DE2810974C2 - - Google Patents

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Description

Seit vielen Jahren werden verschiedene Antihistamine bei der palliativen Behandlung allergischer Erkrankungen verwendet. Die Antihistamine wurden jedoch in den meisten Fällen systemisch, z. B. als Elixiere, Tabletten, Kapseln usw., verabreicht. Weiter haben die meisten Antihistamine unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. eine sedative Wirkung, die ihre Verwendung in hohen Dosen nicht empfehlenswert macht, wenn Aktivitäten, wie z. B. Autofahren, unternommen werden sollen.
Weiterhin ist Dinatriumcromoglycat(1,3-Bis-(2-carboxychromon- 5-yloxy)-propan-2-ol) zur Behandlung allergischer Erkrankungen und insbesondere bei Asthma und allergischer Rhinitis, bekannt.
Im Gegensatz zu den Antihistaminen ist Dinatriumcromoglycat prophylaktisch verwendet worden und wird allgemein nicht zur Verwendung in heilendem Sinn empfohlen, d. h. während eines An­ falls der Allergie.
Es ist Aufgabe der Erfindung, Arzneimittel zu entwickeln, die im Vergleich zu den jeweiligen Antihistaminen bei alleiniger Verwendung bzw. im Vergleich zu Dinatriumcromoglycat bei alleiniger Verwendung oder auch im Vergleich zu bestimmten anderen Mischungen sowohl palliativ als auch prophylaktisch wirken und dazu wirksamer sind, weniger Nebenwirkungen ergeben, in niedrigeren Dosen und direkt am Ort der Allergie angewandt werden können und eine länger anhaltende Wirkung haben, stabiler sind oder andere wünschenswerte Eigenschaften zeigen, wenn sie bei bestimmten nasalen oder okularen allergischen Manifestationen getestet werden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Mischungen aus Dinatriumcromo­ glycat mit bestimmten Antihistaminen bzw. Salze von 1,3-Bis- (2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit diesen Antihistaminen wie im Hauptanspruch angegeben. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Salze oder Mischungen von 1,3-Bis- (2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einer basischen Verbindung mit Antihistamin-H₁-Rezeptorantagonisteneigenschaften, die einen 6-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffring enthält.
Die basische Verbindung mit Antihistamin-H₁-Rezeptorantagonisten­ eigenschaften kann z. B. Trimeprazin, Cyproheptadin, Pheniramin, Mepyramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Dimethinden, Carbinoxamin, Tripelennamin oder vorzugsweise Triproliden, sein. Erfindungsgemäß ist das Salz zu mindestens zu 1%, vorzugsweise mindestens 4%, Gew./Vol. in Wasser löslich.
Das Salz kann durch ein metathetisches Verfahren, z. B. durch Um­ setzung eines geeigneten Salzes, wie des Natriumsalzes, von 1,3- Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einem entsprechenden Salz, z. B. dem Hydrochlorid, des Antihistamins hergestellt werden. Das Salz wird jedoch vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säure, 1,3-Bis-(3-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, mit der freien Antihistaminbase, hergestellt, da ein solches Verfahren kein anorganisches Salz als Nebenprodukt liefert. Die Reaktion kann in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein solches verwendet, in dem das gewünschte Salz löslich ist, z. B. Wasser oder ein Alkanol, wie Äthanol. Das gewünschte Salz kann isoliert und z. B. durch Kristallisation oder Gefriertrocknung gereinigt werden.
Die Erfindung umfaßt ein nicht gelöstes Salz, z. B. ein solches in praktisch trockener Form, oder ein solches Salz in Mischung mit nicht genügend Flüssigkeit, z. B. Wasser, daß es nicht vollständig gelöst ist.
Das Salz kann gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen Salzen von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, insbesondere dem Dinatriumsalz, verwendet werden.
Die freie Säure 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze derselben werden im folgenden kollektiv als "aktiver Bestandteil" a) bezeichnet.
Das oder die Antihistamin(e) mit H₁-Rezeptorantagonisteneigenschaften und einem 6-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffring, gegebenenfalls in Salzform, werden als aktiver Bestandteil b) bezeichnet.
Geeignet als Bestandteil b) ist jedes der beschriebenen Antihistamine in Form der jeweiligen Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wie das Hydrochlorid, Tartrat oder Maleat.
Das Verhältnis von aktivem Bestandteil a) zu aktivem Bestandteil b) im Präparat variiert mit der Art dieser Bestandteile, sowie dem besonderen Zweck, für den das Mittel bestimmt ist. Wenn der aktive Bestandteil a) selbst ein Salz von 1,3-Bis- (2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einem Antihistamin ist, kann es günstig sein, kein oder nur einen sehr geringen Anteil an "freiem" Antihistamin (d. h. basisches Antihistamin selbst oder ein anderes Salz des Antihistamins als mit 1,3-Bis- (2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol) zu verwenden.
