SE444939B - Forfarande for framstellning av en antiallergiskt verksam blandning av 1,3-bis(2-karboxikromon-5-yloxi)propan-2-ol och antihistamin - Google Patents

Description

7so3069#9 2a Antihistaminet kan vara trimeprazin, cyproheptadin, fenir- amin, mepyramin, klorfeniramin, bnomfeniramin, dimetinden, karbi- noxamin, tripelenmflün eller triprolidin eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, t.ex. bvdrokloriden, tartratet eller maleatet. p Mängdförhâllandet mellan den aktiva komponenten och antihista- mínet i kompositionen varierar beroende på vilken specifik aktiv komponent och vilket antihistamin som användes och beroende på det ändamål för vilket kompositionen är.avsedd. När den aktiva kompo- nenten själv är ett salt av 1,3-bis(2-karboxikromon-5-yloxi)propan- -~~ f--~-~»-~---~-2-esmea-erffaftïnïsfamifiïtsaïövei--ëaaasaätfrmyckstfit-afr-afiaëïflvcv*f - " * fritt antihistamin användas (med fritt antihistamin avses det ba- siska antihistaminet självt eller ett annat salt av antihistaminet 'än saltet med 1,3-bis(2-karboxikromon-5-yloxi)propan-2-ol).

~ Man föredrager att kompositionen innehåller endast en aktiv komponent och endast ett antihistamin.

En lämplig dygnsdos av den aktiva komponenten är för de fles- ta ändamål mellan 1 och 100 mg, företrädesvis mellan 1 och 20 mg (räknat såsom dinatriumkromoglykat).

Den lämpliga dygnsdosen av antihistaminet beror på vilket antihistamin som användesÄ Följande lämpliga dygnsdoser kan anges: Cyproheptadin (såsom hydroklorid) * 0,1-40 mg Trimeprazin (såsom tartrat) 0,1-40 mg Feniramin (såsom maleat) 7 0,1-50 mg Mepyramin (såsom maleat) 0,1-100 mg Klorfeniramin (såsom maleat) Å 0,1-20 mg Bromfeniramin (såsom maleat) 0,1-8 mg Dimetinden (såsom maleat) _ 0,1-6 mg Karbinoxamin (såsom maleat) 0,1-8 mg Tripelennamin (såsom hydroklorid) - 0,1-100 mg Triprolidin (såsom hydroklorid) '0,1-7,5 mg En föredragen dygnsdos av antihistaminet är från 0,1 till S mg, företrädesvis från 0,5 till 2 mg.

Kompositionen kan administreras såsom uppdelade doser från 1 till 6 gånger per dygn, företrädesvis 2-4 gånger per dygn. Varje dos kan innehålla en eller flera enhetsdoser.

De specifika förhållandena mellan speciella aktiva komponen- ter och speciella antihistaminer i de nya kompositionerna kan beräk- nas med hjälp av de ovan angivna dygnsdoserna. Kompositionerna in- nehåller lämpligen från 1000 till 0,2 viktdelar aktiv komponent 7803069~9 3 . (mätt såsom dinatriumkromoglykat), företrädesvis från 40 till 0,5 viktdelar aktiv komponent, per viktdel antihistamin. En särskilt föredragen komposition innehåller dinatriumkromoglykat och tripro- lidin i ett viktförhållande av ca 20:1L Till en individ, t.ex. en människa, som lider av en allergisk sjukdom pâverkande ögon, nära eller hud, t.ex. allergisk rinit, kan man administrera en av de nya farmaceutiska blandningarna. Administ- reringen sker företrädesvis genom näsan.

'Man kan även behandla ett allergiskt tillstånd påverkande ögon, näsa eller hud, t.ex. allergisk rinit, genom att till en indi- vid, t.ex. en människa, lidande av en dylik sjukdom samtidigt eller efter vartannat administrera en aktiv komponent enligt ovan och ett antihistamin, vilket har H1-receptorantagonistegenskaper och inne- håller en 6-ledad, kvävehaltig heterocyklisk ring.

Såsom exempel på tillstånd i ytterögat som kan behandlas med den nya farmaceutiska kompositionen kan man nämna vårkatarr (vår-keratokonjunktivit) och sårbildning eller infiltration i horn- hinnans kanter. Andra tillstånd som kan behandlas är okularyttring- ar av hösnuva, “allergiska ögon", där allergenet är känt eller okänt, samt vår/sommar/konjunktivit. Med den sistnämnda termen avses allergiska ögonsjukdomar, vilka uppträder på våren och sommaren och förorsakas av yttre allergen. Man kan även behandla andra ögon- sjukdomar, såsom “irritabla ögon" eller “icke-specifik konjunkti- vit", herpes simplex keratit och konjunktivit, herpes zoster keratit och konjunktivfih adenovirusinfektioner, blåsformad konjunktivit, avstötning av hornhinnetransplantat, trakom, inflammationer i främre druvhinnan och överkänslighet för läkemedel.

