DE2827935C2 - Verfahren zur Herstellung von 7,3',4'-Tri-O-β-hydroxyäthyl-rutosid - Google Patents

Description

Nach bekannten Verfahren zur Herstellung von 7,3',4'-Tri-0-j3-hydroxyäthylrutosid wird Rutin entweder mit 2-Chloräthanol und molaren Mengen Alkalihydroxid (DE-AS 10 61 327) oder mit Äthylenoxid und katalytischen Mengen anorganischer Basen in Wasser oder in wasserhaltigen Lösungsmitteln zu 7,3',4'-Tri-O-/?- hydroxyäthylrutosid äthoxyliert (DE-AS 15 43 974 und DE-AS 17 93 746). Aus den letztgenannten DE-AS folgt, daß nur bei Anwesenheit von Wasser eine ausreichende Wirkung der Katalysatoren im Sinne einer Reaktionsbeschleunigung vorhanden ist.

Bei den bekannten Verfahren muß das Reaktionsgemisch weiterhin vor der Kristallisation vollständig entwässert werden, was einen beträchtlichen Aufwand an Apparaten und Energie erfordert. So muß das Wasser bis zum Rückstand abdestilliert werden; auch muß der Rückstand zusätzlich aus wasserfreien Lösungsmitteln umgefällt werden.

Weiterhin wird in der ES-PS 2 20 624 die Umsetzung von Natriumphenolat mit Äthylenoxid beschrieben. Speziell wird pro Hydroxygruppe 1,1 Mol Natriummethylat eingesetzt, also im Überschuß. Es liegt somit keine Katalyse vor, so daß eine Vergleichbarkeit mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in dieser Hinsicht nicht gegeben ist.

Das bekannte Verfahren weist grundsätzlich die gleichen Nachteile wie das Verfahren der DE-AS 17 93 746 hinsichtlich der Reinigung und Isolierung der Verfahrensprodukte auf. Im technischen Maßstab werden mehrere Tage für die Aufarbeitung eines Ansatzes benötigt. Bekanntlich sind besonders aufwendige Apparaturen notwendig, z. B. Dünnschichtverdämpfer, um wäßrige Lösungen hydrolyseempfindlicher Produkte schonend bis zum Rückstand einzudampfen. Darüber hinaus werden zusätzlich organische Lösungsmittel für eine oder mehrere Umfällungen benötigt sowie spezielle Apparaturen zur Abtrennung halbfester Produkte. Nach der DE-AS 17 93 746 wird weder neutralisiert — vielmehr angesäuert — noch filtriert, wie aus dem dortigen Beispiel 1 hervorgeht.

Ferner ist es zwar aus llouben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XIV/2, 4. Auflage (1963), S. 438, bekannt, aliphatische Alkohole zu äthoxylieren, jedoch zeigen aber bekanntlich derartige Alkohole ein DrinziDiell anderes Reaktionsverhalten wie aromatische Alkohole. So lassen sich beispielsweise gemäß Chemical Abstracts, Band 50 (1956), Seite 8713 h, Stärke und Cellulose bereits mit tertiären Aminen als Katalysatoren äthoxylieren (Triäthylamin). Bei Ru'in hingegen versagen diese Katalysatoren. Somit ist durch die Literaturstellen kein Hinweis auf das erfindungsgemäße Verfahren gegeben.

Es war die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zu finden, daß es ermöglicht, 7,3',4'-Tri-O-/3-hydroxyäthylrutosid in vergleichsweise reiner Form ohne zusätzliche, aufwendige Reinigungsoperationen in einfacher und wirtschaftlicher Weise herzustellen.

Diese Aufgabe wurde durch das folgende erfindungsgemäße Verfahren gelöst.

Verfahren zur Herstellung von 7,3'-4'-Tri-O-|J-hydroxyäthylrutosid durch Umsetzung von 1 Mol Rutin mit mindestens 3 Mol Äthylenoxid bei einer Temperatur von 50° bis 100° C in Gegenwart eines bisischen Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Medium in Gegenwart von Methanol als Lösungsmittel und von 5 bis 20 Mol-% eines quarternären Ammoniumhydroxids bezogen auf Rutin als Katalysator durchführt und das gebildete 7,3',4'-Tri-O-/J-hydroxyäthylrutosid nach Neutralisation des Reaktionsgemisches durch Kristallisation abtrennt.

