NO152297B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et antihistamin - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et antihistamin Download PDFInfo
- Publication number
- NO152297B NO152297B NO780935A NO780935A NO152297B NO 152297 B NO152297 B NO 152297B NO 780935 A NO780935 A NO 780935A NO 780935 A NO780935 A NO 780935A NO 152297 B NO152297 B NO 152297B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- carboxychromon
- propan
- bis
- yloxy
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims description 40
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 32
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 5
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 claims description 4
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 claims description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 claims description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 claims 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 9
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 8
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010030865 Ophthalmic herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av
et terapeutisk salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yl-oksy)-
propan-2-ol med et antihistamin som har egenskaper som H^-reseptor-antagonist.
Flere anti-histaminer har lenge vært kjent for bruk ved palliativ behandling av allergiske tilstander. Anti-histaminene har imidlertid i de aller fleste tilfeller blitt administrert systemisk, f.eks. som eliksirer, tabletter, kapsler osv.
Videre har de fleste anti-histaminene uønskede bivirkninger,
f.eks. sedativ virkning, hvilket forårsaker at deres bruk i høy dosering ikke anbefales ved f.eks. bilkjøring og lignende.
Dinatriumkromoglykat har også vært foreslått for bruk ved behandling av allergiske tilstander og spesielt av astma og allergisk rhinitis. I motsetning til anti-histaminene har dinatriumkromoglykat blitt benyttet profylaktisk og har generelt ikke blitt anbefalt for bruk for helbredelse, dvs. ved allergiske angrep.
Man har nå funnet at blandinger av dinatriumkromoglykat
med visse anti-histaminer og salter av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yl-oksy)propan-2-ol med disse anti-histaminer, har den fordel at de både er palliative og profylaktiske, er mer effektive,
gir mindre bivirkninger, kan anvendes i lavere doseringer, kan administreres direkte til allergiområdet, har lenger virkning,
er mer stabile, eller har andre ønskede egenskaper sammenlignet med anti-histaminer når disse anvendes alene, videre sammen-
lignet med dinatriumkromoglykat anvendt alene, eller visse andre blandinger når disse testes i forbindelse med bestemte farmakologiske modeller vedrørerende de nasale eller okulare manifestasjoner av allergi.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles et tera-
peutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-
propan-2-ol med et antihistamin valgt fra trimeprazin,
cyproheptadin, feniramin, mepyramin, klorfeniramin, brom-
feniramin, dimetinden, karbinoksamin, tripelenamin eller
triprolidin, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man omsetter et salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et salt av antihistaminet eller 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloky)propan-2-ol med en fri base av antihistaminet.
Triprolidin er foretrukket som antihistamin i fremgangsmåten. Det er foretrukket at det fremstilles et salt som er minst 1% vekt/vol. og fortrinnsvis minst 4% vekt/vol. oppløselig i vann.
Saltet kan fremstilles ved en metateste-prosess, f.eks. ved omsetning av et passende salt, slik som natriumsaltet, av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol med et egnet salt, f.eks. hydrokloridet, av anti-histaminet. Saltet fremstilles imidlertid fortrinnsvis ved omsetning av den frie syre, 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol med den frie anti-histamin-base, ettersom denne prosess ikke gir et uorganiske salt som biprodukt. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som
er inert under reaksjonsbetingelsene. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis et hvori det ønskede salt er oppløselig, f.eks. vann eller en alkanol slik som etanol. Det ønskede salt kan isoleres og renses f.eks. ved krystallisering eller frysetørking.
Saltet tilveiebringes derfor når det
ikke er i oppløsning, f.eks. saltet når det er i vesentlig tørr form, eller når det er i blanding med utilstrekkelig væske, f.eks. vann, til å oppløse alt salt.
Saltet kan, om ønsket, anvendes i forbindelse med ett eller flere andre salter av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol, spesielt dinatriumsaltet derav.
Farmasøytiske preparater kan således f.eks. omfatte en blanding av: (a) ett eller flere av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (betegnet kollektivt som "aktiv bestanddel") i kombinasjon med (b) ett eller flere av nevnte anti-histaminer med H^-reseptor-antagonist-egenskaper.