Vorzugsweise enthält das Mittel nur je einen aktiven Bestand­ teil a) und b).
Eine geeignete tägliche Dosis des aktiven Bestandteils a) für die meisten Zwecke liegt zwischen 1-100 mg, vorzugsweise 1-20 mg, (gemessen als Dinatriumcromoglycat).
Die geeignete tägliche Antihistamindosis b) variiert mit dem ver­ wendeten Antihistamin in den folgenden Bereichen:
mg
Cyproheptadin (als Hydrochlorid)0,1-40 Trimeprazin (als Tartrat)0,1-40 Pheniramin (als Maleat)0,1-50 Mepyramin (als Maleat)0,1-100 Chlorpheniramin (als Maleat)0,1-20 Brompheniramin (als Maleat)0,1-8 Dimetinden (als Maleat)0,1-6 Carbinoxamin (als Maleat)0,1-8 Tripelennamin (als Hydrochlorid)0,1-100 Triprolidin (als Hydrochlorid)0,1-7,5
Eine bevorzugte tägliche Antihistamindosis liegt zwischen 0,1-5 mg, vorzugsweise zwischen 0,5-2 mg.
Das Mittel kann in Teildosen 1 bis 6mal, vorzugsweise 2 bis 4mal, pro Tag verabreicht werden. Jede Dosis kann eine oder mehrere Dosierungseinheiten umfassen.
Die spezifischen Verhältnisse von aktivem Bestandteil a) und Antihistamin b) in jedem erfindungsgemäßen Mittel können aus den obigen täglichen Dosen berechnet werden. Erfindungs­ gemäß wird ein Mittel mit 1000-0,2 Gew.-Teilen, vorzugsweise 40-0,5 Gew.-Teilen, aktivem Bestandteil a) (gemessen als Di­ natriumcromoglycat) pro Gew.-Teil Antihistamin b) bevorzugt. Besonders bevorzugt wird ein Präparat mit Dinatriumcromoglycat und Triprolidin in einem Gewichtsverhältnis von etwa 20 : 1.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind geeignet zur Behandlung von Augen, Nase oder Haut im Fall einer allergischen Erkrankung, z. B. allergischer Rhinitis, wobei ein Salz und/oder eine erfindungsgemäße Mischung dem an der Erkrankung leidenden Patienten, z. B. einem Menschen, verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch die Nase.
Erkrankungen des äußeren Auges, bei welchen das erfindungsgemäße Mittel angewendet werden kann, umfassen u. a. Vernalkerato­ cojunctivitis und marginale Cornealulceration oder -infiltration. Andere Erkrankungen, bei denen das erfindungsgemäße Mittel angewendet werden kann, umfassen die Wirkung von Heuschnup­ fen auf die Augen, ferner "allergische Augen", wo das Allergen bekannt oder unbekannt ist, und Frühling/Sommerconjunctivitis. Diese letzte Bezeichnung bezieht sich auf allergische Störungen der Augen, die im Frühling und Sommer auftreten und bei denen ein äußeres Allergen eine Rolle spielt. Als weitere Störungen der Augen können genannt werden "irritierbare Augen" oder "nicht­ spezifische Cojunctivitis", Herpes simplex Keratitis und Con­ junctivitis, Herpes Zoster Keratitis und Conjunctivitis, Adeno­ virusinfektionen, phlyctenulare Conjunctivitis, Abstoßung von Corneatransplantaten, Trachom, vordere Uveitis und Arzneimittelempfindlichkeit.
Erwähnenswerte Erkrankungen der Nase umfassen saisonbedingte Rhinitis, z. B. Heuschnupfen, perenniale Rhinitis, Nasenpolypen und allergische Manifestationen des Nasen-Rachen-Raumes.
