-2,6-dimethoxy-mexhylerinsthoxyphenyläther wurden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom gelöst. Die Lösung wurde auf -65°C abgekühlt, wobei ein Teil des Phenyläthers ausfiel. Dem Reaktionsgemisch wurden 79 rcl Butyllithium (2,4 M in Kexan) zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -500C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf -65°C abgekühlt und 30 min. gerührt. Dieser Lösung wurden 19 g Saccharin-Pseudochlorid in zwei Anteilen zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -40 C gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf -65 C abgekühlt und 40 min. gerührt. Das Dünnschichtchroniatogranim auf Kieselgel zeigte einen Hauptfleck mit 10 ml Äther und 2 Tropfen Methanol. Die Reaktionslcsung wurde in 2000 ml Wasser gegossen und bis auf einen pK-Vert von 6 angesäuert. Bei diesem pH-Wert änderte sich die Farbe des gemisches von Orange nach Gelb. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert (2 Liter) und aer Äther wurde mit V/asser gewaschen. Der Äther wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelber fester Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde aus 540 ml n-Propanol umkristallisiert, wobei 4-2 g 3,3-di-(3',5l-Dimethoxy-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid als weißliche Kristalle erhalten wurden (Schmeizbereich 151,5 bis 152,50C).
(b) Die in Stufe (a) hergestellte Verbindung (27,0 g) wurde in 125 ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Stickstoff gelöst. Dieser Lösung wurden 2,50 g NaH (57%ige Dispersion in Öl) zugesetzt, und die erhaltene Dispersion wurde 45 min. gerührt, wobei eine Wasserstoffentwicklung beobachtet wurde. Dann wurden 8,0 ml ClCOOCHpCHpCN zugesetzt, wobei eine Temperaturerhöhung auftrat. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die zu-
9O98U/O&60
BAD ORIGINAL
nächst gelbe Farbe verschwand, und es bildete sich eine weiße Dispersion. Die Dispersion wurde in zwei Liter Wasser gegossen, mit verdünnter HGl neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofor^lösung wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Äthyläther verrührt, abfiltriert, unter Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Die gebildeten weißen Nadeln wurden abfiltriert, wobei das Kf-COOCH2-
-CHp-CN-Derivat des 3,3-di(3',5'-Dinethoxy-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/c/-i sothiazol-1,1-dioxids erhalten wurde.
(c) 3,7 g des in Stufe (b) hergestellten 3,3-di(3',5'-Dimethoxy-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-2-ß-cyanocarbäthoxy-2,3-dihydrobenz-/d7-isothiazol-1,1-dioxids wurden in 200 ml Kethanol gageben, worauf 2 Tropfen HCl zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Äther verfolgt wurde. Sobald der Test keine blockierte Verbindung mehr zeigte, wurde die Umsetzung unterbrochen, und der Methanol wurde im Vakuum entfernt, wobei ein eiweißgefärbter fester Rückstand hinterblieb (3,2g). Dieser Rückstand wurde in 80 ml 1,1-Dichloräthan unxer Erhitzen gelöst, worauf 80 ml Petroläther unter Rühren zugesetzt wurden. Die Lösung wurde abgekühlt, und die gebildeten hellbeigen Kristalle wurden gesammelt.und unter Rückfluß in 175 ml Äthanol gelöst. Die Äthanoilösung wurde über Nacht im Kühlschrank abkühlen gelassen, und es wurden 2,7 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Nadeln gesammelt (Schmelzbereich 191 bis 193°C).
0&&8U/O889
BAD ORIGINAL
Die Kethoxyrnethylierung von 4-Brom-2,6-dimethoxyphenol wurde wie folgt durchgeführt:
In einen 3-Liter-Kolben v/urden unter Stickstoff 300 g P2O1- und SOO ml Chloroform (zuvor über P2 0^ getrocknet) gegeben. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Bades auf -150C abgekühlt, worauf 50 g 4-Brom-2,6-dinethoxyphenol in 800 ml Dimethoxymethan über einen Zeitraum von 25 min. zugesetzt v/urden, wobei die Temperatur auf -15^C oder niedriger gehalten wurde. Dem erhaltenen Reaktionsgersisch wurde 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Während dieser Zeit bildete sich eine klebrige Kasse von Pp^n* ^as Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Bünnschichtchromatographie festgestellt. Das Chloroform wurde dann in 400 ml 10%ige wäßrige Natriuchydroxidlösung dekantiert und gut damit verrührt, v/orauf die Chloroformschicht abgetrennt, rait Wasser gewaschen, über Ka?S0, getrocknet und eingedampft wurde, wobei hellbraune Kristalle hinterblieben. Dem kristallinen Rückstand wurde n-Propanol zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und filtriert, wobei 32,7 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden (Schmelzbereich 98 - 1000C).
8Q98U/08S9
BAD 0RK3INAL
Beispiele 5 und 6 Die Verbindungen mit den Formeln
f1
„ ■' Beispiel 5
(T" ^- -coo (CH2) 2sooch
OfI
Beispiel 6 C00(CH_).CN
wurden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch in der Umsetzung von Stufe (a) 3-(3l-,5'-Dimethoxy-4!-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz /d/isothiazol-iji-dioxid und in der Stufe (b) die entsprechenden Acylierungsmittel, nämlich )
und ClCO(CH2)2CN verwendet wurden.
O
80 9 8 U /0869 bad original
Das 3-(3', 5 '-Dimethoxy-4'-Eiethoxyaethoxy-1 ' -phenyl)-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid, das in Stufe (a) verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
(1) Unter Vervendung einer Injektionsspritze (18 Gauge) wurden 20,0 ml η-Butyllithium (2,4M in Hexan) über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung von 9,16 g Saccharin (vorher über Nacht bei SO0C im Vakuum getrocknet, in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -50 bis -73 C unter schnellem Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung mit dem n-Lithiumsalz des Saccharins in Tetrahydrofuran wurde direkt in Stufe (j?) verwendet, ohne daß das Lithiumsalz isoliert wurde.
(2) In ßinem trockenen 1-Liter-Kolben wurden 13,86 g 4-Broni-2,6-dimethoxymethylenmethoxyphenyläther in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, v/orauf 20,83 ml n-Butyllithium (2,4M in Hexan) unter Rühren bei -75°C zugetropft wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung etwa 30 min. bei -75°C gerührt.
(3) Die in Stufe (1) hergestellte Lösung des Saccharin-Lithiumsalzes wurde unter Verwendung einer Nadel mit zwei Spitzen unter Stickstoffdruck in einen Tropftrichter übergeführt und der Lösung des in Stufe (2) hergestellten 4-Li-2,6-Dimethoxy-Methylenmethoxyphenyläthers über einen Zeitraum von 15 min. unter Rühren bei einer Temperatur von -75 C bis -700C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden bei -750C gerührt und dann im Laufe einer Stunde auf 00C aufgewärmt.
(4) Eine Lösung von 5,2 g Ammoniumchlorid in 175 ml Wasser wurde dein Reaktionsgemisch von Stufe (3) zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde in einen 1-Liter-Scheidetrichter übergeführt. Nach der Trennung der beiden Phasen wurde die wäßrige Phase entfernt, und der pH-Wert wurde durch Zutropfen einer 5%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von etwa 11 auf etwa 6~7 herabgesetzt. Hierbei
9098U/0860
wurde eine Farbänderung von gelb nach farblos beobachtet. Die wäßrige Phase v/urde in den Scheidetrichter zurückgegeben, ausgeschüttelt, und die erneut abgetrennte wäßrige Phase mit 100 ml frischem Äther extrahiert. Die Äther- und Tetrahydrofuran-Hexan-Extrakte wurden vereinigt, über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf nach dem Entfernen des Lösungsmittels ein gelbes Öl hinterblieb, das kristallisierte. Dem kristallinen Material wurden 100 ml Äüier zugesetzt, worauf das Material unter Äther in einer Reibschale gerührt, filtriert, mit weiterem Äther und anschließend mit Petroläther gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet wurde. Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion gewonnen, wbei die gewünschte Verbindung in einer Gesamtausbeute von 13,0 g erhalten wurde.
Beispiele 7-11 Die Verbindungen mit den Formeln:
N—COO(CH0)„CN ι ζ 2.
So
Beispiel 7
I—CH.
- COO (CH2) 2CN
8098H/0869
Beispiel 8
OH
Beisfpiel 9
M—COO (CH-) ,CN 2 2
OH CH-. -(f ^ CK-
I Il
Beispiel 10
.so
Pi2) 2cn
O O
N—COO(CH2) 2CN
Beispiel 11
9098H/O8ß9
BAD ORIGINAL
■wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, wobei Jedoch in Stufe (a) das 3-(3'-, 5'-Dirnethyl-4'-methoxymetlaoxy-1 i-pto.enyl)-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid mit dem entsprechenden Lithiumreagens, nämlich.
N/ (CK2) 2O-K^QJJ2 . N
N(CH3)
Li
DZW.
umgesetzt wurde; die 2'-Tetrahydropyranylgruppen wurden von der geschützten N,N-di-(ß-Hydroxyäthyl)-anilino-Gruppe von Beispiel 7 in Stufe (c) gleichzeitig mit der 4'-Methoxymethyl-Schutzgruppe entfernt.
N-(p-Li-Phenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1, 3,b-dioxazocin kann durch Umsetzung der entsprechenden p-Halophenylverbindung mit n-Buthyllithium hergestellt werden. Die N-(p-Halophenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocine werden durch Umsetzung von p-Halo-N,N'-di(ß-Hydroxyäthyl)-anilin mit
9098 14/0869
gewissen Dihaloniethanen in Gegenwart von festem Alkalihydroxid oder dessen konzentrierten wäßrigen Lösungen und einem quaternären Ammoniumsalz hergestellt.
Beispiele 12 bis 14 Die Verbindungen mit den Formeln:
CH^O
Beispiel 12
OPI
CH.,0
OCH CH3O
Beispiel 13
N— COO(CH2)
CHnO-
Beispiel 14
9098U/0869
wurden wie nach Beispiel 4 hergestellt, wobei jedoch
SO0CH,,, ClCO(CH0KSO0-
als Acylierungsinittel ClCO(CH.
ii c
,0
bzw. ClCO(CH2)2S02 0
, verwendet wurden.
Beispiel 15
Herstellung der Verbindung mit der Formel:
N-COO (CH2) 2CN SO2
(a) 9»0 g 2'-Tetrahydropyranyl-4-bromphenyläther in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,85 g Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dispersion zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Saccharin-Pseudochlorid (3,5 g) in Anteilen zugesetzt wurde. Man beobachtete eine Temperaturerhöhung, und die gebildete grüne Lösung schlug nach gelbbraun um. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt und dann langsam zu 500 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde langsam filtriert, und der erhaltene feste Körper wurde in Äther gelöst, getrocknet und eingedampft, wobei 8,5 g eines hellgelben festen Stoffes mit der nachstehend angegebenen Formel erhalten wurden:
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(b) Die in Stufe (a) hergestellte Verbindung A (10,Og) wurde in 100 ml Dioxan gegeben, worauf 0,88 g Natriumhydrid (als 57/ige Öldispersion) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt wurden. Hierbei wurde eine Wasserstoffentwicklung beobachtet. Das erhaltene Gemisch, das das N-Natriumsalz der vorstehend angegebenen Verbindung enthielt, wurde eine Stunde gerührt, worauf 2,A- ml CICOOCH2Ch2CN zugesetzt wurden. Es bildete sich sofort ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther in 3 Anteilen von 250 ml extrahiert, und die Anteile wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter Vakuum entfernt, und der erhaltene feste Körper wurde mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 10,5 g des rohen N-acylierten Derivats erhalten. Die N-acylierte Verbindung hat die Formel:
9098U/0869
N—COO i
Z. j£
(c) 5,0 g der in Stufe (b) hergestellten Verbindung B -wurden in 50 ml -warmem Methanol gelöst, der 2 Tropfen konzentrierte HCl enthielt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min. stehengelassen, wonach die Analyse ergab, daß beide Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen entfernt waren. Methanol und HCl wurden unter Vakuum entfernt, wobei 5,0 g eines hellgelben festen Körpers hinterblieben, der durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Äther) fraktioniert wurde, wobei eine reine Probe der gesuchten Verbindung erhalten wurde.
Die Tetrahydropyranyl!erung des bei der Herstellung der Verbindung A verwendeten p-Bromphenols wurde wie folgt durchgeführt:
Zu 10,5 ml Dihydropyran, die 2 Tropfen konzentrierte HCl enthielten, wurden 10,0 g p-Bromphenol gegeben. Die Reaktion war exotherm, wobei die Temperatur auf 35°C anstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene farblose Lösung auf 50 C erwärmt und unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit 20 ml Äther und 10 ml 10%iger NaOH extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Na2S0^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Dem Öl wurden 80 ml Äthanol zugesetzt, und die erhaltene Äthanollösung wurde stehengelassen. Die gebildeten weißen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g blockiertes Phenol erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und
0 Π 9 c: ! K / ° f.? ?}
abgekühlt. Es bildeten sich weitere Kristalle, die abgetrennt wurden, so daß nochmals 2,1 g blockiertes Phenol erhalten wurden.
Die Zwischenprodukte mit den Formeln
OCH2OCH3
N(CH3)
OCH.
N(C3H7-H)2
OCH2OCH3
8098U/0869
OCH.
OCH.
0CH0OCH 2
OCH2OCH3
OCH.
eoflöu/oeee
4132;
NHCOCH.
0CH0OCH
N(C3H5J2
0.
Ö098H/08
wurden durch Umsetzung von 3-(3l-,5'-Dimethyl-4!-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid mit dem ausgewählten Aryllithiumreagens umgesetzt, wie es in Stufe (a) von Beispiel 1 beschrieben ist. Es wurden folgende Lithiumreagentien verwendet:
N(CH,)
2
OCH.
Li
N(C3H7-Ii)2
Li
Li
OCH.
OCH.
OCH.
Li I
NCOCH.
Li
bzw.
5'2
8098U/0868
Die Zwischenprodukte mit den Formeln:
OCH2OCH3
N(CH3)2
8413
OCH.