Dinatriumsaltet av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol, som vanligvis er kjent som dinatriumkromoglykat er foretrukket.
Anti-histaminet kan være en hver av de ovenfor angitte eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, f.eks. hydrokloridet, tartratet eller maleatet derav.
Forholdet mellom aktiv bestanddel og anti-histamin i preparatet vil variere med den spesielle aktive bestanddel og anti-histamin som anvendes og det spesielle formål for hvilket preparatet er ment. Når den aktive bestanddel er et salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol med et anti-histamin, kan det være nødvendig å anvende intet eller bare en meget liten del "fritt" anti-histamin (dvs. det basiske anti-histamin alene eller et salt av anti-histaminet annet enn med 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol).
Det er foretrukket at preparatet inneholder bare én aktiv bestanddel og bare ett anti-histamin.
En passende daglig dose aktiv bestanddel for de fleste formål ligger i området 1-100 mg og fortrinnsvis 1-20 mg (målt som dinatriumkromoglykat).
En passende daglig dose anti-histamin vil variere med anti-histaminet og ligger i følgende områder:
En foretrukket daglig dose av anti-histaminet er 0,1-
5 mg og helst i området 0,5-2 mg.
Preparatet kan administreres som oppdelte doser fra 1 til 6,og fortrinnsvis fra 2 til 4 ganger pr. dag. Hver dose kan omfatte en eller flere enhetsdoser.
De spesielle forhold mellom de spesielle aktive be-standdeler og de spesielle anti-histaminer i et preparat ifølge oppfinnelsen, kan beregnes utfra de ovenfor angitte daglige doser. Det er foretrukket å benytte et preparat som inneholder 1000-
0,2 vektdeler, og helst 40-0,5 vektdeler aktiv bestanddel (målt som dinatriumkromoglykat) for hver vektdel anti-histamin. Det er særlig foretrukket å benytte et preparat som inneholder dinatriumkromoglykat og triprolidin i et vektforhold på omkring 20:1.
Det ovennevnte preparat anvendes for behandling av en tilstand i øyet, nesen eller huden, hvilken tilstand har en allergisk komponent, f.eks. allergisk rhinitis som omfatter administrasjon av et salt og/eller blanding som ovenfor angitt, til et enkelt pattedyr, f.eks. menneske, som befinner seg i en slik tilstand. Administrasjonen foretas fortrinnsvis gjennom nesen.
Tilstander i det ytre øyet omfatter vårkatarr (vår-keratoconjunctivitis) og marginal hornhinne-ulcerasjon eller -infiltrasjon. Andre tilstander som kan behandles, omfatter okulare effekter eller høyfeber, "allergiske øyne" hvor. aller-genet er kjent eller ukjent og vår/sommer-conjunctivitis.
Denne sistnevnte betegnelse anvendes på allergiske sykdommer
i øyet og som forekommer om våre og sommeren hvorved et utvendig allergen har innflytelse på sykdommen. Ytterligere tilstander ved øyet som kan nevnes er "irritert øye" eller "ikke-spesifikk conjunctivitis", herpes simplex keratitis og conjunctivitis, herpes zoster keratitis og conjunctivitis, adenovirus-infeksjoner, phlyctenular conjunctivitis, hornhinne-"homograft"-avvisning, trachoma, anterior uvetis og legemiddel-følsomhet.
Tilstander i nesen som kan nevnes er årstidsbestemt rhinitis, f.eks. høyfeber; perennial rhinitis, nesepolypper og allergiske manifestasjoner i nesesvelgrommet.
Dermatoser som kan behandles, omfatter de som inne-bærer hud-mastceller og/eller antilegeme/antigen-reaksjoner og omfatter eksemer og spesielt atypisk eksem, legemiddel-erupsjoner, psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus og kromiske hudsår, særlig de som påvirker mennesket i tropiske klimaer.
Det kan foretas sekvens eller samtidig-administrasjon av aktiv bestanddel og anti-histamin, og da er forholdene og doseringene for aktiv bestanddel og anti-histamin som be-skrevet ovenfor med hensyn til blandingene. Det er foretrukket at administrasjonen av aktiv bestanddel og anti-histamin foretas med et mellomrom på omkring 10 minutter.