Überraschenderweise erbringen die erfindungsgemäß eingesetzten organischen Katalysatoren eine vergleichsweise hohe Reaktionsgeschwindigkeit auch im organischen Lösungsmittel. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erübrigt sich hierbei ein Wasserzusatz. Ohne weiteres war dies nicht zu erwarten, nachdem es aus der DE-AS 15 43 974 bekannt war, daß die Äthoxylierung von Rutin in einem teilweise wäßrigen Medium langsamer abläuft als in reinem Wasser.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht insbesondere darin, daß man auf Grund der Arbeitsweise im wasserfreien Medium das 7,3',4'-Tri-O-0-hydroxyäthylrutosid oder Trishydroxyäthylrutin direkt aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren und anschließend beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewinnen kann. Nach dem Trocknen liegt das Verfahrensprodukt in reiner Form vor. Weitere Reinigungsvorgänge bedarf es nicht, da im Gegensatz zum Stand der Technik weder im Reaktionsgemisch, noch bei der Aufarbeitung anorganische Ionen zugesetzt werden müssen. Lediglich das Methanol muß regeneriert werden.

Typische Aschegehalte des erfindungsgemäß hergestellten 7,3',4'-Tri-O-j3-hydroxyäthylrutosid liegen bei 0,01-0,03 Gew.-%.

7,3',4'-Tri-O-j3-hydroyäthylrutosid ist eine pharmazeutisch verwendbare Verbindung, die kapillarabdichtende Wirkung besitzt. Gegenüber Rutin hat es den Vorteil der guten Wasserlöslichkeit, so daß es sich für den Einsatz in Injektionslösungen eignet.

Beispiel 1

In ein Reaktionsgefäß wurden unter Stickstoff 131 Methanol, 4,273 kg Rutin (7,0 Mol, Ursprung China), 0,454 1 40%ige methanolische Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung (14,3 Mol-%) und 1,848 kg (42 Mol) Äthylenoxid (flüssig) gegeben. Das Reaktorgefäß wurde verschlossen und unter Rühren 4 Stunden auf 75°C (Innentemperatur) erwärmt. Dann wurde auf 6O⁰C abgekühlt und der Reaktor entspannt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 40 ml Eisessig neutralisiert und über Aktivkohle heiß filtriert.

Zur Kristallisation wurde langsam auf 10° C abgekühlt, sodann das ausgefallene Kristallisat abzentrifugiert und unter Vakuum getrocknet.

Man erhielt bei einer Ausbeute von 70% d. Th. 7,3',4'-Tri-0-/?-hydroxyäthylrutosid vom Fp.

175— 176,5°C. Eine einmalige Umkristallisation aus Methanol erhöhte den Fp. auf 183°C.

UV-Absorptionsmaxima in Wasser bei 254 und 350 nm.

Beispiel 2

Arbeitsweise und Aufarbeitung wie im Beispiel 1, jedoch wurden anstelle des Benzyltrimethylammoniumhydroxids 0,458 kg einer 20%igen methanolischen Tetramethylammoniumhydroxidlösung (14,3 Mol-%) zugegeben.

Die Ausbeute an 7,3',4'-Tri-0-jS-hydroxyäthyIrutos:d betrug 72,5% d.Th. Die Verbindung schmolz bei 175-176,5° C.

Eine einmalige Umkristallisation aus Methanol erhöhte den Fp. auf 183° C.

UV-Absorptionsmaxima in Wasser bei 254 und 350 nm.

Beispiel 3

4,273 kg Rutin (Ursprung China) wurden in 131 Methanol suspendiert, unter Stickstoff mit 0,4541 40%iger Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung (14,3 Mol-%) versetzt und auf 75°C erwärmt. Dann wurden mit einer Dosierpumpe 1,663 kg flüssiges Äthylenoxid innerhalb von 2 Stunden zudosiert.

Nach weiterem 2stündigem Erwärmen bei 75°C wurde, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhielt in einer Ausbeute von 83% d.Th. das 7,3',4'-Tri-0-jS-hydroxyäthylrutosid vom Fp.

175-176,5° C.

Eine einmalige Umkristallisation aus Methanol erhöhte den Fp. auf 183°C.

UV-Absorptionsmaxima in Wasser bei 254 und 350 n.

Beispiel 4

Wie Beispiel 3. Es wurde Rutin DAB7-Qualität (Ursprung Japan) eingesetzt.
Ausbeute: 83% d. Th.
Schmelzpunkt: 183°C
UV-Absorptionsmaxima in Wasser bei 254 und 350 nm.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7,3',4'-"FYi-O-/?- hydroxyäthylrutosid durch Umsetzung von 1 Mol Rutin mit mindestens ^Ί Mol Äthylenoxid bei einer Temperatur von 50° bis 100°C in Gegenwart eines basischen Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Medium in Gegenwart von Methanol als Lösungsmittel und von 5 bis 20Mol-°/o eines κι quarternären Ammoniumhydroxids, bezogen auf Rutin, als Katalysator durchführt und das gebildete 7,3',4'-Tri-O-/?-hydroxyäthyIrutosid nach Neutralisation des Reaktionsgemisches durch Kristallisation abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als quarternäres Ammoniumhydroxid Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet.

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