Behandelbare Dermatosen umfassen solche der Hautmastzellen und/oder Antikörper/Antigen-Reaktionen, einschließlich Ekzeme, insbesondere atopische Ekzeme, Effloreszenzen durch Arzneimittel, Psoriasis, Dermatitis herpetiformis, Pemphigus und chronische Hautulcera, insbesondere solche des Menschen in tropischen Klimata.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Packung aus mindestens einer Dosis des aktiven Bestandteils und mindestens einer Dosis des Antihistamins. Die Dosen sind vorzugs­ weise Einzeldosen und werden in der Packung in bestimmter Reihen­ folge zusammen mit druckschriftlichen Anweisungen angeordnet, um die richtige Anwendung zu beschreiben und zu erleichtern, z. B. eine Dosis des aktiven Bestandteils a) vor einer Dosis des Anti­ histamins b). Die Packung ist vorzugsweise eine versiegelte Packung aus einem Röhrchen, einer Schachtel oder einer Karte, in welcher die Dosen verpackt sind. Die Dosen sind besonders zweckmäßig zur Verabreichung in der Nase, z. B. als Sprayformulierungen zum Einsprühen in die Nase, und enthalten die Dosen an aktivem Bestandteil und Antihistamin vorzugsweise in den oben für die Mittel genannten Verhältnissen.
Bevorzugt werden Mittel, die zur Verabreichung in Augen oder Nase bestimmt sind, z. B. wässrige Lösungen mit z. B. bis zu 10 Gew.-% des erfindungsgemäßen Salzes oder Mischung. Die Mittel können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Benzya­ koniumchlorid und/oder Phenyläthylalkohol, enthalten. Das Konservier­ ungsmittel kann bis zu 2,0% Gew./Vol. betragen und kann z. B. etwa 0,002-0,05% Gew./Vol. Benzylkoniumchlorid und/oder etwa 0,1-1,0% Gew./Vol. Phenyläthylalkohol oder etwa 0,0005-0,005% Phenylmercurinitrat oder etwa 0,005-0,05% Thiomersal oder etwa 0,2-1,0% Chlorbutol umfassen. Weiter kann das Mittel ein Form­ trennmittel, wie Dinatriumedetat, enthalten, das in etwa 0,005-0,2% Gew./Vol. anwesend sein kann. Der pH-Wert des Mittels kann durch Mitverwendung von einem oder mehreren Puffermitteln, wie Mononatriumphosphat oder Dinatriumphosphat kontrolliert werden. Der pH-Wert kann eingestellt werden, um mit phy­ siologischen Lösungen verträglich zu sein und/oder die Löslich­ keit der Bestandteile zu verbessern oder die Stabilität des Präparates zu erhöhen. Weiter kann das Präparat ein Mittel zur Erhöhung seiner Viskosität enthalten, z. B. bestimmte Cellulose­ derivate oder einen Polyvinylalkohol.
Die in Augen oder in die Nase zu verabreichenden Präparate sind vorzugsweise isotonisch.
Erfindungsgemäß werden jedoch auch Pulverpräparate zur Verab­ reichung in die Nase geschaffen, die vorzugsweise feine Teilchen des Antihistamins und/oder des Salzes von 1,3-Bis-(2-carboxy­ chromon-5-yloxy)-propan-2-ol umfassen.
Der aktive Bestandteil a) und das Antihistamin b) können gegebenenfalls in spezifischer Form, z. B. mit einem durchschnittlichen Massen­ durchmesser unter 10 µm, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfin­ dung.
Beispiel 1 Chlorpheniraminsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- propan-2-ol
3,7 Teile 1-(p-Chlorphenyl)-1-(2-pyridyl)-3-N-dimethylpropyl­ aminmaleat wurden in Wasser gelöst, mit 10%igem NaOH basisch gemacht, in Äther extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄). Trocknungs­ mittel und Äther wurden entfernt, dann wurden Wasser und an­ schließend 2,3 Teile 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan- 2-ol zugefügt. Diese Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit Äther gewaschen, und die Ätherspuren wurden entfernt, bevor das Produkt durch Gefriertrocknung aus der wäßrigen Lösung isoliert wurde.
Analyse für C₂₃H₁₆O₁₁ · (C₁₆H₁₉ClN₂) · 8 H₂O
ber.:C 60,5, H 6,5, N 5,1%; gef.:C 60,0, H 5,9, N 4,9%.
Beispiel 2 Triprolidinsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- propan-2-ol
1,2 g trans-2-[3-(1-Pyrrolidinyl)-1-p-tolylpropenyl]-pyridinhydro­ chlorid wurden in 50 ccm Wasser gelöst und mit 10% NaOH basisch gemacht. Die freie Base wurde in Äther extrahiert und über Mag­ nesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Äthers blieb die freie Base zurück, zu dieser wurde ein leichter Über­ schuß (0,9 g) 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol und 20 ccm Wasser zugefügt. Nach halbstündigem Rühren wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Salz vom Filtrat durch Gefriertrocknung isoliert. Das Salz wurde aus Aceton kristallisiert; F. unbestimmt - Dunkelwerden und Zersetzung oberhalb 200°C.