En farmasøytisk pakning omfatter minst en dose aktiv bestanddel og minst en dose anti-histamin. Dosene er fortrinnsvis enhetsdoser og fortrinnsvis anordnet i pakningen i en spesiell rekkefølge sammen med skrevne eller trykkede ! indikasjoner eller retningslinjer, idet de sistnevnte og pakkemåten er slik at man får retningslinjer med hensyn til
og for å lette inntaket av en dose aktiv bestanddel og en
dose anti-histamin i en spesiell rekkefølge, f.eks.
en dose av det førstnevnte stoff før en dose av det sistnevnte.
Pakningen er fortrinnsvis en forseglet pakning og kan også
omfatte en tube, boks eller kort i eller på hvilket dosene er forpakket. Dosene er fortrinnsvis egnet for nasal
administrasjon, f.eks. spray-preparater for nesen, og
inneholder fortrinnsvis dosene av aktiv bestanddel og anti-hista-
min i de forhold som er angitt ovenfor for preparatene.
For å fremstille passende preparater opparbeides saltet,
den aktive bestanddel og anti-histaminen, enten separat eller som en blanding derav, med et organisk eller uorganisk farma-søytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller hjelpemiddel.
Det foretrekkes preparater som er beregnet for admini- j strering til øyet eller nesen, f.eks. vandige oppløsninger inneholdende f.eks. opptil 10 vekt-% av salter eller blandingen ifølge oppfinnelsen. Preparatene kan også inneholde ett eller flere preserveringsmidler, f.eks. benzylkoniumklorid og/eller fenyletylalkohol. Preserveringsmidlet kan være tilstede i opp-i til ca. 2,0% vekt/vol. og kan f.eks. omfatte 0,00 2-0,05% vekt/vol. benzylkoniumklorid og/eller 0,1-1,0% vekt/vol. fenyletylalkohol, eller 0,0005-0,005% fenylmercuri-nitrat, eller 0,005-0,05% tiomersal, eller 0,2-1,0% klorbutol. Preparatet kan også inneholde et sekvesteringsmiddel, f.eks. dinatriumedetat. Sekvesteringsmidlet kan være til stede i en i i i
0,005-0,2 vekt/vol. Preparatets pH-verdi kan reguleres ved anvendelse av ett eller flere buffermidler, f.eks. mono-natriumfosfat eller dinatriumfosfat. Preparatets pH-verdi kan reguleres slik at det er forenelig med fysiologiske oppløsninger og/eller for å forbedre bestanddelenes oppløselighet eller preparatets stabilitet. Preparatet kan også inneholde et middel som øker dets viskositet, f.eks. visse cellulosederivater eller en polyvinylalkohol.
Preparatene som skal administreres til øyet eller nesen er fortrinnsvis isotoniske.
Det benyttes alternativt pulverformige preparater
for administrasjon til nesen og fortrinnsvis omfattende fine partikler av anti-histamin og/eller av saltet av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol.
Den aktive bestanddel og anti-histaminet kan, om ønsket, anvendes i en spesifikk form, f.eks. med en midlere massediameter på under 10 ym.
Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler.
Eksempel 1
Klorfeniraminsalt av 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan- 2- ol
1- (p_-klorf enyl) -1- (2-pyridyl) -3-N,N-dimetylpropylamin-maleat (3,7 deler) ble oppløst i vann, gjort basisk under anvendelse av 10% NaOH, ekstrahert i eter og tørket (Na2S04). Tørkemidlet og esteren ble fjernet og vann ble tilsatt fulgt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol (2,3 deler).
Denne blanding ble omrørt i 2 timer, vasket med eter og spor av eteren ble fjernet før produktet ble isolert fra den vandige opp-løsning ved frysetørking.
Analyse:
Funnet: C 60,0; H 5,9; N 4,9 Beregnet for c23Hi6°ii<*>(<C>16<H>19C1N2)*8H20: C 60'5' H 6'5' N 5'1%
Eksempel 2
Triprolidinsalt av 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan- 2- ol 1,2 g trans-2-[3-(1-pyrrolidinyl)-l-p_-tolypropenyl]-
pyridinhydroklorid ble oppløst i 50 ml vann og gjort basisk med 10% NaOH. Den frie basen ble ekstrahert i eter og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndampning av eteren ga den frie basen. Til denne ble det tilsatt et lite overskudd 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol (0,9 g) og vann (20 ml). Etter omrøring i \ time ble uoppløselige stoffer fjernet ved filtrering og saltet ble isolert fra filtratet ved frysetørking. Saltet krystalliserte fra aceton, smp. ubestemt - mørkfarging
og dekomponering over 200°C.