Såsom exempel på nässjukdomar, som kan behandlas kan man nämna årstidsbetingad rinit, t.ex. hösnuva, rinit uppträdande under hela året, näspolyper och allergiska yttringar i nasofarynx.

Behandlingsbara hudsjukdomar kan bero på reaktioner innefat- tande mastceller i huden och/eller antikropp-antigen-reaktioner.

Såsom exempel på dylika hudsjukdomar kan man nämna eksem, särskilt atopiskt eksem, läkemedelsutslag, psoriasis, dermatitis herpeti- formis, pemfigus och kroniska hudsår, särskilt sådana som påverkar människor i tropiska klimat.

När den aktiva komponenten och antihistaminet administreras samtidigt med varandra eller efter varandra, användes de i samma mängdförhållanden och doser som ovan har angivits för de farmaceu- tiska blandningarna. Man föredrager att administrera den aktiva -vsošnss-9_ 4 komponenten och antihistaminet inom ett tidsintervall av ca 10 minuter. _. I _ Man kan även framställa en farmaceutisk förpackning innefat- tande minst en dos av den aktiva komponenten och minst en dos av antihistaminet. Doserna är företrädesvis enhetsdoser, och de är företrädesvis anordnade i förpackningen i en speciell ordning till- sammans med skrivna eller tryckta anvisningar eller föreskrifter, så att patienten erhåller upplysning om i vilken ordning han skall ta dosen av den aktiva komponenten och dosen av antihistaminet, t.ex. en dos av den aktiva komponenten före en dos av antihistami- net. Förpackningen är företrädesvis en förseglad förpackning, vil- ken kan-innefatta ett rör, en ask eller en remsa, i eller på vilken doserna är förpackade. Doserna är lämpligen av en typ avsedd för administrering genom näsan, t.ex. sprejkompositioner avsedda att sprejas in i näsan. Förhållandet mellan dosen-av den aktiva kom- ponenten och dosen av antihistaminet ligger företrädesvis inom det intervall som ovan har angivits för kompositioner av de båda kompo- nenterna.

För framställning av lämpliga kompositioner blandas den ak- tiva komponenten och antihistaminet, antingen var för sig eller i blandning, med organiska eller oorganiska, farmaceutiskt godtagbara adjuvantia eller utdrygningsmedel.

Man föredrager kompositioner avsedda_att administreras till ögon eller näsa, t.ex. vattenlösningar innehållande upp till 10 vikt- procent av saltet eller blandningen enligt uppfinningen. Komposi- tionerna kan också innehålla ett eller flera konserveringsmedel, t.ex. bensalkoniumklorid och/eller fenyletylalkohol. Konserverings- medlet kan vara närvarande i en mängd av upp till ca 2 g per 100 ml lösning. Kompositionen kan t.ex. innehålla från ca 0,002 till 0,05 9 bensalkoniumklorid per 100 ml och/eller från ca 0,1 till 1,0 g fenyletylalkohol per 100 ml, eller från ca 0,0005 till 0,005 g fenyl- kvicksilvernitrat per 100 ml eller från ca 0,005 till 0,05 g tio- mersal per 100 ml, eller från ca 0,2 till 1,0 g klorbutol per 100 ml.

Kompositionen kan även innehålla en komplexbildare, t.ex. dinatrium- edetat. Komplexbildaren kan vara närvarande i en mängd från ca 0,005 till 0,2 g per 100 ml. Kompositionens pH-värde kan regleras genom tillsättning av en eller flera buffertar, t.ex. mononatrium- fosfat eller dinatriumfosfat.p Kompositionens pH-värde kan regleras så att kompositionen blir förenlig med fysiologiska lösningar g7aosos9-9 och/eller så att komponenternas löslighet eller kompositionens sta- bilitet förbättras. Kompcsitionen kan också innehålla ett medel _ som ökar viskositeten, t.ex. vissa cellulosaderivat eller en poly- _ vinylalkohol.

De kompositioner som administreras till ögon eller näsa är företrädesvis isotona.

Alternativt kan man använda pulverkompositioner för administ- rering genom näsan, företrädesvis kompositioner innehållande fina partiklar av antihistaminet och saltet av 1,3-bis(2-karboxikromon- -yloxi)propan-2-ol. I Den aktiva komponenten och antihistaminet kan eventuellt an- vändas i en specifik form, t.ex. med en massmediandiameter av mind- re än 10 um. 4 Uppfinningen illustreras genom följande icke begränsande exempel.

Exempel 1. En komposition framställdes av följande bestånds- delar: Triprolidinhydroklorid BP 1,0 g Dinatriumkromoglykat BP 20,0 g Bensalkoniumkloridlösning USP (50 g/100 ml) 0,31 ml Dinatriumedetat 0,2 G Destillerat vatten till 1000 ml Triprolidinhydrokloriden löstes i 500 ml av en vattenlösning innehållande 20 g dinatriumkromoglykat och 0,2 g dinatriumedetat.

Bensalkoniumkloriden löstes i ytterligare 300 ml vatten, och den härvid erhållna lösningen sattes till dinatriumkromoglykatlösningen.

Man tillsatte därefter ytterligare destillerat vatten till en to- tal volym av 1000 ml, varefter lösningen filtrerades sterilt. Kom- positionen fylldes på 15 ml färgade flaskor försedda med en anord- ning för administrering av uppmätta doser av lösningen i sprejform.

Exempel 2. Kompositionen enligt exempel 1 jämfördes vid blindförsök med en 2%-ig vattenlösning av dinatriumkromoglykat och ett placebo. Såsom försökspersoner användes 16 patienter lidande av allergisk rinit. Patienterna fick i ett protokoll ange vilken komposition de föredrog. Försöksresultaten visade, att patienter- na föredrog kompositionen enligt exempel 1 framför den 2%-ig vat- tenlösningen av dinatriumkromoglykat, och att de uppvisade en mycket signifikant preferens för kompositionen enligt exempel 1 jämfört med placebot. 7803069-9 - ' 6 Exemgel 3. -Man framställde en komposition av följande be- ståndsdelar: _ 7 0 ' ' Tripraiidinhyarokloria sp ' 1,0 g ninatriumkramogiykafi BP 20,0 g Dinatriumedetat BP -' _' 0,2 g Bensalkoniumkloridlösning USP (50 g/100 mi) a _ 0 0,4 mi Fenyletylalkohol EPC (1963) 4,2 g ,nest111erat vatten 0 a 0 .till 1000 ml Bensalkoniumkloridlösningen löstes under omrörning i 300 ml destillerat vatten, varefter fenyletylalkoholen tillsattes och lös- tes under omrörning. ~Dinatriumedetatet och triprolidinhydroklori- den löstes i ytterligare 500 ml destillerat vatten, varefter dinat~ riumkromoglykatet tillsattes och löstes. De två lösningarna blanda- des därefter och ytterligare destillerat vatten tillsattes till en total volym av 1000 ml. Den slutliga lösningen filtrerades sterilt och_fylldes aseptiskt på 10 ml sterila droppflaskor av polyeten. 0 Exemgel 4. En steril lösning med nedan angivna sammansätt- ning framställdes pâ samma sätt som i exempel 1.

Klorfeniramin-maleat BP * " 2,0 g Dinatriumkromoglykat BP 20,0 g Bensalkoniumkloridlösning USP (so g/100 m1)0 0,31 ml Dinatriumedetat 0,2 g nestilierat vatten till 1000 mi Exempel 5. En steril lösning med nedan angivna sammansätt- ning framställdes Éå samma sätt som i exempel 1.

Mepyramin-maleat _1,0 g Dinatriumkromoglykat BP _ 20,0 g Bensalkoniumkloridlösning USP - (50 g/100 ml) ~ 0,31 ml Dinatriumedetat- 0,2 g Destillerat vatten 'till 1000 ml --»--~~ - -- ~V -~ -h- «----- --

Claims (2)

7803069-9 P a t e n t k r'a v

1. Förfarande för framställning av en farmaceutisk bland- ning med antiallergisk verkan, k ä-n n e t e c k n a t a v att man blandar (a) 1,3~bis(2-karboxikromon-5-yloxi)propan-2-ol och/ eller ett eller flera farmaceutiskt godtagbara salter därav med (b) ett eller flera antihistaminer, som har H1-receptorantago- nistegenskaper och innehåller en 6-ledad, kvävehaltig heterocyk- lisk ring.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e_c k n a t a V att man framställer en blandning innehållande dinatriumkromogly- kat samt trimeprazin, cyproheptadin, feniramin, mepyramin, klor- feniramin, bromfeniramín, dimetinden, karbinoxamin, tripelenna- mhueller triprolidin eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av någon av dessa föreningar.