Analyse für C₂₃H₁₆O₁₁ · (C₁₉H₂₂N₂)₂ · 1 1/2 H₂O
ber.:C 69,1, H 6,1, N 5,3%; gef.:C 69,1, H 6,2, N 5,3%.
Beispiel 3
Triprolidinhydrochlorid BP1,0 g Dinatriumcromoglycat BP20,0 g Benzalkoniumchloridlösung USP (50% Gew./Vol.)0,31 ccm Dinatriumedetat0,2 g dest. Wasser auf1000 ccm
1 g Triprolidinhydrochlorid wurde in 500 ccm einer wäßrigen Lösung mit 20 g Dinatriumcromoglycat- und 0,2 g Dinatriumedetat­ gehalt gelöst. Das Benzalkoniumchlorid wurde in weiteren 300 ccm Wasser gelöst, und diese Lösung wurde zur Dinatriumcromoglycatlösung zugefügt. Die gesamte Lösung wurde mit weiterem Wasser auf 1000 ccm gebracht und steril filtriert. Das Präparat wurde in gefärbte 15-ccm-Flaschen gefüllt, die mit einer Vorrichtung zur Verabreichung abgemessener Dosen der Flüssigkeit in Sprayform versehen waren.
Beispiel 4
Das Präparat von Beispiel 3 wurde in Doppelblindversuchen mit einer 2%igen wäßrigen Lösung aus Dinatriumcromoglycat und einem Placebo an 16 Patienten, die an allergischer Rhinitis litten, verglichen. Die Patienten führten Tagebuchkarten, auf denen ausgedruckt war, welches der verwendeten Präparate sie bevorzugten. Die Analyse der Karten ergab eine höhere Präferenz für das Präparat von Beispiel 3 im Vergleich zur 2%igen wäßrigen Dinatriumcromoglycatlösung und eine äußerst deutliche Präferenz für das Präparat von Beispiel 3 im Vergleich zum Placebo.
Beispiel 5
Triprolidinhydrochlorid B.P.1,0 g Dinatriumcromoglycat B.P.20,0 g Dinatriumedetat B.P.0,2 g Benzalkoniumchloridlösung USP (50% Gew./Vol.)0,4 ccm Phenyläthylalkohol BPC (1963)4,2 g dest. Wasser auf1000,0 ccm
Die Benzalkoniumchloridlösung wurde unter Rühren in 300 ccm dest. Wasser gelöst und der Phenyläthylalkohol dann zugefügt und unter Rühren gelöst. Das Dinatriumedetat und Triprolidin­ hydrochlorid wurden in weiteren 500 ccm dest. Wasser gelöst, dann wurde das Dinatriumcromoglycat zugefügt und gelöst. Die beiden Lösungen wurden zusammen gemischt und mit Wasser auf das angegebene Volumen gebracht. Diese endgültige Lösung wurde steril filtriert und aseptisch in sterile 10-ccm-Polythene-Tropf­ flaschen gefüllt.

Claims (6)

1. Arzneimittel, enthaltend
  • (a) die freie Säure 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- propan-2-ol und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze derselben in Kombination mit
  • (b) einem oder mehreren Antihistaminen mit H₁-Rezeptor-Anta­ gonisten-Eigenschaften, die einen 6-gliedrigen heterocyclischen stickstoffhaltigen Ring enthalten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- propan-2-ol zusammen mit Trimeprazin, Cyproheptadin, Pheniramin, Mepyramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Dimethinden, Carbinoxamin, Tripelennamin, Triprolidin und/oder einem phar­ mazeutisch annehmbaren Salz davon sowie gegebenenfalls übliche Träger- und Hilfsstoffe.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend 1000 bis 0,2 Gew.-Teile, vorzugsweise 40 bis 0,5-Gew.-Teile, aktiven Bestandteil (a) (berechnet als Dinatriumsalz von 1,3- Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol) pro Gew.-Teil Antihistamin (b).
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- propan-2-ol zusammen mit Triprolidin in einem Gewichstverhältnis von 20 : 1.
5. Salze von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol mit einer basischen Verbindung mit Antihistamin-H₁-Rezeptor- Antagonisten-Eigenschaften, die einen 6-gliedrigen heterocyclischen stickstoffhaltigen Ring enthält.
6. Salze nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Antihistamin Trimeprazin, Cyproheptadin, Pheniramin, Mepyramin, Chorpheniramin, Brompheniramin, Dimethinden, Carbinoxamin, Tripelennamin oder Triprolidin ist.
DE19782810974 1977-03-17 1978-03-14 Ein salz von 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol und seine verwendung Granted DE2810974A1 (de)

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