Analyse:
Funnet: C 69,1; H 6,2; N 5,3 Beregnet for c23Hi6°H" (C19H22N2J 2" 1J5H2°: C 69,1; H 6'1; N 5,3
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et antihistamin valgt fra trimeprazin, cyproheptadin, feniramin, mepyramin, klorfeniramin, bromfeniramin, dimetinden, karbinoksamin, tripelen-amin eller triprolidin, karakterisert ved at man omsetter et salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol med et salt av anti-histaminet eller 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol med en fri base av anti-histaminet.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et salt som er minst 1% vekt/vol. og fortrinnsvis minst 4% vekt/vol. oppløselig i vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11390/77A GB1582362A (en) | 1977-03-17 | 1977-03-17 | Cromoglycic acid salts and compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780935L NO780935L (no) | 1978-09-19 |
| NO152297B true NO152297B (no) | 1985-05-28 |
| NO152297C NO152297C (no) | 1985-09-04 |
Family
ID=9985349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780935A NO152297C (no) | 1977-03-17 | 1978-03-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et antihistamin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53115823A (no) |
| AU (1) | AU516337B2 (no) |
| BE (1) | BE864837A (no) |
| CA (1) | CA1113862A (no) |
| CH (1) | CH628517A5 (no) |
| DE (1) | DE2810974A1 (no) |
| DK (1) | DK113378A (no) |
| FI (1) | FI780782A (no) |
| FR (1) | FR2383937A1 (no) |
| GB (1) | GB1582362A (no) |
| IE (1) | IE46581B1 (no) |
| IL (1) | IL54264A (no) |
| LU (1) | LU79253A1 (no) |
| NL (1) | NL7802869A (no) |
| NO (1) | NO152297C (no) |
| NZ (1) | NZ186712A (no) |
| SE (1) | SE444939B (no) |
| ZA (1) | ZA781520B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA812811B (en) * | 1980-04-30 | 1982-06-30 | Fisons Ltd | Mixtures and salts of beta-2 selective bronchodilators with cromoglycic acid and salts thereof |
| EP0040489A1 (en) * | 1980-05-17 | 1981-11-25 | FISONS plc | Mixtures, salts, packages and pharmaceutical compositions containing 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid or a derivative thereof and an H2 receptor antagonist antihistamine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL44022A0 (en) * | 1973-01-23 | 1974-05-16 | Fisons Ltd | Novel salts of anti-inflammatory quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2217004A1 (en) * | 1973-02-15 | 1974-09-06 | Aries Robert | Sedatives and bronchodilatories - i.e. salts of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanes with 3-hydroxy-2-hydroxymethyl pyridines |
| FR2230358A2 (en) * | 1973-05-25 | 1974-12-20 | Fisons Ltd | Cromoglycate contg. solns. - contg. a second therapeutically active cpd. e.g. an antihistamine |
| DE2535258C2 (de) * | 1974-08-10 | 1993-06-03 | Fisons Plc, Ipswich, Suffolk | Inhalierbares Medikament in Pelletform |
-
1977
- 1977-03-17 GB GB11390/77A patent/GB1582362A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-13 BE BE185891A patent/BE864837A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 IL IL54264A patent/IL54264A/xx unknown
- 1978-03-13 FI FI780782A patent/FI780782A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-14 DK DK113378A patent/DK113378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-14 DE DE19782810974 patent/DE2810974A1/de active Granted
- 1978-03-15 ZA ZA00781520A patent/ZA781520B/xx unknown
- 1978-03-15 IE IE530/78A patent/IE46581B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 NZ NZ186712A patent/NZ186712A/xx unknown