OCH.
wurden nach der Arbeitsweise von Stufe (a) von Beispiel 5 und 6 hergestellt, indem 3-(3'-,5J-Dimethoxy-4l«-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid mit den entsprechenden Lithiumreagentien, nämlich
N(CH3)2
bzw.
OCH.
I—OCH.
umgesetzt wurden.
909014/0869
Nach den Arbeitsweisen der vorstehend angegebenen Beispiele können die Zwischenprodukte mit einem Acylierungsmittel der Formel WCO(CH2J2Y umgesetzt werden, worin W und Y · ~
die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so daß die entsprechenden Verbindungen ^N-CO(CH2)Y erhalten werden,
die mit schwachen Säuren behandelt werden können, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen und die entsprechenden Produkte zu erhalten.
Bei den in den vorstehend angegebenen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen können die Phenole durch 1-Naphthole ersetzt werden, wobei die entsprechenden 4'-Hydroxy-1'-Naphthylverbindungen erhalten v/erden. Beispielsweise wurden der Methoxymethylather und der 2'-Tetrahydropyranyläther des 4-Brom-1-Naphthols nach den vorstehend beschriebenen Methoxymethylierungs- und Tetrahydropyranilierungsverfahren und anschließende Umwandlung der entsprechenden 4-Lithiumderivate durch Umsetzung mit n-Butyllithium hergestellt. Die Lithiumderivate können mit dem N-Lithiumsalz des Saccharins zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1t-Naphthyl)-benz/cl7-isothiazol-1 ,1-dioxid umgesetzt werde} das seinerseits mit dem ausgewählten Phenyllithiumreagens zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1'-Naphthyl-)-3-(Phenyl)-2,3-Dihydrobenz-/d/isothiazol-1,1-dioxid umgesetzt wird.
Will man SuIfamnaphthaleine herstellen, so kann man die Saccharin-Reagentien nach den vorstehend angegebenen Beispielen durch 2,3-Dihydro-3-oxo-naphtho/"1,8-de7i »2-thiazin-1,1-dioxid oder sein Pseudochlorid ersetzen, wobei die entsprechenden Sulfamnaphthalein-Zwischenprodukte und -Endprodukte erhalten werden. Das Pseudochlorid kann aus dem 3-Oxothiazin durch Umsetzung mit PCIc hergestellt werden, wie es vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung des Saccharin-Pseudochlorids beschrieben wurde.
909814/0889
84132:
In einer zweiten erfindungsgemäßen Verbindungsklasse hat Z die Formel
-C-
CH2-HaIo 'worin Halo Chlor oder Brom bedeutet,
Diese zweite Verbindungsklasse kann durch die Formel
A1
CH-HaIo
dargestellt werden; bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Formel (V) können durch die Formd;
CH2-HaIo
"dargestellt werden, worin A, B, X und Halo die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben„
909814/0868
Besonders bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Formeln (V) oder (VI) haben die Formel:
OH
-Halo
worin alle Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet X in der Formel VII die Atome, die notwendig sind, um das 2,3-Dihydrobenz/d/isothiazol-i,1-dioxid zu vervollständigen.
Spezielle Beispiele von Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind nachstehend angegeben.
9098U/08S9
OCH,
09814/0860
OCH.
CH0Br
9098U/0869
41322
3'
N(CH2CH2OH)
(52) CII
098H/086
ο O1
N(CH3)
OH
(55) CH.
(56) CH,
9098U/0869
CH"Cl BAD ORIGINAL
(57) CH
N(CH3)
■098U/0869
OCII.
NHCOCH.
OH
CH0Cl 8098U/0869
BAD ORIGINAL
OCH.
CH
—OCH.
N(CH3J2
CH2Br
OCH.
1 OCII.
CIUDr
8098U/0869 BAD ORIGINAL
OI-I
-N-
ι—OCH.
— CO }2
CH2Br
OH
9098U/0869
BAD ORIGINAL
OCH.
8098U/0869
CH0Br
(77) CH
809814/0869
BAD
N(CH-CII0Cl)
CH2Br
CH0Br
8098U/0869
BAD 0RK31NAL
Die Verbindungsklasse cfer Formel (V) kenn dadurch hergestellt werden, daß (a) ein 3-(4'-0P-1'-Phenyl/4'-0P-1'-Naphthyl) -3-<?henyl/Naphthyl) -2,3-dihydrobenz/d/i sothiazol-1,1-dioxid, worin P eine mit Organometallreagentien verträgliche Schutzgruppe bedeutet, mit(b) einem Acylierungsmittel der Formel
CH2-HaIo
umgesetzt wird, worin W Chlor oder Brom und Halo Chlor oder Brom ist; die Umsetzung erfolgt in Pyridin und liefert das entsprechende
3,3-disubstituierte
1CH2HaIo
2,3-Dihydro-benz/d/-isothiazol-1,1-dioxid. Die N-acylierte Verbindung wird dann mit einer schwachen Säure behandelt, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen, worauf das 3,3-disubstituierte 2,3-Dihydrobenz/d/-isothiazol-1,1-dioxid-Produkt erhalten wird. Die N-Acylierungsstufe kann aber auch durch Umsetzung der Verbindung (a) mit einem Alkalihydrid zu dem entsprechenden N-Alkalisalz und anschließende Umsetzung mit dem Acylierungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindungen, die ein 2,3-Dihydronaphtho/1,8-de7-1,2-thiazin-1,1-dioxid als ringschlißende Gruppierung enthalten, werden dadurch erhalten, daß bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren ein 3-4'-0P-1'-Phenyl-/4'-0P-1'-Naphthyl) -3- (Phenyl/Naphthyl) -2,3-dihydronaphtho-/~1,8-de7-1,2-thiazin-1,1-dioxid verwendet wird.
9098U/0869
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung in nicht einschränkender Weise.
Beispiel 16 Herstellung der Verbindung mit der Formel:
(a) 9»0 g 2'-Tetrahydropyranyl-4-bromphenyläther in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,85 g Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dispersion zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf 3,5 g Saccharin-Pseudochlorid in Anteilen zugegeben wurden. Es wurde eine Temperaturerhöhung beobachtet, und die gebildete grüne Lösung schlug nach gelbbraun um. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt, worauf langsam 100 ml Wasser zugegeben wurden. Der gebildete Niederschlag wurde langsam abfiltriert und der erhaltene Feststoff wurde in Äther gelöst, getrocknet und eingedampft, wobei 8,5 g eines hellgelben Feststoffes mit der Formel
8098U/08B9
erhalten wurden.
(b) 1,0 g der in Stufe (a) hergestellten Verbindung wurde in 15 nil Dioxan gegeben, worauf 0,08 g Natriumhydrid (als 57%ige Öldispersion) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben wurden. Es wurde eine Wasserstoffentwicklung beobachtet. Das erhaltene Gemisch, das das N-Natriumsalz der vorstehend angegebenen Verbindung enthielt, wurde eine Stunde gerührt, worauf 0,342 g
Br-C 11 O
CH2Br
zugesetzt wurden. Es bildete sich sofort ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther extrahiert, wobei ein gelber, glasartiger Körper erhalten wurde, der in Ligroin (Siedebereich 90 bis 1000C) unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Ligroin wurde abdekantiert, wobei ein Feststoff hinterblieb, der das N-acylierte Derivat der vorstehend angegebenen Verbindung darstellt, worin die Acylgruppe die Formel
CH2Br
9098H/0869
(c) Zur Entfernung der 2'-Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen und zur Gewinnung des Produktes wurden 20 ml 109bige. HCl-Lösung zu dem Festkörper gegeben, und der erhaltene orange Festkörper wurde abfiltriert und getrocknet. Eine zweite Fraktion des Niederschlages wurde aus der Fällung mit Wasser gewonnen; diese Fraktion wurde abfiltriert und mit 1Obiger HCl behandelt, wobei nochmals 0,5 g Feststoff erhalten wurden. Die Feststoffe wurden vereinigt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel/Äther) fraktioniert, wobei eine reine Probe der gesuchten Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 17
Herstellung der Verbindung mit der Formel
Die vorstehend angegebenene Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 hergestellt, wobei jedoch die Verbindung
in der Stufe (b) als Acylierungsmittel verwendet wurde,
9098U/08
Der in Stufe (a) verwendete 2'-Tetrahydropyranyl-4-Bromphenylather wurde wie folgt hergestellt:
Zu 10,5 ml Dihydropyran, das 2 Tropfen konzentrierter HCl enthielt, wurden 10,0 g p-Bromphenol gegeben. Die Reaktion war exotherm, und de Temperatur stieg auf 35°C an. Nach Beendigung der Zugabe wurde die farblose Lösung auf 500C erhitzt und unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde abkühlen gelassen. Diese Lösung wurde mit 20 ml Äther und 10 ml 10^iger NaOH extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem NapSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Dem Öl wurden 80 ml Äthanol zugesetzt, und die erhaltene Äthanollösung wurde stehengelassen. Die abgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g blockiertes Phenol erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Es bildeten sich weitere Kristalle, die abgetrennt wurden, wobei nochmals 2,1 g blockiertes Phenol erhalten wurden.
Das Zwischenprodukt mit der nachstehend angegebenen Formel
OCH2OCH3
2
wurde wie folgt hergestellt:
9098H/0869
0,4 g N-(p-Bromphenyl)-morpholin wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran (THF) gegeben, und die Lösung wurde aif -65°C abgekühlt. Der Lösung wurden 0,69 ml 2,4 M Butyllithium in Hexan unter Rühren zugesetzt, und das Rühren wurde noch eine Stunde fortgesetzt. Nach 15 min. wurde die Lösung trübe, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Lösung wurden Of5 g 3-(3!, 5'-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/d/-isothiazol-1,1-dioxid in 20 ml THF bei -65°C unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch war eine klare orange-gelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert = 6) und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Na2SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Das Öl wurde in Ligroin (Siedebereich 30 bis 60°C) aufgenommen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete weiße Feststoff wurde gesammelt, wobei 0,7 g 4-(3'95'-Dirnethyl-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-3-(4"-N-morpholinyl-1"-phenyl)-2,3-dihydrobenz/d/-isothiazol-191-dioxid erhalten wurde.
Es wurden ferner die Zwischenprodukte mit den nachstehend angegebenen Formeln hergestellt:
OCH2OCH3
l(
9098H/0889
OCH_OCH
N(CH3)
OCH2OCH3
9098U/0869
OCH2OCH3
o-
-71-
098U/0869
OCH2OCH3
OCH.
OCIL
OCH.
9098U/0869
- 66 -
OCH-OCH
NHCOCH
wobei 3-(3'-,5'-Dimethyl-4'-fflethoxy-iethoxy-1 '-phenyl) benz/d/isothiazol-1, 1-dioxid nach, der vorstehend ange gebenen Arbeitsweise mit dem ausgewählten Aryllithium reagens umgesetzt wurde. Es wurden folgende Lithiumreagentien verwendet.
N(CH3)2
Li
-λ"
ti
98U/086
GAS
BAD 0RK3INAL
N (CIl3 )2
OCH..
- 87 -
N(C,H7-n).,
OCII.
OCtI.
N(CII3J2
CII.
Li
OCIl
Li
Li
I
NCOCIL
bzw.
N-(p-Li-Phenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocin kann durch Umsetzung der entsprechenden p-Halophenylverbindung mit n-Butyllithium hergestellt werden. Die N-(p-Halophenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocine werden durch Umsetzung von p-Halo-N, N'-di-(ß-Hydroxyäthyl)-anilin mit gewissen Dihalomethanen in Gegenwart eines festen Alkalihydroxids oder dessen konzentrierter wäßriger Lösung und eines quaternären Ammoniumsalzes hergestellt.
9098U/0869
BAD ORIGINAL
- 83 -
Das 3-(3'r 5'-Dimethyl-41 -methoxyiaethoxy-1 '-phenyl)-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel:
OCH2OCH3
das in Stufe (a) verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
(1) In einen 2-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffeinleitungsrohr und Tropftrichter wurden 700 ml trockenes Chloroform eingefüllt. Der Kolben wurde in ein Eis-Wasserbad eingetaucht. Dem kräftig gerührten kalten Chloroform wurden 300,0 g gepulvertes Phosphorpentoxid zugesetzt. Diesem Gemisch wurde über einen Zeitraum von einer Stunde eine Lösung von 4'-Brom-2,6-Dimethylphenol (201,0 g) in 400 ml trockenem Dimethoxymethan zugesetzt. Während dieser Zeit zerfloß das Phosphorpentoxidpulver zu einer amorphen Masse, und das Rühren wurde schwierig. Die■Dünnschichtchrcmatographie (Petroläther/Athylacetat im Verhältnis 9 ϊ 1 auf Kieselgel) zeigte, daß noch viel nicht umgesetztes Ausgangsphenol vorhanden war. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf etwa 25°C ansteigen gelassen. Dann wurden dem gerührten Reaktionsgemisch in Abständen von 30 bis 25 min. weiteres Phosphorpentoxid in Anteilen von 50 g zugesetzt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsphenols anzeigte. Die organische Schicht wurde dekantiert, mit zwei Anteilen von 250 ml wäßriger 10%iger Natriumhydiacidlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
Öl hinterblieb, das von 25 g wasserfreien Kaliumcarbonat abdestilliert wurde, wobei 220,0 g 4-Brom-2,6-dimethylmethylenraethoxyphenyläther als farbloses Öl (Siedepunkt 1120C bei 0,5 mm Hg) erhalten wurden.
(2) 85,04 g 4-Brom-2,6-dimethyl-niethylenmethoxyphenyläther (0,347 Mol) wurden in etwa 800 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf -75 C abgekühlt, worauf 2,4M n-Butyllithium in Hexan (144,8 ml; 0,346 Mol) zugetropft wurde. Die Zugabe war nach 2 Stunden beendet, wobei ein weißer Brei erhalten wurde.
(3) 61,2 g Saccharin (0,334 Mol) wurden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf etwa -75 C abgekühlt. Dann wurden 130,4 ml 2,4M n-Butyllithium (0,311 Mol) langsam unter Stickstoff der gekühlten Lösung zugetropft. Die Temperatur wurde nicht über -7O0C ansteigen gelassen. Die Zugabe v/ar nach etwa 90 min. beendet, wobei eine klare, sehr blaß-gelbe Lösung erhalten wurde.
(4) Die in Stufe (3) erhaltene gelbe Lösung wurde langsam (über 3 Stunden) dem in Stufe (2) erhaltenen weißen Brei zugesetzt, wobei die Temperatur auf -7O0C gehalten wurde. Während dieser Zeit verschwinden die Feststoffe, wobei ein klares, bräunlich gefärbtes Reaktionsgemisch erhalten wird, das zunächst die Neigung hat, mit der Zeit nachzudunkeln, sich aber dann allmählich aufhellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit 36,0 g Ammoniumchlorid in 250 ml Wasser behandelt, wobei in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde. Der organische Anteil wurde abdekantiert und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rosa gefärbtes Öl erhalten wurde, das beim Stehen an der Luft fest wurde. Der feste Körper wurde zweimal aus 1-Propanol umkristallisiert, mit einem 60 : 40 Gemisch aus Petroläther und Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 68,0 g der gewünschten Verbindung als weiße, kristalline Festsubstanz erhalten wurden.
$09814/0869-
3-(3', 5I-Dimethyl-4l-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz /a/isothiazol-iji-dioxid wurde auch wie folgt hergestellt:
10 bis 15 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff zu 0,20 g Magr.es ium spänen gegeben. Eine Lösung von 2,0 g 4-Brom-2,6-Dicethyl-Kethylenmethoxyphenyläther in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Erhitzen allmählich zu den Magnesiumspänen gegeben. Nachdem etwa 20 Minuten von außen unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde eine sich selbst erhaltende Reaktion beobachtet. Die restliche Lösung des Phenyläthers wurdedann mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß eine normale Reaktion aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde nochmals von außen unter Rückfluß erhitzt, und nach einer Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter Stickstoff gehalten. Eine Lösung von 1,89 g Saccharin-Pseudochlorid in 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf -78 C abgekühlt, und die zuvor hergestellte Lösung des Magnesiumbromid-Reagens wurde unter Stickstoff zu der Pseudochloridlö surig zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden kalt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in einen Eis-Viasserbad abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms wurde ein farbloses Öl erhalten, das mehrmals mit kleinen Anteilen leichtem Petroläther extrahiert wurde, v/obei ein blaßgelber, klebriger Teer zurückblieb. Der gelbe Teer wurde mit Äther behandelt, wobei ein weißlicher fester Körper zurückblieb. Dieser feste Körper wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäure filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung als weißlicher fester Körper erhalten, der unter Vakuum in Gegenwart von P£°5 getrocknet wurde. Ausbeute 0.520 g. 9098U/0869
BAD ORIGINAL
3-Chlorbenz-/d/-isothiazol-1,1-dicxid-(Saccharin-Pseudochlorid) wurde wie folgt hergestellt:
35 g Saccharin und 43,7 g FCIc wurden ein^einhalb Stunden auf 1700C erhitzt, wobei eine vollständige Lösung erfolgte und POCl- unter Rückfluß zu sieden begann. Das POCl- wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. Dem kristallinen Rückstand wurde unter gutem Rühren Diäthyläther zugesetzt. Die vorstehend angegebene Verbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (12,5 g; Schmelzbereich 146-1470C).
Die Zwischenprodukte mit den Formeln
QCH-OCH.,
OCH2OCH3
9 098U/0869
OCIL
wurden nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch 3-(3', 5l-Dimethoxy-4l-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/d/isothiazol-i,1-dioxid mit den entsprechenden Lithiumreagentien, nämlich
N(CH
OCH.
OCH.
umgesetzt wurde.
Das 3-(3',5'-Dirnethoxy-4'-Methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz /dT-isothiazol-1,1-dioxid wurde wie folgt hergestellt:
(1) Unter Verwendung einer Injektionsspritze (18 Gauge) wurden 20,0 ml n-Butyllithium (2,4 M in Hexan) über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung von 9,16 g Saccharin (vorher über Nacht bei 800C im Vakuum getrocknet) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -75 bis -73°C unter schnellem Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung mit dem n-Lithiumsalz des Saccharins in Tetrahydrofuran wurde ohne Isolierung des Lithiumsalzes direkt in der Stufe (3) verwendet.
9098U/0869
BAD ORKSiNAL
(2) In einem trockenen 1-Liter-Kolben wurden 13,86 g 4-Brom-2,6-dimethoxy-methylen-raethoxyphenyläther in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, worauf 20,83 ml n-Butyllithium (2,4M in Hexan) unter Rühren bei -75°C zugetropft wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung bei -75 C etwa 30 min gerührt.
(3) Die in Stufe (1) hergestellte Lösung des Saccharin-Lithiumsalzes wurde unter Verwendung einer Nadel mit zwei Spitzen unter Stickstoffdruck in einen Zugabetrichter übergeführt und der Lösung des in Stufe (2) hergestellten 4-Li-2,6-Dimethoxy-Methylenniethoxypheriyläthers über einen Zeitraum von 15 min. unter Rühren bei einer Temperaxur von -75 C bis -700C zugesetzt. Das Raaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden bei -75°C gerührt und dann im Laufe einer Stunde auf O0C aufgewärmt.
(4) Eine Lösung von 5,2 g Ammoniumchlorid in 175 ml Wasser v/urde dem Reaktionsgenisch von Stufe (3) zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde in einen 1-Liter-Scheidetrichter übergeführt. Nach der Trennung der beiden Phasen wurde die v/äßrige Phase entfernt, und der pH-Wert wurde durch Zutropfen einer 5%Lgen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von etwa 11 auf etwa 6'7 herabgesetzt. Hierbei wurde eine Farbänderung von gelb nach farblos beobachtet. Die wäßrige Phase wurde in den Scheidetrichter zurückgegeben, ausgeschüttelt, und die erneut abgetrennte wäßrige Phase mit 100 ml frischem Äther extrahiert. Die Äther- und Tetrahydrofuran-Hexan-Extrakxe wurden vereinigt, über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf nach dem Entfernen des Lösungsmittels ein gelbes Öl hinterblieb, das kristallisierte. Dem kristallinen Material wurden 100 ml Äther zugesetzt, worauf das Material unter Äther in einer Reibschale gerührt, filtriert, mit weiterem Äther und anschließend mit Petroläther gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet wurde. Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion gewonnen, \obei die gewünschte Verbindung« in einer Gesamtausbeute von 13,0 g"erhalten'wurde *
Die Kethoxymethylierung des 4-Brom-2,6-dimethoxyphenols wurde wie folgt durchgeführt:
In einen 3-Liter-Kolben wurden unter Stickstoff 300 g P2O^ und 800 ml Chloroform (zuvor über P2 0C getrocknet) gegeben. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Bades auf -150C abgekühlt, worauf 50 g 4-Brom-2,6-dimethoxyphenoi in 600 nl Dinethoxymethan über einen Zeitraum von 25 min. zugesetzt wurden, wobei die Temperatur auf -15 C oder niedriger gehalten wurde. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Während dieser Zeit bildete sich eine klebrigs Masse von PpO,-· Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Das Chloroform wurde dann in 400 ml 10?£ige wäßrige Natriumhydroxidlö sung dekantiert und gut damit verrührt, worauf die Chloroforinschicht abgetrennt, nit Wasser gewaschen, über Na2SO, getrocknet und eingedampft wurde, wobei hellbraune Kristalle hinterbiieben. Dem kristallinen Rückstand wurde n-Propanol zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und filtriert, wobei 32,7 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden (Schmelzbereich 98 - 1000C).
Das Zwischenprodukt mit der Formel:
OCH0OCH, OCH-OCH
2 3 ι 2 3
wurde wie folgt hergestellt: I098U/0869
55 g 4-Brom-2,6-dimethoxy-:sethylenxethoxyphenyläther v/urden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom gelöst. Die Lösung wurde auf -65°C abgekühlt, wobei ein Teil dos Phenyläthers ausfiel. Dp-m Re akt ions gemisch wurden 79 ^l Butyllithium
, mit einer solchenueschwinGigkeit
(2,4 M in Hexan)/zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb -500C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf -65°C abgekühlt und 30 min. gerührt. Dieser Lösung Vvurden 19 g Saccharin-Pseudochlorid in zwei Anteilen zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -400C gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf -65 C abgekühlt und 40 min. gerührt. Das Dünnschichtchroniatogramni auf Kieselgel zeigte einen Hauptfleck mit 10 ml Äther und 2 Tropfen Methanol. Die Reaktionslösung wurde in 2000 ml V/asser gegossen und bis auf einen ρK-V/ert von 6 angesäuert. Bei diesem pH-Wert änderte sich die Farbe des gemisches von Orange nach Gelb. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert (2 Liter) und der Äther wurde mit V/asser gewaschen. Der Äther wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelber fester Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde aus 450 ml n-Propanol umkristallisiert, wobei ^2 g 3,3-dt(3 ' i5'-Dimethoxy-4l-methoxyi2ethoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/q/-isothiazol-1,1-dioxid als weißliche Kristalle erhalten wurden (Schmelzbereich 151,5 bis 152,5°C).
Nach den in den vorstehend angegebenen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen können die angegebenen Zwischenprodukte mit einem Acylierungsmittel der Formel
CH2HaIo
umgesetzt werden, worin W und Halo die vorstehend ange gebenen Bedeutungen haben, wobei die entsprechenden
9098U/0869
BAD
Verbindungen mit der Formel:
bH2Halo
erhalten -werden. Diese Verbindungen können mit schwachen Säuren behandelt v/erden, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen und die entsprechenden Produkte zu erhalten.
Statt der Phenole können natürlich auch die 1-Naphthole in den Verfahren nach den vorstehend angegebenen Beispielen eingesetzt werden» wobei die entsprechenden 4'-Hydroxy-1-naphthylverbindungen erhalten werden. Beispielsweise wurden der MerhoxymethyLather und der 2'-Tetrahydropyranylather von 4!-Brom-1-naphthol nach den vorstehend beschriebenen Methoxymethylierungs- und Tetrahydropyranylierungsverfahren und anschließende Umwandlung in die entsprechenden 4-Lithiumderivate durch Umsetzung mit N-Butyllithium hergestellt. Die Lithiumderivate können mit dem N-Lithiumsalz des Saccharins zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1'-Naphthyl-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid umgesetzt werden, das seinerseits mit dem ausgewählten Phenyllithiumreagens zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1'-Naphthyl)-3-(Phenyl)-2,3-dihydrobenz/d/isothiazoi-1,1-dioxid umgesetzt werden kann.
Will man Sulfamnaphthaleine herstellen,so kann man statt der in den vorausgehenden Beispielen verwendeten Saccharinreagentien 2,3-Dihydro-3-oxo-naphtho/*1,8-deyi, 2-thiazin-1,1-dioxid oder sein Pseudochlorid verwenden, um die entsprechenden Sulfamnaphthalein-Zwischenprodukte und Produkte zu erhalten. Das Pseudochlorid kann aus dem 3-Oxothiazin durch Umsetzung mit PCl1- erhalten werden, wie es vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung des Saccharins-Pseudochlorids beschrieben wurde.
9098U/0869
~ 97 —
Bei einer dritten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist Z
Ii Q
-COFT
worin R eine niedere Alkylgruppe mix 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder mit mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe ist. Unter "elektronenentziehende Gruppe" versteht man wiederum eine Gruppe mit einem positiven Sigmav/ert entsprechend der Hammet-Gleichung.
Diese dritte Verbindungsklasse im Rahmen der Formel (I) läßt sich durch die Formel
(VIII)
darstellen. Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Formel (VIII) können durch die nachstehend angegebene Formel dargestellt werden:
Ö098U/0869
- 93 -
worin A, A', B, B1, X, X' und R die vorstehend ange-
10 gebenen Bedeutungen haben und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt wobei letztere vorzugsweise in der para-Stellung mit mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe substituiert ist. Venn diese Gruppen mit zwei oder mehreren elektronenentziehenden Gruppen substituiert sind, so können diese gleich oder voneinander verschieden sein; vorzugsweise sind sie gleich.
Beispiele für elektronenentziehende Gruppen sind Halogene, z.B. Fluor, Chlor und Brom; Cyanogruppen sowie die Gruppen
-SO2CH3; SO2-T 7CH3 und -
Besonders bevorzugte Verbindungen iait den Formeln VIII oder IX sind Verbindungen mit der Formel
Spezielle Beispiele für Verbindungen im Rahmen dfer Formel VIII sind nachstehend angegeben:
Ö098U/0SS9
9 ί\ *
Ν— COOC2H5
fl098U/0869
F F
BAD ORIGINAL
Ν— COOCH0
(90) CH,0
OCH.
on
(91) CH
OH
— COOC -H1- ! 2
(93)
N(CH3)
(94) N(CH-CH-OH)
(95) ' N(CH3)2
OCH.
N(CH3)
28098U/0869
(97) CH
N(CH0)
F F
N(C2H5)2
• 0 9-8 U/0*8*9
F F
(101) CH
SO2CH3
SO2CH3
(104) CH
8098U/0869
(106) CH
COCH.
OH
NHCOCH.
U/0869
ORIGINAL INSPECTED
OCH.
(109) CH
3 ι
(HO) CH
-CH.
(Ill) CH
OCH.
(112) CH3O
9098U/0869
l!L ■ ■
-!Π BAD ORK3INAL
Oil
(114) CH3O
Cl Cl
N(CH„CH_OH)O
909814/0869
Cl Cl
BAD ORIGINAL
N(CH-Jn
N— C00CoH
I ι
so2
OH
J—COOC-IJ1-i 2
k 2
9098U/08G9
BAD
841322
N(C2H5)
N—COOC3H7-H -υ2
OH
N— COOCH.
U/0889
„.BAD 0RK31NAL
Die Verbindungen der Klasse von Formel VIII können dadurch hergestellt werden, daß (a)ein 3-(4'-0P-1'-Phenyl/4'-0P-1-Naphthyl) -3- (Phenyl/Naphthyl) -2,3-dihydrobenz-zQ./-isothiazol-1,1-dioxid, worin P eine mit Organometallreagentien verträgliche Schutzgruppe bedeutet, mit (b) einem Acylie-
rungsmittel WCOR : · ■ ., worin ¥ Chlor oder Brom 0
ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden* die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Pyridin, und man erhält das entsprechende ^i-COR - 3,3-disubstituierte
2,3-Dihydrobenz/d7-isothiazol-1,1-dioxid. Die N-acylierte Verbindung wird dann mit schwacher Säure behandelt, um die Schutzgruppe(n) zu entfernen, wobei das 3,3-disubstituierte 2,3-dihydrobenz/d/isothiazol-1,1-dioxid als Produkt erhalten wird. Die Stufe der N-Acylierung kann aber auch so durchgeführt werden, daß (a) nacheinander mit einem Alkalimetallhydrid zu dem entsprechenden N-Alkalisalz umgesetzt wird, worauf die Umsetzung nit dem Acylierungsmittel erfolgt. Die Verbindungen, die ein 2,3-Dihydronaphtho-/i,8-de/-1»2-thiazin-1,1-dioxid als ringschließende Gruppierung enthalten, werden dadurch hergestellt, daß bei der vorstehend angegebenen Arbeitsweise 3-(V-0P-1 f-Phenyl/4·-OP-1'-Naphthyl-3-^henyl/Naphthyl)-2,3-dihydronaphtho /1,8-de/-1,2-thiazin-1,1-dioxid verwendet wird.
Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung der Herstellung dieser Verbindungsklasse angegeben.
Beispiel 18
Herstellung der Verbindung mit der Formel
BAD ORIGINAL
(a) 9,0 g 2'-Tetrahydropyranyl-4-broniphenyläther, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,85 g Magnesium in 20 al Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dispersion 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf 3„5 g Saccharin-Pseudochlorid in Anteilen zugegeben wurde. Es wurde eine Temperaturerhöhung beobachtet, und die gebildete grüne Lösung schlug nach gelbbraun uia„ Die Reaktionslcsung wurde über Nacht gerührt und dann langsam zu 500 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde langsam filtriert und der erhaltene Feststoff wurde in Äther gelöst, getrocknet und eingedampft, wobei 8,5 g eines hellgelben Feststoffes mit der Formel
Verbindung A
erhalten wurden.
(b) Die in Stufe (a) hergestellte Verbindung (1,0 g) wurde in 10 ml Dioxan übergeführt, worauf O508 g Natriumhydrid (als 57%ige Öldispersion) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt wurden. Die Wasserstoffentwicklung war langsam. Die Lösung schlug von hellgelb nach grünlich und dann nach gelb um. Die Reaktion wurde durch Erhitzen auf etwa 500C beschleunigt, worauf die Lösung in etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Der erhaltenen Lösung mit dem N-Natriumsalz der Verbindung A wurden 0p18 ml Athylchlorformiat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende gerührt»
8098U/0869
(c) Zur Entfernung der Schutzgruppen wurde die Lösung in 20 ml konzentrierte HCl gegossen. Nach 15 min. unter Rühren schlug die Lösung von rosarot nach braun um. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Wasser im Verhältnis 1 : 1 erhielt man 0,5 g der gewünschten Verbindung als einen weißen festen Körper.
Die Tetrahydropyranylierung des p-Bromphenols wurde wie folgt durchgeführt:
Zu 10,5 ml Dihydropyran, das 2 Tropfen konzentrierter HCl enthielt,Wurden 10,0 g p-3ror.phenol gegeben. Die Reaktion war exotherm, und dß Temperatur stieg auf 35 C an. Nach Beendigung der Zugabe wurde die farblose Lösung auf 50 C erhitzt und unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde abkühlen gelassen. Diese Lösung wurde mit 20 ml Äther und 10 ml 10$6iger KaOH extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet und unter vermini ertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Dem Öl wurden 80 ml Äthanol zugesetzt, und die erhaltene Äthanollösung wurde stehengelassen. Die abgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g blockiertes Phenol erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Es bildeten sich weitere Kristalle, die abgetrennt wurden, wobei nochmals 2,1 g blockiertes Phenol erhalten wurden.
8098U/08S9
Beispiele 19 und 20
Herstellung der Verbindungen der Formeln
Beispiel 19 Beispiel 20
Die vorstehend angegebenen Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 hergestellt, wobei jedoch als Acylierungsmittel in der Stufe (b) die Verbindungen
ClCO
bzw«
8U/0869
Das Zwischenprodukt mit der nachstehend angegebenen Formel wurde wie folgt hergestellt:
OCHnOCH-.
(a )0,4 g N-(p-Bromphenyl)-morpholin wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran (TH?) gegeben, und die Lösung wurde auf -650C abgekühlt. Der Lösung wurden 0,69 ml 2,4M Butyllithium in Hexan unter Rühren zugesetzt, und das Rühren wurde noch eine Stunde fortgesetzt. Nach 15 min. wurde die Lösung trübe, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Lösung wurden 0,5 g 3-(3', 5!-Dimethyl-4'-methoxyniethoxy-1 f-phenyl)-benz-/d/-isothiazol-1, 1-dioxid in 2 ml THF bei -65°C unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch war eine klare, orangegelbe Lösung. Das Reaktionsgemiscn wurde 1 Stunde ge-. rührt, in 100 ml V/asser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert =6) und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über Na2SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinxerhlieb. Das Öl wurde in Ligroin (Siedebereich 30 bis 600C) aufgenommen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete weiße
BAD ORIGINAL
9098U/0869
Feststoff wurde gesammelt, wobei 0,7 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Die Zwischenprodukte mit den nachstehend angegebenen Formeln
N(C3H7-n)2
OCII-OCH-I 2 J
BAD 0RK3INAL
Ö098U/0869
OCH.
OClI.
so.
OCn2OCH3
N (CFI3)
OCH2OCH3
OCH.
9098U/0869
OCH-OCH
NKCOCH.
OCH., OCH0
OCH2OCH3
OCH0OCH-
BAD ORKSlNAU
wurden durch Umsetzung von 3-(3'-, 5'-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1 * -phenyl )-benz/cL/isothiazol-1, -|- dioxid in der vorstehend angegebenen Weise mit den ausgewählten Aryllithiumreagentien umgesetzt, wie sie nachstehend angegeben sind:
\ ti
G-
Li.
OCH.
OCiL
OCH.
JLi
Li
NCOCH-
Li
Li
NZ(CH2) 2O
"9098U/0869
.bzw
N-Cp-Ll-Phenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocin kann durch. Umsetzung der entsprechenden p-Halophenylverbindung mit n-Butyllithium hergestellt werden. Die N-(p-Halophenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dbxazocine werden durch Umsetzung von p-Halogen-N,N'-di-(ß-hydroxyäthyl)-anilin mit gewissen Dihalogenmethanen in Gegenwart eines festen Alkalihydroxids oder dessen konzentrierter wäßriger Lösung und eines quaternären Ammoniumsalzes hergestellt.
Das 3-(3',5'-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1!-phenyl)-benz/d7-isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel:
wurde wie folgt hergestellt:
809814/0869
(1 ) In einen 2-Liter-Dreihalskclben mit mechanischem Rührer, Stickstofχ-Einleitungsrohr und Tropftrichter wurden 700 ml trockenes Chloroform gegeben. Der Kolben wurde in ein Eis-Vasserbad eingetaucht. Dem kräftig gerührten, kalten Chloroform wurden 300,0 g gepulvertes Phosphorpentoxid zugesetzt. Diesem Gemisch wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung von 201,0 g 4-Brom-2,6-Dimethylphenol in 400 ml trockenem Dimethoxymethan zugesetzt. Während dieser Zeit zerfloß das Phosphorpentoxidpulver zu einer amorphen Masse, und das Rühren wurde schwierig. Die Dünnschichtchromatographie (9 : 1 Petroläther/Äthylacetat auf Kieselgel) zeigte, daß noch eine große Menge nicht umgesetztes Ausgangsphenol vorhanden war. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf etwa 25WC ansteigen gelassen. Dann wurde dem gerührten Reaktionsgemisch in Abständen von 30 bis 45 min. Phosphorpentoxid in Anteilen von 50 g zugesetzt, bis die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsphenols anzeigte. Die organische Schicht wurde dekanti&rt, mit zwei Anteilen von 250 ml 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes Öl zurückblieb, das mit 25 g- wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert wurde, wobei 220,0 g 4-Brom-2,6-Dimethylmethylenmethoxyphenyläther als farbloses Öl erhalten wurden (Ssdepunkt 112°C bei 0,5 mm Kg).
(2 ) 85,04 g 4-Brom-2,6-dimethyl-methylenmethoxyphenyläther (0,347 Mol) wurden in etwa 800 ml Tetrahydrofuran gelöst» Die Lösung wurde auf -750C unter Stickstoff abgekühlt, worauf 2,4 M n-Butyllithium in Hexan (144,8 ml, 0,346 Mol) zugetropft wurden. Die Zugabe war nach 2 Stunden beendet, wobei eine weiße Suspension erhalten wurde.
H/088
(3 ) 61,2 g Saccharin (0,334 Mol) wurden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf etwa -750C abgekühlt. 2,4 M n-Butyllithium in Hexan (130,4 ml; 0,311 Mol) wurden der gekühlten Lösung unter Stickstoff langsam zugetropft. Die Temperatur wurde nicht über -700C ansteigen gelassen. Die Zugabe war nach etwa 90 min. beendet, wobei eine klare, sehr blaßgelbe Lösung erhalten wurde*
(4 ) Die in Stufe (3 ) erhaltene gelbe Lösung wurde langsam (über 3 Stunden) der weißen Suspension von Stufe (2) zugesetzt, wobei die Temperatur auf -700C gehalten wurde. Während dieser Zeit verschwanden die festen Niederschläge, wobei ein klares, braungelb gefärbtes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das sich zunächst im Laufe der Zeit verdunkelte, aber dann allmählich wieder aufhellte. Das Reaktionsgemisch, wurde über Kachtauf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit 36.0 g ümmoniumchlorid in 250 ml Wasser unter Kühlung in einem Eis-Wasserbad behandelt. Der organische Anteil wurde dekantiert und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rosa gefärbtes Öl erhalten v/urde, das beim Stehen an der Luft erstarrte. Der feste Körper wurde zweimal aus 1-Propanol umkristallisiert, mit einem 60:40~Gemisch aus Petroläther und Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 68,0 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Es wurde auch 3-(3'-, 5»-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1·- phenyl)-benz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid wie folgt hergestellt;
S098U/0869
10 bis 15 ml trockenes Tetrahydrofuran vnirden unter Stickstoff zu 0,20 g Magnesiumspänen gegeben. Eine Lösung von 2,0 g 4-Brom-2,6-Dimethyl-Kethyleniretho;xyphenyläther in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Erhitzen allmählich zu den Kagnesiumspänen gegeben. Nachdem etwa 20 Minuten von außen unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde eine sich selbst erhaltende Reaktion beobachtet. Die restliche Lösung des Phenyiäthers wurded-ann mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß «ine normale Reaktion aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde nochmals von außen unter Rückfluß erhitzt, und nach einer Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter Stickstoff gehalten. Eine Lösung von 1,89 g Saccharin-Pseudcchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf -780C abgekühlt, und die zuvor hergestellte Lösung d.es Magnesiumbromid-Reagens wurde unter Stickstoff zu der Pseudochloridlösung zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden kalt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in einem Eis-Wasserbad abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloriälösung behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen -des Chloroforms wurde ein farbloses Öl erhalten, da^s mehrmals mjt kleinen Anteilen leichtem Petroläther extrahiert wurde, wobei ein blaßgelber, klebriger Teer zurückblieb. Der gelbe Teer wurde mit Äther behandelt, wobei ein weißlicher fester Körper zurückblieb. Dieser feste Körper wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäure filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung als weißlicher fester Körper erhalten, der unter Vakuum in Gegenwart von P2°5 getrocknet wurde«, Ausbeute 0,520 g.
8098U/08S9
3-Chlorbenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid- (Saccharin-Pseudochlorid) wurde wie folgt hergestellt:
35 g Saccharin und 43,7 g PCIc wurden ein_einhalb Stunden auf 1700C erhitzt, wobei eine vollständige Lösung erfolgte und POCl, unter Rückfluß zu sieden begann. Das POCl-z wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. Dem kristallinen Rückstand wurde unter gutem Rühren Diätnyläther zugesetzt. Die vorstehend angegebene Verbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (12,5 g; Schmelzbereich 146-
. Das N-(p-Bromphenyl)-morpholin mit der Formel Bii—(/ \) jj q wurde wie folgt
hergestellt:
25 g N-Phenylmorpholin wurden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und gut gerührt. Dem Gemisch wurden auf einmal 27,2 g N-Bromsuccinimid zugesetzt. Die Temperatur stieg hierbei auf 45°C an. Die Reaktionslösung wurde gerührt, bis die Temperatur zufallen begann, worauf sie 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Dünnschichtchromatographie auf Kiesel gel mit Petroläther/ Äther im Verhältnis 3 : 2 zeigte, daß die Reaktion beendet war. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt, das Succinimid abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei ein gelber fester Rückstand hinterblieb. Dieser Rückstand wurde in 250 ml Äthanol gelöst und abgekühlt, wobei 22 g der vorstehend angegebenen Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
909814/0869
Die Zwischenprodukte mit den Formeln
2 3
or ^
■wurden nach der vorstehend angegebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei jedoch das 3-(3'-s 5'-Dimethoxy» 4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/d/-isothiazol-1,1-dioxid mit den entsprechenden Lithiumreagentienj, nämlich
OCH.
CH.
bzw.
— OCH.
Li
umgesetzt wurde.
098H/08S
BAD ORIGINAL
Das vorstehend verwendete 3-(3',5l-Dimethoxy-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl )-benz/d_7-isothiazol-1,1-dioxid wurde wie folgt hergestellt:
(1) Mit Hilfe einer Injektionsspritze (18 Gauge) wurden 20,0 ml n-Butyllithium (2,4M in Hexan) über eine Stunde zu einer Lösung von 9»16 g Saccharin (vorher über Nacht bei 800C unter Vakuum getrocknet) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -75bis- 73 C unter schnellem Rühren gegeben. Die Reaktionslösung mit den N-Lithiumsalz des Saccharins in Tetrahydrofuran wurde unmittelbar in Stufe (3) verwendet, ohne daß das Lithiumsalz isoliert wurde.
(2) In einem trockenen 1-Liter-Kolben wurden 13,86 g 4-Brom-2,6-dimethoxy-methylen-methoxyphenylather in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst, worauf 20,83 ml n-Butyllithium (2,4M in Hexan) unter Rühren bei -750C zugetropft wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung bei -75 C etwa 30 min gerührt.
(3) Die in Stufe (1) hergestellte Lösung des Saccharin-Lithiumsalzes wurde unter Verwendung einer Nadel mit zwei Spitzen unter Stickstoffdruck in einen Zugabetrichter über geführt und der Lösung des in Stufe (2) hergestellten 4-Li-2,6-Dimethoxy-Methyleninethoxyphenyläthers über einen Zeitraun von 15 min. unter Rühren bei einer Temperatur
O C
von -75 C bis -70 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden bei -750C gerührt und dann im Laufe einer Stunde auf O0C aufgewärmt.
(4) Eine Lösung von 5,2 g Amnoniuachlorid in 175 ml Wasser wurde dem Reaktionsgemisch von Stufe (3) zugetropft, und das Reaktioncgemisch wurde in einen 1-Liter-Scheidetrichter übergeführt. Nach der Trennung der beiden Phasen wurde die v/äßrige Phase entfernt, und der pH-Wert wurde durch Zutropfen einer 5?oigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von etwa 11 auf etwa 6-7 herabgesetzt. Hierbei
09814/0889- BAD 0RK3INAL
wurde eine Farbänderung von gelb nach farblos beobachtet. Die wäßrige Phase wurde in den Scheide-trichter zurückgegeben, ausgeschüttelt, und die err.eut abgetrennte wäßrige Phase mit ICO ml frischen Äther extrahiert. Die Ather- und Tetrahydrofuran-Hexan-Extrakte wurden vereinigt, über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknez und filtriert, worauf nach dem Entfernen des Lösungsmittels ein gelbes Öl hinterblieb, das kristallisierte. Dem kristallinen Material wurden 100 ml Äther zugesetzt, worauf das Material unter Äther in einer Reibschale gerührt, filtriert, mit weiteren Äther und anschließend mit Petroläther gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet wurde. Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion gewonnen, \obei die gewünschte Verbindung in einer Gesamtausbeute von 13,0 g erhalten wurde.
Die Methoxyraethylierung von 4-Brom-2,6-dimethoxyphenol wurde wie folgt durchgeführt:
In einen 3-Liter-Kolben wurden unter Stickstoff 300 g P2Oc und SOO ml Chloroform (zuvor über P2 0R getrocknet) gegeben. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Trockeneis-Aceton-Bades auf -150C abgekühlt, v/o rauf 50 g 4-Broin-2,6-dimethoxyphenol in 800 ml Dimethoxymethan über einen Zeitraum von 25 min. zugesetzt wurden, wobei die Temperatur auf -15 C oder niedriger gehalten wurde. Dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Während dieser Zeit bildete sich eine klebrige Masse von PpOc; · ^as Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Das Chloroform wurde dann in 400 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung dekantiert und gut damit verrührt, worauf die Chloroformschicht abge-
ftS0G98U/O869
SAi-^Y^O
BAD 0RK3INAL
trennt, nit Wasser gewaschen, über Na5SO,. getrocknet und eingedampft wurde, wobei hellbraune Kristalle hinterblieben. Dam kristallinen Rückstand wurde n-Propanol zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt und filtriert, wobei 32,7 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden (Schselzbereich 98 - 1000C).
Das Zwischenprodukt mit der nachstehend angegebenen Formel wurde wie folgt hergestellt:
CGH2OCH3 OCH2OCiI3
55 g 4-Brom-2,6-dimethoxy-methylenmethoxyphenyläther v/urden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom gelöst. Die Lösung wurde auf -65°C abgekühlt, wobei ein Teil des Phenyläthers ausfiel. Dem Reaktionsgemisch wurden 79 nal Butyllithium (2,4 M in Hexan) zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -500C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf -65°C abgekühlt und 30 min. gerührt. Dieser Lösung wurden 19 g Saccharin-Pseudochlorid in zwei Anteilen zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -4O0C gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf -65 C abgekühlt und 40 min. gerührt. Das Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel zeigte einen Hauptfleck mit 10 ml Äther und 2 Tropfen Methanol. Die Reaktionslösung wurde in 2000 ml Wasser gegossen und bis auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Bei diesem pH-Wert änderte sich die Farbe des gemisches von Orange nach Gelb. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert (2 Liter) und der Äther wurde mit Wasser gev/aschen. Der Äther wurde über
109814/0869
BAD ORIGINAL
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein .
hellgelber fester Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde aus 540 ml n-Propanol umkristallisiert, wobei ^2 g 3,3-dt(3',5l-Dimethoxy-4l-methoxyaethoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/d7-isothiazol-i,1-dioxid als weißliche Kristalle erhalten wurden (Schmelzbereich 151,5 bis
152,50C).
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen können die vorstehend angegebenen Zwischen produkte mit Acylierungsmitteln mit der Formel
0
WCOR^
umgesetzt werden, worin W und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, um die entsprechenden Verbindungen
il ο
N-COR^
zu erhalten. Diese Verbindungen können dann mit schwachen Säuren behandelt werden, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen und die entsprechenden Produkte zu liefern.
Statt der Phenole können natürlich auch die 1-Naphthole in den Verfahren nach den vorstehend angegebenen Beispielen eingesetzt v/erden, wobei die entsprechenden 41-Hydroxy-1-naphthylverbindungen erhalten werden. Beispielsweise wurden der Methoxymetfriäther und der 2'-Tetrahydropyranyläther von 4'-Brom-1-naphthol nach den vorstehend beschriebenen Methoxymethylierungs- und Tetrahydropyranylierungsverfahren und anschließende Umwandlung in die entsprechenden 4-Lithiumderivate durch Umsetzung mit N-Butyllithium hergestellt. Die Lithiumderivate können mit dem N-Lithiumsalz des Saccharins zu dem entsprechenden 3-(4'-0P~1'-Naphthyl-benz/d/isothiazol-1S1-dioxid umgesetzt werden, das seinerseits mit dem ausgewählten Phenyllithiumreagens zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1'-Naphthyl)-3-(Phenyl)-2,3-dihydrobenz/d7isothiazol-1,1-dioxid umgesetzt werden kann. 8098U/08S9
Will man SuIfamnaphthaleine herstellen,so kann man statt des' in den vorausgehenden Beispielen verwendeten Saccharin-T-1^Vf-H-. η <"-<.* 2,3-Dihydro-3-oxo-naphtho/i , 8-de/i, 2-thiazin-1,1-dioxid oder sein Pseudochlorid verwenden, um die entsprechenden Sulfamnaphthalein-Zwischenprodukte und -Produkte zu erhalten. Das Pseudochlorid kann aus dem 3-Oxothiazin durch Umsetzung mit PCI- erhalten werden, wie es vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung des Saccharin -Pseudochlorids beschrieben wurde.
Bei der vierten Verbindungsklasse gemäß der Erfindung hat Z die Formel:
Ϊ 11 -CR1 '
11
worin R eine unsubstituierte oder mit einer oder zwei Halogengruppen (vorzugsweise den gleichen) substituierte Methylgruppe afer eine unsubstituierte oder mit Alkyl, Dimethylamino oder Nitro substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen lassen sich durch die Formel (Xl)
"darstellen. Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Formel Xt lassen sich durch die nachstehend angegebene Formel darstellen:
• 098U/0869 BAD ORIGINAL
(XIII)
worin A, A!, B9 B\ X, X1 und R11 die vorstehend ange-
12 gebenen Bedeutungen haben und R eine unsubstituierte oder mit einer oder zwei Halogengruppen (Chlor, Brom oder Fluor; vorzugsweise dem gleichen Halogen) substituierte Methylgruppe Ar eine unsubstituierte oder in der para-^Stellung mit Alkyl (1 bis 4 Kohlenstoff atome) Dimethylaiaino oder Nitro substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen mit den Formeln . (XI) und (XII) sind nachstehend angegeben.
Spezielle Beispiele für die zuletzt genannte Verbindungsklasse gemäß der Erfindung, d.h. von Verbindungen mit der Formel (XI) sind nachstehend angegeben:
•00814/0869
N—COCH.
L·,
— COCH2Cl
N—COCHCl, I
9098U/0869
N-COCH2Br
,Τ Ν—COCH Br cn
N— COCHF _ I 2
so2
OH
9098U/0869
(137) CH
OCH.
Ν—COCH.
OH
N(CH2CH2OH)2
009814/0869
N(CH3)
OCH.
(142) CH3O
OCH.
N-COCH,
'—OH
Ν— COCH.
ic -
OCH.
OCH.
8098U/0869
N(CH2CH2Cl)2
N—COCH.
L·,
N-COCH3 2
OCH.
N—COCH.
(148) CH
NHCOCH. 60S8U/0869
N(C2H5)
N—COCH.
(15η) CH3
(151) CH
(152) CH
•09814/oeee
OH
(154) CH
,0
OH ι
(156) CH3O
CH.
(157) Cl
-CH,
— COCHF^
;ο2
Ν— COCHCl,
OCH.
— COCHCl
009814/0669
NT— COCH2Cl
SO,
8098U/0869
Die YerMsaäaamgen von Formel (XI) könann dadurch hergestellt werden, daS (a) ein 3-{4J-0P-1»-Fheayl/4f-0P-1-Naphthyl)-
dioxid, worin P eine mix örganoisetallreagentien verträg-2Jclie Schutzgruppe bedeutet, mit (b) einem Acylierungsmittel WCR" umgesetzt -warden, worin ¥ Chlor oder Brom und
R'3 ü±e vorstellend angegebene Bedeutung hat; die Umsetzung eriolgt gewöhnlich in Pyridin, und man erhält die entsprechenden N-CRn-3,3-disubstituierten 2,3-Dihydrobenz/d7-
ft
isothiazol-i^-dioxide. Die N-acylierte Verbindung wird dann mit schwacher Säure behandelt, um die Schutzgruppe(n) zu entfernen, wobei das 3,3-disubstituierte 2,3-Dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid als Produkt erhalten wird. Die Sxufe der N-Acylierung kann aber auch so durchgeführt werden, daß (a) nacheinander mit einem Alkalimetallhydrid zu dem entsprechenden N-Alkalisalz umgesetzt wird, worauf die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel erfolgt. Die Verbindungen, die ein 2,3-Dihydronaphtho-/i,8-de7-1,2-thia^in-1,1-dioxid als ringschließende Gruppierung enthalten, werden dadurch hergestellt, daß bei der vorstehend angegebenen Arbeitsweise 3-(4'-0P-I1-Phenyl/4'-0?-1 '-Naphthyl-3-(]Phenyl/Naphthyl)- 2,3-dihydronaphtho /i,8-de/-i,2-thiazin-1,1-dioxid verwendet wird.
9098U/08BS
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der zuletzt genannten Verbindungsklasse erläutern:
Beispiel 21 Herstellung der Verbindung mit der Formel
098U/0869
(a )0,4 g ii-(p-Brornphenyl)-niorpholin wurden zu 20 ml Tetrahydrofuran (THF) gegeben, und die Lösung wurde auf -65°C atigekühlt. Der Lösung wurden 0,69 ml 2,4M Butyllithium in Hexan unter Rühren zugeseizfc, und das Rühren wurde noch eine Stunde fortgesetzt. Nach 15 min. wurde die Lösung trübe, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Lösung wurden 0,5 g 3-(3', 5'-Dimethyl-4f-methoxynethoxy-1 !-phenyl)-benz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid in 2 ml THF bei -65°C unter Stickstoff zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch war eine klare, orangegelbe Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, in 100 al V/asser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-T,\'ert = 6) und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über NapSO/ getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Das Öl wurde in Ligroin (Siedebereich 30 bis 600C) aufgenommen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete weiße Rückstand wurde gesammelt, wobei 0,7 g 3-(3',5r-Dimethyl-4l-methoxymethoxy-1'-phenyl)-3-(4''-N-morpholinyl-1''-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel:
OGH2OCH3
erhalten wurden.
8098U/0869
(b) 0,7 g der In Stufe (a) hergestellten Verbindung wurden. In 20 ml Pyridin unter Stickstoff gelöst, worauf 0,11 mm CH^CCl zu der Pyridlnlösung" gegeben
wurden. Es bildete sich, ein weißer Miederschlag. Die erhaltene Reaktionslösung wurde gerührt und leicht ■ erwärmt (Rührzelt Insgesamt eine Stunde) und dann In 100 ml i.-asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chlor of ο r-nlö sung wurde über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Körper hinterblieb. Der erhaltene Festkörper war die N-acylierte Verbindung 3-(3r, 5'-Dlmethyl-4l-methoxymethoxy-1' -phenyl)-3- (4"-N-morpholinyl-1 H-phenyl)-2- (acetyl)-2>;5-dihydrobenz-/~d/-isothiazol-1,1-dioxid mit der Formel
OCK0OCEi0
(c) Die in Stufe (b) erhaltene Verbindung wurde in 25 ml Methanol gelöst, mit konzentrierter Chlorwasserst off säure angesäuert und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein brau» licher Feststoff hinterblieb. Das Dünnschichtchromatogramm einer Probe auf Kieselgel 1000 mit Äther ergab nach dem Trocknen eine dunkle Bande. Die dunkle Bande wurde entfernt, mit Aceton gewaschen, worauf das Aceton nach dem Filtrieren entfernt wurde und eine gummiartige Masse hinterblieb. Dieser Masse wurde Äther zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei ein weißer Festkörper erhalten wurde,.,der als die gewünschte Verbindung isoliert wurde.
tO98 14/0869
BAD ORIGINAL
Das 3- (3 *, 53 -Disathyl-4' -sethoxyaethcxy-1' -phenyl) · l>enz-/ä/-isotlaiazcl-1,1-dIoxid mit der Formal:
OCH-OCt'
2 3
das in Stufe (a ) verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
(1 ) In einen 2-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoff-Einleitungsrohr und Tropftrichter wurden 700 ml trockenes Chloroform gegeben. Der Kolben wurde in ein Eis-Vasserbad eingetaucht. Dem kräftig gerührten, kalten Chloroform wurden 300,0 g gepulvertes Phosphorpentoxid zugesetzt. Diesem Gemisch wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung von 201,0 g 4-Brom-2,6-Dimethylphenol in 400 ml trockenem Dimethoxymethan zugesetzt. Während dieser Zeit zerfloß das Phosphorpentoxidpulver zu einer amorphen Masse, und das Rühren wurde schwierig. Die Dünnschichtchromatographie (9 : 1 Petroläther/Äthylacetat auf Kieselgel) zeigte, daß noch eine große Menge nicht umgesetztes Ausgangsphenol vorhanden war. Die Temperatur des Reaktions-
SAD 0RK3INAL
8098K/0869
gemisches wurde auf etwa 25°C ansteigen gelassen. Dann wurde dem gerührten Reaktionsgemisch in Abständen von 30 bis 45 min. Phosphorpontcxid in Anteilen von 50 g zugesetzt, bis die Bünnschichtchronatographie die Abwesenheit des Ausgangsphenols anzeigte. Die organische Schicht wurde dekantiert» mit zwei Anteilen von 250 ml 10biger wäßriger Natriurliydroxidlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verhindertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes Öl zurückblieb, das mit 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert wurde, wobei 220,0 g 4-Brom-2,6-DiEiethylmethylencethoxyphenyläther als farbloses Öl erhalten wurden (Sisdepunkt 1120C bei 0,5 mm Kg).
(2 ) 85,04 g 4-3rom-2,6-dimethyl-nn.ethylenmethoxyphenyläther (0,547 Mol) wurden in etwa SOO nil Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung \rarde auf -75°C unter Stickstoff abgekühlt, worauf 2,4 M n-Butyllithium in Hexan (144,8 ml, 0,346 Mol) zugetropft wurden. Die Zugabe war nach 2 Stunden beendet, wobei eine weiße Suspension erhalten wurde.
(3 ) 61,2 g Saccharin (0,334 Mol) wurden in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf etwa -75°C abgekühlt. 2,4 M n-Butyllithium in Hexan (130,4 ml; 0,311 Mol) wurden der gekühlten Lösung unter Stickstoff langsam zugetropft. Die Temperatur wurde nicht über -70 C ansteigen gelassen. Die Zugabe war nach etwa 90 min. beendet, wobei eine klare, sehr blaßgelbe Lösung erhalten wurde.
(4 ) Die in Stufe (3 ) erhaltene gelbe Lösung wurde langsam (über 3 Stunden) der weißen Suspension von Stufe (2) zugesetzt, v/obei die Temperatur auf -700C gehalten wurde. Während dieser Zeit verschwanden die festen Niederschläge, wobei ein klares, braungelb gefärbtes Reaktionsgemisch erhalten wurde, das sich zunächst im Laufe der Zeit verdunkelte, aber dann allmählich wieder aufhellte. Das
8098U/0869
Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur er- . wärmen gelassen und dann mit 36.0 g AnEoniuachlorid in 250 ml Wasser unter Kühlung in einem Eis-V;asserbad behandelt. Der organische Anteil wurde dekantiert und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rosa gefärbtes Öl erhalten wurde, das beim Stehen an der Luft erstarrte. Der feste Körper wurde zweimal aus 1-Propanol umkristallisiert, mit einem 60:40-Gemisch aus Petroläther und Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 68,0 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Es wurde auch 3-(3!-, 5t-Din2ethyl-4'-methoxymethoxy-1 '-phenyl)-benz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid wie folgt hergestellt:
10 bis 15 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff zu 0,20 g Magnesiumspänen gegeben. Eine Lösung von 2,0 g 4-Brom-2,6-Dimethyl-Methylensethoxyphenyläther in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Erhitzen allmählich zu den Magnesiumspänen gegeben. Nachdem etwa 20 Minuten von außen unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde eine sich selbst erhaltende Reaktion beobachtet. Die restliche Lösung des Phenyläthers wurdedann mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß eine normale Reaktion aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde nochmals von außen unter Rückfluß erhitzt, und nach einer Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter Stickstoff gehalten. Eine Lösung von 1,89 g Saccharin-Pseudochlorid in 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf -780C abgekühlt, und die zuvor hergestellte Lösung des Magnesiumbromid-Reagens wurde unter Stickstoff zu der Pseudochloridlösung zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden kalt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions-
9098U/0869
gemisch vfurde anschließend in eines Eis-ifasserbad. abgekühlt und mit. einer gesättigten wäßrigen Aasaimimcbloria.-lösung behandelt. Bie wäßrige Lösung vrurde Eehnaals mit Chloroform extrahiert» und die vereinigtem Chloroforsextrakte wurden axt ¥asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließend über vras serfreiem Calcium.-sulfat getrocknet. Nach dee Entfernen des Chloroforss wurde ein farbloses Öl erhalten* das mehrmals sifc kleinen Anteilen leichtem Petroläther extrahiert wurde, wobei ein blaßgelber, klebriger Teer zurückblieb. Der gelbe Teer wurde mit Äther behandelt, wobei ein weißlicher fester Körper zurückblieb. Dieser feste Körper wurde in einer kleinen Kenge Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäure filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung als weißlicher fester Körper erhalten, der unter Vakuum in Gegenwart von ?2^5 getrocknet wurde. Ausbeute 0,520 g.
3-Chlorbenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid-(Saccharin-Pseudochiorid) wurde wie folgt hergestellt:
35 g Saccharin und 43,7 g PCIc wurden ein^einhalb Stunden auf 1700C erhitzt, wobei eine vollständige Lösung erfolgte und POCl-* unter Rückfluß zu sieden begann. Das POCl, wurde bei vermindertem Druck-entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. Dem kristallinen Rückstand wurde unter gutem Rühren Diäthyläther zugesetzt. Die vorstehend angegebene Verbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (12,5 g; Schmelzbereich 146-1470C).
Das in Stufe (a ) verwendete N-(p-Bromphenyl)-morpholin mit der Formel Eii—// V) j$ A wurde wie folgt
hergestellt:
9098H/0989
BAD ORIGINAL
25 g N-FhsnylEorpholin wurden in 200 ml TetrachlorkonXenstoXi gelöst und gut gerührt. Bera Genisch wurden auf eiraaal 27,2 g M-Broasuccinimid zugesetzt. Die Temperatur stieg hierbei auf 45 C an. Die Reaktionslösung x-/ur&e gerührt, bis die Temperatur zufallen begann, ■worauf sie 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Bünnschichtchroniatographie auf Kiesc-lgel nit Fetroläther/ Äther im Verhältnis 3 : 2 zeigte, αε:3 die Reaktion beendet war. Die Reakticnslösung v/urde dann abgekühlt, das Succiniüiid abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei ein gelber fester Rückstand hinterblieb. Dieser Rückstand wurde in 250 ral Äthanol gelöst und abgekühlt, wobei 22 g der vorstehend angegebenen Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Beispiele 22 bis 24
Die Verbindungen mit den Formeln
OH
OCH.
Beispiel 22
9098U/0869
BAD 0RK3INAL
OH
CH
3 I
Beispiel 23 Beispiel 24
wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 hergestellt, wobei jedoch in Stufe (a) das 3-(3', 5'-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/"d/-isothiazol-1,1-di oxid mit dem entsprechenden Lithiumreagens, nämlich
N(CH3)
OCH.
Li
N/(CK_)_OJ J7 i— 2 2 \n-<L/
Li
9098U/0869
umgesetzt wurde und die 2'-Tetrahydropyranylgruppen gleichzeitig mit der Methoxymethyl-Schutzgruppe in Stufe (c) von der -N,N-di(ß-Hydroxyäthyl)-anllino-Gruppe entfernt wurden.
Beispiele 25 und 26 Die Verbindungen mit den Formeln
N(CH3)
Beispiel
OCK.
OCH.
Beispiel
9098U/0869
BAD ORIGINAL
wurden nach der Arbeitsweise von. Beispiel 21 hergestellt, wobei jedoch das 3-(3f, 5r-Diiaethoxy-4t~met;hoxyiie1;iioxy-1'-phenyl)-benz/d/isothiazol-iji-dioxid mit den entsprechenden Lithiumreagens, nämlich
umgesetzt wurde.
Das 3-(3'-y 5'-dimethoxy-4'-methoxymethoxy-1·-phenyl-) · benz/d/-isothiazol -1,1-dioxid wurde wie folgt hergestellt:
8098U/08S9
(1) Mit Hilfe einer Injektionsspritze (18 Gauge) wurden 2OjO aal n-Butyllithius (2,4M in Hexan) über eine Stunde zu einer Lösung von 9,16 g Saccharin (vorher über Nacht bei 800C unter Vakuum getrocknet) in 250 ial trockenem Tetrahydrofuran, unter Stickstoff bei -75bis- 73°C unter schnellem Rühren gegeben. Die Realvtionslö sung mit den n-Lithiumsalz des Saccharins in Tetrahydrofuran wurde •unmittelbar in Stufe (3) verwendet, ohne daß das Lithiumsalz isoliert wurde.
(2) In einem trockenen 1-Liter-Kolben wurden 13,86 g 4-Broa-2, o-diLiethoxy-methylen-irc-thoxyphenyläther in 300 al trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelost, worauf 20,83 ml n-Butyllithium (2,4M in Hexan) unter Rühren bei -75°C zugetropft wurden* Nach Beendigung der-Zugabe wurde die Lösung bei -750C etwa 30 min gerührt.
(3) Die in Stufe (1) hergestellt Lösung des Saccharin-Lithiumsalzes wurde unter Verwendung einer Nadel mit zwei Spitzen unter Stickstoffdruck in einen Zugabetrichter über geführt und der Lösung des in Stufe (2) hergestellten 4-L1-2,ö-Dimethoxy-Methylennethoxyphenyläxhers über einen Zeitraum von 15 min. unter Rühren bei einer Temperatur von -75°C bis -700C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden bei -750C gerührt und dann im Laufe einer Stunde auf O0C aufgewärmt.
(4) Eine Lösung von 5,2 g Ammor.iumchlorid in 175 ml Wasser wurde dem Reaktionsgoaisch vor. Stufe (3) zugetrcoft, und das Reaktlonegemisch wurde in einen 1-Liter-Scheidetrichter übergeführt. Nach der Trennung der beiden Phaser, wurde die wäßrige Phase entfernt, und der pH-Wert wurde durch Zutropfen einer 55«igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelcsung von etv/a 11 auf etwa 6-7 herabgesetzt. Hierbei
9098 TA/0869
BAD ORIGINAL
wurde eine Farbänderung vor. gelb nach farblos beobachtet. Die wäßrige Phase wurde in den Scheidc-trichter zurückgegeben, ausgeschüttelt, und die erneut abgetrennte wäßrige Phase rait 100 ml frischen Äther extrahiert. Die Ather- und Tetrahydrofurar.-Hexan-Extrakte wurden vereinigt, über Nacht über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf nach den Entfernen ^;. ξ Lösungsmittels ein gelbes Öl hinterblicb, dac kristallisierte. De:s kristallinen Material wurden 100 ml Äther zu^eset^t, worauf das Material unter Äther in einer Reibschaie gerührt, filtriert, mit weiteren Äther und anschließend nit Petrolather gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet wurde. Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion gewonnen, \obei die gewünschte Verbindung in einer Gesastausbeute von 13»0 g erhalten wurde.
Die Methoxymethylierung von 4-Brom-2,6-dimethoxyphenol wurde wie folgt durchgeführt:
-In einen 3-Liter-Kolben wurden unter Stickstoff 300 g P9O^ und 800 ml Chloroform (zuvor über P7Oc getrocknet) xn gegeben. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Trockeneis- °o
ο
Aceton-Bades auf -15 C abgekühlt, worauf 50 g 4-Brom- ·-*.
2,6-dimethoxyphenol in 800 al Dimethoxymethan über ^f einen Zeitraum von 25 min. .zugesetzt wurden, wobei die °° Temperatur auf -15°C oder niedriger gehalten wurde. ο Dem erhaltenen Reaktionsgeniisch wurde 1 ml konzentrierte * Schwefelsäure zugesetzt, worauf die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Während dieser Zeit bildete sich eine klebrige Masse von P-Oj-. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Das Chloroform wurde dann in 400 ml lOi&ige wäßrige Natriumhydroxidlösung dekantiert und gut damit verrührt, worauf die Chloroformschicht abge-
BAD ORIGINAL
trennt, rait Wasser gewaschen, über Na.-SO. getrocknet
und eingedampft wurde, wobei hellbraune Kristalle
hinterblieben. Dem kristallinen Rückstand wurde n-Propanol zugesetzt, und das Geraisch wurde gerührt und filtriert, wobei 32,7 g der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wurden (Schraelzbereich 98 - 1000C).
Beispiel 27
Herstellung der Verbindung mit der Formel:
N—COCH.
SO,
909814/0889
BAD ORIGINAL
(a) 9>5 g p-Bromanisol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden zu 1,2 g Kagnesiunispänen in 20 sal Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde ein J2-Kristall zugesetzt, und das Geraisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Mach einer Stunde unter Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, worauf 5f0 g Saccharin-Pseudochlorid in Anteilen zugesetzt wurden. Es wurde eine Temperaturerhöhung beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf 100 ml Wasser und anschließend verdünnte HCl zugesetzt wurden, bis ein pH-Wert von 5 erreicht wurde. Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst, und es wurden 2,0 g Aktivkohle zugesetzt. Die Methanollösung wurde filtriert und eingedampft, wobei ein hellgelber Rückstand hinterblieb, der unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 8,5 g 3,3-di-(4'-Methoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz/d/-isothiazol-1,1-dioxid erhalten wurden.
(b) 1,0 g der in Stufe (a) hergestellten Verbindung wurde in 20 ml trockenem Dioxan gelöst. Der Lösung wurden 0,12 g NaH als 5796ige Dispersion in Öl zugesetzt, und die Lösung wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Es wurde weitere NaH-Dispersion in Anteilen zugesetzt, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte( etwa 0,05 gl *
Die Lösung wurde eine Stunde gerührt, worauf 0,20 ml Acetylchlorid zugesetzt wurden. Die Temperatur stieg von 22 auf 27,5°C. Das Rühren wurde noch drei Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, worauf 200 ml Wasser langsam zugesetzt wurden. Der gebildete weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Der Äther wurde mit 0,5 N NaOH extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei 0,6 g 2-(Acetyl)-3,3-di-(4'-Methoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz/d7-isothiazol-1,1-dioxid als weißer Feststoff erhalten wurden.
9098U/0&&9
CcJ 0,5 g der in Stufe (b) hergestellten Verbindung warden im, ml DicfalormetSaan gelöst, auf -70°C abge- MjMLt-, und eine Losung von 0,5 ml Bortribromid in 10 ml Bictalor-üEetMan wurde zügetropft. Es "bildete sich sofort eine rote Farbe. Nach Beendigung der Zugabe {etwa 10 min) -wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwänat, anschließend drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann -wurde Wasser zugesetzt, und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Rückstand hinterblieb. Der feste Rückstand wurde mit Äther extrahiert; die Ätherlösung wurde abfiltriert und nach dem Trocknen eingedampft, wobei ein rosa gefärbter Feststoff (0,45 g) erhalten wurde. Der feste Rückstand wurde in 0,5 N Kaliumhydroxidlösung gelöst, mit Äther extrahiert, und die wäßrige Lösung wurde wieder mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Festkörper wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft, wobei die gesuchte Verbindung als eiweiße feste Substanz erhalten wurde.
Beispiele 28 und 29
Herstellung der Verbindungen mit den Formeln OH - oh
N— COCHCl2
έο
Beispiel
Beispiel 29 9098U/0869
(a) 9,0 g 2'-Tetrahydropyranyl-4-Bromphenyläther in 20 ml Tetrahydrofuran wurden zu 0,85 g Magnesium in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dispersion zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf 3,5 g Saccharin-Pseudochlorid in Anteilen zugesetzt wurden. Es wurde eine Temperaturerhöhung beobachtet, und die gebildete grüne Lösung schlug nach gelbbraun um. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt und dann langsam zu 500 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde langsam filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde in Äther gelöst; die Ätherlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei 8,5 g eines hellgelben Feststoffes mit der Formel
erhalten wurden.
90981 A/0869
Die in Stufe (a) hergestellte Verbindung wurde nacheinander mit KaH und den jeweiligen Acylierungsnritteln, nämlich
O O
Il U
ClCCHCl2 bzw. ClCCH2Cl
umgesetzt, wie es in Stufe (b) von Beispiel 27 beschrieben ist; dann wurden die Schutzgruppen durch Behandlung der N-acylierten Verbindungen mit 10%iger HCl-Lösung entfernt, wobei die gesuchten Verbindungen erhalten wurden.
Die Tetrahydropyranylierung des bei der Herstellung der Verbindung A verwendeten p-Bromphenols wurde wie folgt durchgeführt:
Zu 10, 5 ml Dihydropyran, die 2 Tropfen konzentrierte HCl enthielten, wurden 10,0*g p-Bromphenol gegeben. Die Reaktion war exotherm; die Temperatur stieg auf 35°C an. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene farblose Lösung auf 500C erhitzt und unter Rühren über eine Stunde abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit 20 ml Äther und 10 ml 10%iger NaOH-LÖsung extrahiert. Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Na2SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterblieb. Dem Öl wurden 80 ml Äthanol zugesetzt, und die erhaltene Äthanollösung wurde stehengelassen. Die gebildeten weißen Kristalle wurden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g blockiertes Phenol erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Es bildeten sich noch mehr Kristalle, die abgetrennt wurden und nochmals 2,1 g blockiertes Phenol ergaben.
Beispiel 30
Herstellung der Verbindung mit der Formel:
9098U/Q869
OK
Die vorstehend angegebene Verbindung wurde nach, der Arbeitsweise von Beispiel 28 und 29 hergestellt, wobei jedoch als Acylierungsmittel die Verbindung
verwendet wurde.
Beispiele 31 bis 57
Die Verbindungen mit den Formeln:
OH
Beispiel 31
OCH.
OCH.
Beispiel 32 8098U/0&69
OCH.
Beispiel 35
NHCOCH.
Beispiel 36
COCH.
9098U/0869
OH
Ν—-COCH.
SCL·
Beispiel -37
wurden durch Umsetzung von 3-(3', 5'-Dimethyl-4'-methoxymethoxy-1'-phenyl)-benz/d/isothiazol-1,1-dioxid mit dem ausgewählten Aryllithiumreagens wie in Stufe (a) von Beispiel 21 hergestellt, wobei das entsprechende 3,3-disubstituierte 2,3-Dihydrobenz/d7-isothiazol-1,1-dioxid erhalten wurde. Es wurden folgende Lithiumreagentien verwendet:
OCH
OCH.
Li
OCH.
bzv/.
9098U/0869
Die erhaltenen 3,3-disubstituierten 2,3-Dihydrobenz/d7-isothiazol-1,1-dioxide wurden dann nacheinander mit NaH und ClCCH, umgesetzt, wie es in Beispiel 27 beschrieben
ί! ■»*
ist, wobei die entsprechenden N-CCH,-Zwischenprodukte erhalten wurden. Die Zwischenprodukte wurden dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt, um die Schutzgruppe (η) zu entfernen und die gesuchten Verbindungen zu gewinnen.
Beispiel 38
Die Verbindung mit der Formel
wurde nach der Arbeitsweise der Beispiele 28 und 29 hergestellt, wobei jedoch als Acylierungsmittel die Verbindung
-N(CH,).
verwendet wurde.
Die Zwischenprodukte mit den Formeln:
9:09814/0869
K(CH-).
8098U/0869
aaacEa der Ärfeeiibsweise -von Beispiel 21 hergestellt, jedoeM in Siaafe (a) das 3-(3*, 51-Dimethyl-41-
y— 13— piienyl)—benz/d/isothiazol-i, 1-dioxid
miifc den eindfcspreciieaideia utlaiiiiBreageiitieii umgesetzt wurde,
8098U/0869
N-(p-Li-?henyl)-tetrahydro-2H, 4H-1,3f6-dioxazocin kann durch Umsetzung der entsprechenden p-Halogenphenylverbindung mit N-Butyllithium hergestellt werden. Die N-(p-Halogenphenyl)-tetrahydro-2H, 4H-1, 3, 6-Dioxazocine v/erden durch Umsetzung von p-Halogen-N, N'-di-(ß-Hydroxyäthyl)-anilin mit gewissen Dihalogenmethanen in Gegenwart von festem Alkalihydroxid oder dessen konzentrierter wäßriger Lösung und einem quaternären Ammoniumsalz hergestellt.
Das Zwischenprodukt mit der nachstehend angegebenen Formel wurde wie folgt hergestellt:
GCH2OCH3 OCH2OCH7
55 g 4-Broa-2)6-alm-ethOxy-aaetli4rleTiEietiiöxypiie-nyläther wurden in 300 ml wasserfrei era Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstroa gelöst. Die Lösung mirde auf -650G abgekühlt, wobei ein Teil des Phenyläthers ausfiel. Dem Reakxionsgemisch -wurden 79 -^l Buty!lithium (2,4 M in Hexan) zugesetzt, wobei die"Temperatur unterhalb -50°C gehalten wurde. Me erhaltene Lösung wurde auf -650G abgekühlt und 30 min. gerührt. Dieser Lösung wurden 19 g Saccharin-Pseudochlorid in zwei Anteilen zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -40 C gehalten wurde. Die Reaktionslösung wurde auf -65°C abgekühlt und 40 min. gerührt. Das Dünnschichtchromatogranim auf Kieselgel zeigte einen Hauptfleck ζ,ίτ, 10 ml Äther und 2 Tropfen Methanol. Die Reaktionslösung wurde in 2000 ml Wasser gegossen und bis auf einen pH-V/ert von 6 angesäuert. Eei diesem pH-Wert änderre sich die Farbe des gemisches von Orange nach Gelb. Des Geniisch wurde zweimal nit Äther extrahiert (2 Liter) und der Äther wurde mit Wasser gev/aschen. Der Ärher wurde über
90 9814/0869
JAWS; (7A-3 ßAD ORIGINAL
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelber fester Rückstand hinterblieb. Bar Rückstand wurde aus 540 ml n-Propanol umkristallisiert, wobei 42 g 3,3-dir(3' , 5r-Dimethoxy-4'-methcxyi2ethoxy-1'-phenyl)-2,3-dihydrobenz-/d7-isothiazol-1,1-dioxid als weißliche Kristalle erhalten wurden (Schmelzbereich 151,5 bis 152,5°C).
Nach den in den vorstehenden Beispielen, beschriebenen Arbeitsweisen können die vorstehend angegebenen Zwischen produkte, mit Acylierungsmitteln mit der Formel
WC R
umgesetzt werden, worin ¥ und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, um die entsprechenden Verbindungen
zu erhalten* Diese Verbindungen können dann mit schwachen Säuren behandelt werden, um die Schutzgruppe (n) zu entfernen und die entsprechenden Produkte zu liefern.
Statt.der Phenole können natürlich auch die 1-Naphthole in. den Verfahren nach den vorstehend angegebenen Beispielen eingesetzt v/erden, wobei die entsprechenden 4f-Hydroxy-1-naphthy!verbindungen erhalten werden. Beispielsweise wurden der Kethoxymetb^äther und der 2' -Tetrahydropyranylether von 4'-Brom-1-naphthol nach den vorstehend beschriebenen Methoxymethylierungs- und Tetrahydropyranylierungsverfahren und anschließende Umwandlung in die entsprechenden 4-Lithiunderivate durch Umsetzung mit N-Butyllithium hergestellt. Die Lithiumderivate können mit dem N-Lithiumsalz des Saccharins zu dem entsprechenden 3-(V-OP-I'-Naphthyl-benz/d/isothiazol-i,1-dioxid umgesetzt werden, das seinerseits mit dem ausgewählten Phenyllithiunireagens zu dem entsprechenden 3-(4'-0P-1'-Naphthyl)-3- " (Phenyl)-2,3-dihydrobenz/d_/isothiazol-1 ,.1-dioxid umgesetzt werden kann. 8 0 & 8 U / 0 8 6 9 seiri,η■■-■ *>*«> -i. BAD 0RK31NAL
Will man SuIfaninaphthaleine herstellen, so kann man statt des in den vorausgehenden Beispielen verv/endeten Saccharin-
2,3-Dihydro-3-oxo-naphtho/i,8-de/1,2-thiazin-1,1-dioxid oder sein Pseudochlorid verwenden, um die entsprechenden Sulfamnaphxhaiein-Zwischenprodukte und -Produkte zu erhalten. Das Pseudochlorid kann aus dem 3-Oxothiazin durch Umsetzung mix PCI,- erhalten werden, wie es verstehend im Zusammenhang mit der Herstellung des Saccharin;-Pseudochlorids beschrieben wurde.
Wie schon gesagt, können die Verbindungen gemäß der Erfindung als optische Filtermittel und als Vorstufen für optische Filtermittel in der Photographie verwendet werden.
Im allgemeinen werden diese Verbindungen in Gegenwart von Basen oberhalb eines bestimmten alkalischen pH-Wertes von farblosen Verbindungen in gefärbte Verbindungen umgewandelt, indem das ionisierbare Proton von der funktionellen OH-Gruppe der k'-Hydroxyphenyl-(oder der 4'-Hydroxynaphthyl)-Gruppe entfernt wird, wobei gleichzeitig der Sulfam(na)-phthaleinring geöffnet wird. Die in Anwesenheit einer Base gebildete gefärbte Verbindung wird in eine neue Verbindung umgewandelt, die praktisch farblos ist, und zwar durch irreversible Abspaltung des 2-Substituenten des SuIfam(na)-phthaleinrings, nachdem die Verbindung oberhalb eines bestimmten pH-Wertes (gewöhnlich 10) über eine bestimmte Zeit mit der Base in Berührung gestanden hat. Die neue Verbindung, die einen anderen Substituenten in der 2-Steilung des Sulfam(na)phthaleinrings hat, unterscheidet sich nicht nur von der gefärbten Verbindung und von der farbigen Vorstufe, sondern läßt sich durch Änderung des pH-Wertes auch nicht mehr in die gefärbte Verbindung oder die farblose Vorstufe zurückverwandeln.
Auf diese Weise reagieren alle Verbindungen mit den Formeln II-VII. Gewisse Verbindungen, nämlich Verbindungen mit den Formeln VIII bis XIII umfassen auch Verbindungen, die wie die klassischen pH-empfindlichen Farbstoffe reagieren, d.h.
Θ098Η/0869
sie haben eine farblose Form unterhalb eines bestimmten alkalischen pH-Wertes und bilden in Gegenwart einer Base oberhalb dieses alkalischen pH-Wertes eine lichtabsorbierende Form oder ein gefärbtes optisches Filtermittel, das durch Herabsetzung des pH-Wertes unter den genannten alkalischen pH-Wert in seine ursprüngliche farblose Vorstufe zurückkehrt.
Die gefärbte Verbindung wird insbesondere bei den Ver-
o bindungen mit der Formel VIII, worin R eine niedere
Alkylgruppe oder eine nicht- substituierte Phenylgruppe ist, sowie in den Verbindungen der Formel XI, bei denen
11
R keine Methylgruppe ist, die mit einer oder zwei Halogengruppen substituiert ist, durch Verminderung des pH-Wertes unter den genannten alkalischen pH-Wert farblos.
Die zuvor genannte Klasse, nämlich die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Gegenwart einer Base eine gefärbte Verbindung bilden, die nach Berührung mit der Base über einen bestimmten Zeitraum farblos werden, sind bei den in der vorstehend genannten Patentanmeldung P (US-Anmeldung 836 006)genannten photographischen Systeme brauchbar. Dagegen ist die zuletzt genannte Verbindungsklasse gemäß der Erfindung, nämlich die Verbindungen, die bei einer Herabsetzung des pH-Wertes farblos werden, bei photographischen Systemen nach der US-Patentschrift; 3 647 437 brauchbar.
Um den Zeitfaktor zu erläutern, nach welchem die zuerst genannte Klasse farblos wird, nachdem sie eine bestimmte Zeit mit der Base in Berührung gestanden hat, kann gesagt werden, daß die gefärbten optischen Filtermittel aus den Vorstufen mit den Gruppen
P ° / S 9
-CO(CHo)9CN: -CO(CH9)OSO0 (' x\ CH,--C0(CH9)9S0oCH^
9098U/0869
in der 2-Stellung des Benz/dJ-isothiazol-i,1-dioxid-Ringes eine Halbwertszeit (T 1/2) in etwa 1-normaler NaOH von 30 Sek., 14 Sek. bzw. 7 Sek. haben; die gefärbten optischen Filtermittel aus den Vorstufen, die die Gruppen'
bzw.
in 2-Stellung des Benz/d/-isothiazol-1,1-dioxidringes haben, besitzen eine Halbwertszeit (T 1/2) in etwa 1-normaler NaOH von 8,5 bzw. 13 Sekunden.
Die gefärbte Verbindung aus der Vorstufe mit der Gruppe
-COH/ V-^T0Q
\=y
in 2-Stellung des Benz/d/-isothiazol-1,1-dioxidringes hat eine Halbwertszeit (T 1/2) in etwa 1-normaler NaOH von etwa 2,5 min; und die gefärbten optischen Filtermittel aus den Vorstufen mit der Gruppe -C-CHCl2 in der
2-Stellung haben eine Halbwertszeit (T 1/2) in etwa 1-normaler NaOH von 95 bis 120 min. Unter T 1/2 versteht man die Zeit, nach welcher etwa die Hälfte der gefärbten Verbindungen entfernt ist.
Die spektralen Absorptionseigenschaften der in Alkali ■ oberhalb eines pH-Wertes von 10 gefärbten Formen der Verbindungen mit der di-(3', 5'-Dimethoxy-4'-hydroxy-1'-phenyl)-Gruppe als 3,3-Substituenten sind anhand der Verbindungen mit der Formel (2) und der Verbindungen mit (31, 5'-Dirnethyl-4'-Hydroxy-1'-phenyl)- und (4"-Morpholino-1''-phenyl) -Gruppen als 3,3-Substituenten entsprechend der Verbindung von Formel (15) in den Figuren 1 bzw. 2 erläutert.
9098U/0S69
eerse
it

Claims (26)

Phenolsulfam( na)phthaleine
1./ Verbindungen der Formel
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben: A ist eine 4'^-Hydroxy-1 '-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1 '-naphthyl-Gruppe; B ist eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A die 4'-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, wenn B die
Naphthylgruppe ist; X bedeutet die Kohlenstoffatome, die notwendig sind, um eine 2,3-Dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxid- oder eine 2,3-Dihydronaphtho-/i,8-de/-1,2-thiazin-1,1-dioxid-Gruppierung zu vervollständigen; und Z ist eine Carbonylgruppe mit einer -C-Gruppe, die mit dem
JJ tföä8U/0869
8413
Stickstoffatom der ringschließenden Gruppierung verbunden ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Symbole folgende Bedeutungen haben:
Z ist eine der Gruppen^
O (CH2) γ.
2 '
O CH9-HaIo O O
co I!
-—c
COR9; " 11
or CR ;
Y ist eine elektronenentziehende Gruppe mit einem positiven Sigma-Wert von mehr als 0,60; Halo ist Chlor oder Brom;
R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Fhenylgruppe mit
mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe; und R ist eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratomen substituierte Gruppe oder eine unsubstituierte oder mit niederen Alkylgruppen, Dimethylamino oder Nitro substituierte Phenylgruppe.
3· Verbindungen der Formel
098U/0869
1 2
R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor bzw.Fluor; R ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy;
2 ^5
R und R bilden zusammen die Kohlenstoffatone, die zur Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes nötig sind;
Ll ζ
R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor
7
oder Fluor; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoffatom, die zur Vervollständigung eines kondensierten 3enzolringes notwendig
2 "5 sind, mit der Maßgabe, daß R und R getrennt sind, wenn R und R' eine gemeinsame Gruppe bilden; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,N-(Dialkyl)-amino, -N, N-(w-R8-Alkyl)2-amino( v/orin R8 Hydroxy oder Halogen) J3-Piperidino, Pyrrolidino, N-Kethylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino oder Tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-Bioxazocino;
4 5 6
R , R und R bilden zusammen die Atome, die zur
Vervollständigung eines kondensierten /iü/-Chinoiizidin-Ringes erforderlich sind; X bedeutet die Atome, die zir Vervollständigung des 2,3-Dihydrobenz-/d/-isothiazol-1,1-dioxids oder 2,3-Dihydronaphtho-/~1,8-de7-1,2-thiazin-1,1 -dioxids erforderlich sind; und
Z bedeutet eine der Gruppen
oo oo
Il " ZnN "9 " ii
-CO(CH2) 2Y; — C- V=/ COR ; or CR ;
CH2-HaIo .
Y ist eine elektronenentziehende Gruppe mit einem positiven Sigma-Wert von mehr als 0,60; Halo ist Chlor oder Brom;
R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder mit mindestens einer elektronen-
11 entziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe; und R ist eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Chlor-, Brcm- oder Fluoratomen substituierte Methylgruppe oder eine unsubstituierte oder mit einer niederen Alkylgruppe, Dimethylamino oder Nitro substituierten Phenylgruppe.
9098U/0889
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
5 3 7 1
daß P. eine Hydroxygruprje; R und R Wasserstoff; und R ,
2 4 6
R , R und R gleiche Alkyl- oder Alkoxygruppen sind,
5. Verbindungen nach Ansoruch 3> dadurch gekennzeichnet,
12 * 3 4
daß R und R gleiche Alkyl- oder Alkoxygruppen; R , R ,
6 7 5
R und R Wasserstoff; und R Morpholino bedeuten.
6. Verbindungen der Formel
-CO (CH2)2y
worin die S3nnbole folgende Bedeutungen haben:
A ist eine 4'-Hydroxy-1'-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1'-naphthylgruppe; B ist" eine Phenyl- oder NaphthyIgruppe mit der Maßgabe, daß A eine 4-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, wenn B eine Naphthylgruppe ist; X bedeutet die Kohlenstoff atonie, die zur Vervollständigung des 2,3-Dihydrobenz/d/-isothiazol-1,1-dioxids oder 2,3-dihydronaphtho/ϊ,8-de7-1,2-thiazin-1,1-dioxids erforderlich sind; und Y ist eine elektronenentziehende Gruppe mit einem positiven Sigma-Wert von mehr als 0,60.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y -CN bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y -SO2CEU bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y -SO2-Z^vV bedeutet.
0O98U/O869
10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
Vv CH-, - bedeutet.
11. Verbindung der Formel
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R und R sind Wasserstoff, Alkyl,'Alkoxy, Chlor bzw'. Fluor; R ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy;
2 3
R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoffatome, die zir Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes
A- 6
notwendig sind; R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl,
Alkoxy, Chlor bzw.Fluor; R^ ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoff atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten
2 Benzolrings notwendig sind, mit der Maßgabe, daß R und R getrennt sind, wenn R und R zusammen sind; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,N-(Dialkyl)amino, -N,N-(w-R Alkyl)2aminof worin R Hydroxy oder Halogen bedeuten), -NHCOCH^, Piperidino, Pyrrolidino, N-methylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholine oder Tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-
4 5 6 dioxazocino R , R und R bedeuten zusammen die Atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten /Iq7-Chinolizidinringes erforderlich sind; X bedeutet die Atome, die zur Vervollständigung von 2,3-Dihydrobenz/d/-
8098U/08S9
isothiazol-1,1-dicxid oder 2,3-dihydronaphtho/i,8-de/-1,2-thiazin-1,1-dioxici. notwendig sind; und Y ist eine elektronenentziehende Gruppe mit einem positiven Sigma-Wert von mehr als 0,60.
12. Verbindungen der Formel
CH2 Halo
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben;
A ist eine 4·-Hydroxy-1'-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1'-naphthylgruppe; B ist eine Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A eine 4'-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, wenn B eine Kaphthylgruppe ist; X bedeutet die Kohlenstoffatome, die zur Vervollständigung des 2,3-Dihydrobenz/d/-isothiazol-1,1-dioxids oder 2,3-Dihydronaphtho/i , 8-de_7-1,2-thiazin-1,1-dioxids erforderlich sind; und Halo bedeutet Chlor oder Brom.
13. Verbindungen der Formel
CH2 Halo
90
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
12
R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor oder Fluor; Br ist wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy;
R und R bilden gemeinsam die Kohlenstoff atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten Benzolrings erforderlich sind; R"4 und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl,
7
Alkoxy, Chlor und Fluor; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; R und R' bilden zusammen die Kohlenstoff atome , die zur Vervollständigung eines kondensierten
2 Benzolrings erforderlich sind, mit der Maßgabe, daß R und R
getrennt sind, wenn R und R zusammen sind; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,N-(Dialkyl)amino, -N,N-(w-R Alkyl^amino- worin R Hydroxy oder Halogen bedeuten) -KHCOCH-J, Piperidino, Pyrrolidino, N-methylpiperazino, Morpholine, Thiomorpholine oder Tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocino R , R^ und R bedeuten zusammen die Atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten /ij/Chinolizidinringes erforderlich sind; X bedeutet die Atome, die zur Vervollständigung von 2,3-Dihydrobenz/d/ isothiazol-1,1-dioxid oder 2,3-dihydronaphtho/'i ,S-de/-^^- thiazin-1,1-dioxid notwendig sind; Halo bedeutet Chlor oder Brom.
14. Verbindungen der Formel
A
I
-SO0
9098U/0869
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A ist eine 4'-Hydroxy-1'-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1'-s-naphthylgruppe; B ist eine Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, mit der Haßgabe, daß A eine 4'-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, wenn B eine Naphthylgruppe ist; X bedeutet die Kohlenstoffatome, die zur Vervollständigung des 2,3-DihydrObenz/d/-isothiazol-1,1-dioxids oder 2,3-Dihydronaphtho/Ϊ,8-de/-1,2-thiazin-1,1-dioxids erforder-
lieh sind; und R. ist eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der eine unsubstituierte oder mit mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R^ eine mit mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe ist.
18. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R eine in der para-Stellung mit einer elektronenentziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe ist.
19. Verbindungen der Formel
9098H/0869
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
R1 und R2 sind Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor bzw. Fluor; R^ ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy; 2 ^
R und P. bedeuten zusammen die Kohlenstoff atome, die zu? Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes notwendig sind; R"4 und R° sind jeweils Wasserstoff, Alkyl,
7
Alkoxy, Chlor und Fluor; R ist Wasserstoff, Hydroxy,
r 7
Alkyl oder Alkoxy; R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoff atone, die zur Vervollständigung eines kondensierten
ρ Benzolrings notwendig sind, mit der Maßgabe, da3 R" und R getrennt sind, wenn R und R zusammen sind; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,X-(Dialkyl)amino, -N,N-(w-R Alkyl)2amino( worin R Hydroxy oder Halogen bedeuten), -NHCOCH^, Piperidino, Pyrrolidino, N-aethy!piperazine», Morpholino, Thiomorpholine) oder Tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocino R , R^ und R° bedeuten zusammen die Atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten /lq/Chinolizidinringes erforderlich sind; X bedeutet die _Atome, die zur Vervollständigung von 2,3-Dihydrobenz/d/ isothiazol-1,1-dioxid oder 2,3-dihydronaphtho/i,8-de/-1,2-
thiazin-1,1-dioxid notwendig sind und R ist eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder mit mindestens einer elektronenentziehenden Gruppe substituierte Phenylgruppe.
20. Verbindungen der Formel
SÖ98U/O869
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
A ist eine 4'-Hydroxy-1'-phenyl- oder eine 4'-Hydroxy-1 '-rnaphthylgruppe; 3 ist eine Phenyl- ode-r eine Naphthylgruppe, mit der Maßgabe, daß A eine 4'-Hydroxy-1'-phenylgruppe ist, v/erm B eine Naphthylgruppe ist; X bedeutet
die Kohlenstoffatome, die zur Vervollständigung des
2,3-Dihydrobenz/cL/-isothiazol-1,1-dioxids oder 2,3-
Dihydronaphtho/'1,8-dey-1,2-thiazin-1,1-dioxids erforder-
~~ 11
lieh sind und R ist eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Halogenatomen, wie Chlor, Brom oder Fluor, substituierte Methylgruppe oder eine unsubstituierte oder mit
einer niederen Alkylgruppe, Dimethylamine oder Nitro
substituierte Phenylgruppe.
21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
11
daß R eine Methylgruppe ist.
22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
11
daß R eine mit einer Halogengruppe, v/ie Chlor, Brom ode: Fluor, substituierte Methylgruppe bedeutet.
23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R eine mit zwei Halogengruppen, wie Chlor, Brom ode: Fluor, substituierte Methylgruppe bedeutet.
24. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
11
daß R eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
25. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
11
daß R eine mit einer niederen Alkylgruppe, Dimethylamin oder Nitro substituierte Phenylgruppe bedeutet.
9098U/0863
26. Verbindungen der Formel
OH
worin die Symbole folgende Bedeutungen haben:
1 2
R und R sind Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Chlor bzw. Fluor;
R und
ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Hydroxy; bedeuten zusammen die Kohlenstoffatome, die
zw Vervollständigung eines kondensierten Benzolringes notwendig sind; R und R sind jeweils Wasserstoff, Alkyl,
7
Alkoxy, Chlor und Fluor; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy; R und R bedeuten zusammen die Kohlenstoff atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten
2 Benzolrings notwendig sind, mit der Maßgabe, da3 R und R getrennt sind, wenn R und R zusammen sind; R ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, -N,N-(Dialkyl)amino,
8 8
-N,N-(w-R Alkyl)2amino( worin R Hydroxy oder Halogen bedeuten), -NHCOCH-j, Piperidino, Pyrrolidino, N-methylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino oder Tetrahydro-2H, 4H-1,3,6-dioxazocino; R , R-5 und RD bedeuten zusammen die Atome, die zur Vervollständigung eines kondensierten /i^/Chinolizidinringes erforderlich sind; X bedeutet die Atome, die zur Vervollständigung von 2,3-Dihydrobenz/d/
909814/0869
isothiazol-1,1-dioxid oder 2,3-dihydronaphtho/~1,8-de7-1,2-
11 ~~ ~
"fchiazin-1,1-dioxid notwendig sind; und R ist eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Halogenatomen } wie Chlor, Brom oder Fluory substituierte Methylgruppe oder eine unsubstituierte oder in der para-Stellung mit einer niederen Alkylgruppe, Dimethylamino oder Nitro substituierte Phenylgruppe.
8098U/0869
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