- 1978-03-16 LU LU79253A patent/LU79253A1/xx unknown
- 1978-03-16 FR FR7807669A patent/FR2383937A1/fr active Granted
- 1978-03-16 SE SE7803069A patent/SE444939B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 CH CH289578A patent/CH628517A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 NO NO780935A patent/NO152297C/no unknown
- 1978-03-16 NL NL7802869A patent/NL7802869A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-16 CA CA299,237A patent/CA1113862A/en not_active Expired
- 1978-03-17 AU AU34272/78A patent/AU516337B2/en not_active Expired
- 1978-03-17 JP JP3002278A patent/JPS53115823A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2383937B1 (no) | 1982-07-23 |
| NO780935L (no) | 1978-09-19 |
| IE46581B1 (en) | 1983-07-27 |
| AU3427278A (en) | 1979-09-20 |
| NZ186712A (en) | 1979-12-11 |
| SE7803069L (sv) | 1978-09-18 |
| CH628517A5 (en) | 1982-03-15 |
| NL7802869A (nl) | 1978-09-19 |
| JPS53115823A (en) | 1978-10-09 |
| ZA781520B (en) | 1979-04-25 |
| IL54264A (en) | 1984-01-31 |
| BE864837A (fr) | 1978-09-13 |
| LU79253A1 (fr) | 1978-10-17 |
| DE2810974A1 (de) | 1978-09-21 |
| FI780782A (fi) | 1978-09-18 |
| DE2810974C2 (no) | 1988-07-21 |
| FR2383937A1 (fr) | 1978-10-13 |
| IE780530L (en) | 1978-09-17 |
| IL54264A0 (en) | 1978-06-15 |
| DK113378A (da) | 1978-09-18 |
| GB1582362A (en) | 1981-01-07 |
| NO152297C (no) | 1985-09-04 |
| AU516337B2 (en) | 1981-05-28 |
| CA1113862A (en) | 1981-12-08 |
| SE444939B (sv) | 1986-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100211479B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄술폰아미드의 비강 투여 제제 | |
| CZ280885B6 (cs) | Aminoalkylfuranové deriváty, způsob výroby a far maceutické prostředky s jejich obsahem | |
| EP2163548B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for age-related macular degeneration | |
| JPH01153639A (ja) | 鼻又は目に使用する薬剤及びその製造法 | |
| US20200181097A1 (en) | Cftr regulators and methods of use thereof | |
| JPH09506622A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物 | |
| RU2281086C1 (ru) | Глазные антигистаминные капли | |
| NO152297B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt salt av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-propan-2-ol med et antihistamin | |
| EP0410749B1 (en) | Anthocyanidins for the treatment of ophthalmic diseases | |
| JPH11189533A (ja) | 点眼薬 | |
| CZ304494A3 (en) | Sulfate salt of substituted triazole, process of its preparation, pharmaceutical preparation containing thereof and process for preparing said pharmaceutical | |
| CN101491532B (zh) | 灯盏细辛酚眼用制剂及其制备方法 | |
| EP0455596B1 (de) | Substituierte Indole | |
| WO2006120696A2 (en) | An improved pharmaceutical composition | |
| CN1769286B (zh) | 一种治疗鼻腔分泌过度和慢阻肺的化合物以及药物组合物 | |
| JPH05221873A (ja) | 鼻および目に局所使用するためのブラジキニン拮抗剤含有薬学的組成物 | |
| EP0382537B1 (en) | 5-Carbamoylthieno (2,3-B)thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors | |
| JPH03141284A (ja) | ４―（２―メチル―２―ヒドロキシプロピルアミノ）―５，６―ジヒドロチエノ―〔２，３―ｂ〕チオピラン―２―スルホンアミド―７，７―ジオキシド | |
| US4505923A (en) | Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
| US4073915A (en) | Treating asthma | |
| JP2852607B2 (ja) | ドライアイ治療剤 | |
| AU2001292351B2 (en) | Remedies for retinal nerve diseases containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof | |
| WO2001054684A1 (fr) | Gouttes ophtalmologiques | |
| NO863448L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oculoselektive beta-blokkere. | |
| JPH02157280A (ja) | 抗緑内障剤としての５―〔（ｎ―メトキシエチル―ｎ―メトキシエトキシエチル）アミノメチル〕―チエノ〔２，３‐ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド |