DE2804495A1 - Neues antibioticum - Google Patents
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Description
DR. ING. F. WUESTHOFF
Ι)Η.Ε.ν.ΙΊ!ΟΗΜΑΝΝ
I)It. ING. IX BEHRKNS OIVIa. ING. K. GOETZ
8OOO MÜNCHEN »Ο
SCJtWEIGKHSTIiASSi:
TELEFON (089) 60 20 TEMI 5 24 070
■nOTEOTPATENT »ÜlKlIHJN" ""·?>«
1Α-50 351
Patentanmeldung
Anmelder: F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Basel (Schweiz)
Titel:
Neues Antibioticum
609832/0798
1A-50 351
RAN 4410/115
Neues Antibioticum
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Antibioticum, im folgenden SM-173B genannt, sowie ein Verfahren zu dessen
Herstellung.
Das neue Antibioticum SM-17 3B ist eine orangefarbene,
schwach saure Substanz' und weist folgende physico-chemischen Eigenschaften auf:
a) Elementaranalyse:
Berechnet (für c 2oH16°7^: C 65'22 H 4'35%
Gefunden: C 64,60 H 4,34%.
b) Molekulargewicht (massenspektrometrisch): 368 c) Schmelzpunkt: 225-226°C
809832/0798
d) Spezifische Drehung: [a]D° = +123,5° (c = 0,2 in Chloroform)
e) Ültraviolett-Absorptionsspektrum:
*ÜSihano1 = 235 nm (ε 28600); 262 run (ε 21900);
ItleiX
° 434-435 nm (ε 11300);
,0,1N NaOH/Methanol
max = 246 nm (ε 22400); 256 nm (ε 23200);
max = 246 nm (ε 22400); 256 nm (ε 23200);
523-524 (ε 9600);
f) Infrarot-Absorptionsspektrum (vgl. auch die Figur 1):
3500, 1710, 1672, 1628, 1600, 1575, 1472, 1452, 1420,
1390, 1295, 1255, 1218, 1200, 1182, 1105, 1025, 1005,
962, 938, 848, 765, 752, 730 cm"1
g) Löslichkeit:
Löslich in Methanol, Aethanol, Butanol, Aceton, Chloroform, Aethylacetat und in Wasser unter alkalischen Bedingungen;
schlecht löslich in η-Hexan; unlöslich in Petroläther und Wasser.
h) Farbreaktionen:
Positiv mit Schwefelsäure und Jod; negativ mit Ninhydrin und Anisaldehyd.
i) NMR-Spektrum in DCCl3 (vgl. auch die Figur 2) :
1.42 ppm (3H, Singlett), 3,02 ppm (IH, Quartett),
3.43 ppm (3H, Singlett), 3,62 ppm (IH, Triplett),
3,64 ppm (IH, Singlett), 3,93 ppm (IH, Triplett),
7,31 - 8,41 ppm (4H, olefinische Protonen), 12,0 ppm (IH, Singlett), 12,5 ppm (IH, Singlett).
Beim erfindungsgemässen Antibioticum SM-173B handelt es
sich um eine Verbindung aus der Anthracylinon-Reihe. Die Verbindung
SM-173B unterscheidet sich in ihren physico-chemischen Eigenschaften von den bisher aus dieser Reihe bekannt gewordenen
Antibiotica und stellt demzufolge eine neue Substanz dar. Es kann ihr die Formel
•09832/0798
OH
zugeschrieben werden.
Die biologischen Eigenschaften des erfindungsgemässen Antibioticums SM-173B sind wie folgt:
1. Antibakterielle Eigenschaften:
Das antibakterielle Spektrum ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Testorganismus Staphylococcus aureus 2O9P Staphylococcus epidermidis
Sarcina lutea Bacillus subtilis Bacillus cereus Micrococcus flavus
Echerichia coli Mycobacterium avium Mycobacterium smegmatis Mycobacterium rhodochrous
Aspergillus niger Penicillium citrinum
MIC (pg/ml) 6,25 3,13 12,5
6,25 6,25 6,25
6,25 6,25 6,25
100
6,25 3,13 3,13
6,25 3,13 3,13
100
100
2. Toxizität: Die LDnn ist bei intraperitonealer Verabreichung
an Mäuse grosser als 200 mg/kg
35 Wie aus der obigen Tabelle ersehen werden kann, ist das erfindungsgemässe Antibioticum SM-173B antibiotisch gegen eine
Vielzahl von grampositiven Bakterien und gegen Mycobakterien
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- 4r-
wirksam. Es kann dementsprechend als Desinfektionsmittel sowie als Therapeuticum verwendet werden. Die Dosierung als Therapeuticum
richtet sich nach dem individuellen Bedarf des Patienten und der Vorschrift des Fachmannes; im allgemeinen
werden Tagesdosen im Bereiche von etwa 200 bis 1000 mg an Erwachsene verabreicht (oral oder parenteral? die niederen
Dosierungen sind für die parenterale Applikation vorgesehen).
Das erfindungsgemässe Antibioticum SM-173B kann z.B. in
Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Verbindung SM-173B in Mischung mit einem für die enterale,
perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole,
Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Das erfindungsgemässe Antibioticum SM-173B kann dadurch
hergestellt werden, dass man einen dieses Antibioticum produzierenden Mikroorganismus vom Genus Streptomyces unter aeroben
Bedingungen in einem wässrigen Kulturmedium züchtet und aus der Fermentationsbrühe das Antibioticum SM-173B isoliert.
Als im erfindungsgemässen Verfahren anwendbare Mikroorganismen kommen alle Stämme (inkl. Varianten) des Genus
Streptomyces in Frage, die das Antibioticum SM-173B zu produzieren vermögen. Bevorzugte Stämme sind Streptomyces chromofuscus
SM-173 sowie Varianten desselben. Streptomyces chromofuscus SM-173 wurde aus dem Boden von Kumamoto-ken, Japan, isoliert
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und als ein zu Streptomyces chromofuscus gehörender Stamm
identifiziert.
Der als Streptomyces chromofuscus SM-173 bezeichnete Stamm
wurde unter der Nummer "FERM-P No. 3824" beim Fermentation Research Institute, Japan (Agency of Industrial Science and
Technology) deponiert. Eine Subkultur dieses deponierten Stammes wurde in die Mikroorganismensammlung des United States
Department für Landwirtschaft, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois, USA, unter No.
NRRL 11092 deponiert. Die mycologischen Eigenschaften dieser
Mikroorganismen sind wie folgt:
I. Morphologie: Luftmycel bildet sich reichlich auf Hafermehl-Agar,
anorganische Salze/Stärke-Agar und Bennet's
Agar; die Sporenbildung ist reichlich. Das Mycel verzweigt sich unregelmässig und jeder Zweig endet in vorwiegend
geöffneten Spiralen mit mehr als 5 Windungen. Gewöhnlich werden reife Sporenketten mit mehr als 10 Sporen
pro Kette gebildet. Die Oberflächenstruktur der Sporen ist bei Betrachtung unter dem Elektronenmikroskop stachlig.
II. Kultur-Charakteristika:
Hefe-Malz-Agar: Reichliches Wachstum, Luftmycel grau,
Rückseite gelblich-braun bis gelblich
orange, keine Bildung von löslichem Pigment.
Hafermehl-Agar: Gutes Wachstum, Luftmycel grau, Rückseite
gelblich-braun bis gelblich
orange, keine Bildung von löslichem Pigment.
Salz-Stärke-Agar,
Glycerin-Asparagin-Agar: Wie Hefe-Malz-Agar.
Glycerin-Asparagin-Agar: Wie Hefe-Malz-Agar.
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turn und Sporenbildung bei 26°, 30° und 370C.
- Gelatine-Verflüssigung: Negativ (200C, 7 Tage auf
- 4Γ-
* 280U95
■\ Nähragar: Massiges Wachstum, wenig Luftmycel,
Rückseite braun bis dunkelbraun, keine Bildung von löslichem Pigment.
Sucrose-Nitrat-Agar: Schwaches Wachstum.
III. Physiologische Eigenschaften:
- Temperaturbereich auf Bennet's Agar: Reichliches Wachs-
Glucose-Pepton-Gelatine-Medium).
- Stärke-Hydrolyse: Negativ.
- Wirkung auf Milch (10% entrahmte Milch): Koagulation
negativ. Peptonisierung schwach positiv.
- Melaninartige Pigmentbildung: Pepton-Hefe-Eisen-Agar
positiv. Trypton-Hefeextraktbrühe positiv» Tyrosin-Agar negativ.
IV. Verwertung von Kohlenstoffquellen (auf Pridham-Gottlieb's
Agar): Alle nachstehend angegebenen Kohlenstoffquellen werden positiv verwertet:
L-Arabinose, D-Glucose, D-Fructose, D-Xylose, D-Mannit,
Inosit, Rhamnose, Raffinose, Sucrose.
Die oben erwähnten Charakteristika des Stammes SM-173
können wie folgt zusammengefasst werden: Das Luftmycel besteht aus geöffneten Spiralen und die Oberflächenstruktur der Sporen
ist stachlig. Das Luftmycel ist grau. Melaninartige Pigmente werden auf Pepton-Hefe-Eisen-Agar gebildet, aber nicht auf Tyrosin-Agar.
Die Bildung von andern löslichen Pigmenten wird selten beobachtet.
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Bei der Untersuchung der zum Stamm SM-173 in naher Beziehung
stehenden Stämme wurde unter Bezugnahme auf die Publikationen des "Internationalen Streptomyces Projekts" (ISP) im
"International Journal of Systematic Bacteriology" Vol. 18, Seiten 69-189, 279-392 (1968), Vol. 19, Seiten 391-512 (1969)
und Vol. 22, Seiten 265-394 (1972), gefunden, dass der Stamm SM-173 dem Stamm Streptomyces chromofuscus sehr stark gleicht.
Beide Stämme sind identisch in morphologischen Merkmalen, der Bildung von Spiralen und stachligen Sporen, der Bildung von
grauem Luftmycel und von melaninartigem Pigment auf Pepton-Hefe-Eisen-Agar
aber nicht auf Tyrosin-Agar. Die vergleichende Untersuchung der beiden Stämme im Detail zeigt, dass der
Typenstamm Streptomyces chromofuscus Sucrose nicht verwertet, während der Stamm SM-173 dies tut. Der Stamm SM-173 bildet im
übrigen viel besser Sporen als die Typenkultur. Diese Unterschiede dürften jedoch kaum zur Schaffung einer neuen Varietät
oder Art ausreichen.
Die nahe Verwandtschaft von SM-173 zum Typenstamm,
S. chromofuscus, ist evident. Basierend auf diesen Beobachtungen
wurde der Stamm SM-173 als Streptomyces chromofuscus SM-173 bezeichnet und wie oben angegeben deponiert.
Die Züchtung kann in einem Kulturmedium durchgeführt werden, das übliche, von den erfindungsgemass eingesetzten
Mikroorganismen verwertbare Nährstoffe enthält. Als Kohlenstoff quellen kommen z.B. in Betracht: Glucose, Sucrose, Stärke,
Glycerin, Melasse, Dextrin und Mischungen davon. Stickstoffquellen
sind z.B. Soyabohnenmehl, Baumwollsamenmehl, Fleischextrakt, Pepton, Trockenhefe, Cornsteep-Lösung, Ammoniumsulfat,
Natriumnitrat und Mischungen davon. Im übrigen können dem Kulturmedium nötigenfalls andere organische oder anorganische
Substanzen zur Förderung des Wachstums der Mikroorganismen und zur Erhöhung der Produktion des Antibioticums SM-173B zugefügt
werden, wie anorganische Salze, z.B. Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Phosphate und dergleichen.
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2804Α95
Die Züchtung erfolgt unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Medium, bevorzugt durch Submers-Fermentation.
Geeignete Temperaturen sind solche im Bereich von 25-35°C.
Die optimale Temperatur liegt bei 28 C. Vorzugsweise erfolgt die Kultivierung bei einem pH im Bereiche von 5-8. Die Zeit
schwankt je nach den Verfahrensbedingungen. In der Regel werden 20-100 Stunden genügen.
Die Isolierung des gebildeten Antibioticums aus der Fermentationsbrühe kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen
werden, wie z.B.: Das Mycel kann durch Zentrifugation
oder Filtration abgetrennt werden. Aus dem Filtrat kann das Antibioticum mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, wie Aethylacetat, Butylacetat etc., extrahiert werden. Andererseits kann im abgetrennten Mycel
enthaltenes Antibioticum beispielsweise wie folgt gewonnen werden: Das Mycel wird mit einem Lösungsmittel, wie wässrigem
Aceton oder wässrigem Methanol, extrahiert, worauf das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit einem organischen, mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel weiter extrahiert und so das Antibioticum gewonnen wird. Die so erhaltene Lösungsmittelphase
wird mit einem Entwässerungsmittel wie Natriumsulfat etc., getrocknet, und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das
so erhaltene rohe Antibioticum kann mittels Extraktionsmethoden, Fällungsmethoden, Kolonnenchromatographiemethoden (mit Silicagel,
Aluminiumoxyd, etc. als Adsorbentien) oder mittels Molekularsiebmethoden
gereinigt werden.
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Sporen von Streptomyces chromofuscus SM-173 (deponiert
unter No. 3824 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Chiba, Japan sowie auch unter
No. 11092 in der Mikroorganismensammlung des United States Department für Landwirtschaft, Northern Utilization Research
and Development Division, Peoria, Illinois, USA) wurden in sechs 500 ml-Kolben, enthaltend je 100 ml Nährmedium [2%
Glucose, 1% Pharmamedia (Baumwollsamenöl, Traders Oil Mill, Texas, USA), 0,5% Hefepulver (Ebios Pharmaceutical Co. Ltd.,
Japan), 1% Weizenkleber] eingeimpft und unter Schütteln drei Tage bei 28 C kultiviert. Die Kulturbrühe wurde zur Beimpfung
von 30 Litern desselben Nährmediums in einem 50-Liter-Fermenter verwendet. Die Kultivierung erfolgte bei 27°C unter Rühren (500
Upm) und Belüftung (30 l/min). Nach 48 Stunden wurde die Kultur zentrifugiert, wobei 22 Liter Filtrat erhalten wurden. Das
Filtrat wurde zweimal mit gleichen Volumina Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Man erhielt so 12 ml rohes Antibioticum SM-173B in Form eines gelben Sirups. Der Sirup wurde dann auf
eine Silicagel-Kolonne (Durchmesser 4 cm, Höhe 60 cm, Kieselgel 60, Merck) gegeben und das Antibioticum SM-173B mit Chloroform
eluiert. Die Fraktionen, die nur dieses Antibioticum enthielten (ermittelt mit Dünnschichtchromatographie-Platten, Silicagel,
Benzol:Aceton = 4:3) wurden kombiniert und unter reduziertem Druck auf 10 ml eingeengt. Eine kleine Menge η-Hexan wurde zum
Konzentrat gegeben und dieses über Nacht kalt gehalten. Es wurden so 105 mg SM-173B als orangefarbene Kristalle erhalten.
Andererseits wurde das beim oben beschriebenen Verfahren erhaltene und gesammelte Mycel mit 15 Litern Aceton extrahiert.
Nach Abtrennung des Mycelkuchens und des Lösungsmittels wurde der Extrakt zweimal mit je 3,5 Litern Aethylacetat extrahiert
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentration unter reduziertem Druck wurden 10 ml rohes Antibioticum SM-173B in
Form eines Sirups erhalten. Das rohe Antibioticum wurde an
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Silicagel (Siliciumsäure, Mallincrodt) in einer Glaskolonne
(Durchmesser 4 cm, Höhe 50 cm) adsorbiert. Das Antibioticum SM-173B wurde aus der Kolonne mit einem Gemisch von Benzol und
Aceton (95:5) eluiert. Die Fraktionen, die nur dieses Antibioticum enthielten (Ermittlung wie oben) wurden gesammelt und
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wurde in einer kleinen Menge heissen Benzols gelöst und über Nacht
stehen gelassen. Es wurden so weitere 220 mg SM-173B als orangefarbene Kristalle erhalten.
Herstellung von Tabletten
pro Tablette
Antibiotikum SM-173B 1,0 mg
wasserfreier Milchzucker 137,0 mg
Maisstärke 20,0 mg
mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
200,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil des Milchzuckers vorgemischt. Das Gemisch wird gemahlen und anschliessend 15 Minuten
mit der Maisstärke, dem verbleibenden Milchzucker und der Cellulose gemischt. Das Gemisch wird gemahlen und anschliessend
2 Minuten mit dem Magnesiumstearat gemischt. Aus diesem Gemisch werden Tabletten zu 200 mg und von einem Durchmesser von 6 mm
ausgestanzt. Die Tabletten können flach oder bikonvex sein und können erwünschtenfalls mit einer Bruchrille versehen werden.
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Claims (5)
1A-50 351 Anm.: Hoffmann-La Roche
. wtreeretof»
* ΛϊΟΒδΙΑΧϊί
Q. l>. BBHRgHn
UfO R. Oü
Λ ./ Neues Antibioticum(SM-173B^ das eine orangefarbene,
schwach saure Substanz ist und folgende physico-chemischen Eigenschaften aufweist:
a) Elementaranalyse:
-.Ι',-..,.-; Berechnet (für C30H16O7): C 65,22 H 4,35%
ir ' ■ Gefunden: C 64,60 H 4,34%.
b) Molekulargewicht (massenspektrometrisch): 368
c) Schmelzpunkt: 225-226°C
d) Spezifische Drehung: [aJD = +123,5° (c = 0,2 in Chloroform)
e) Ültraviolett-Absorptionsspektrum:
,Methanol _ „,_ , η!!ί:ηΛ, oco „„, . o, Qrir,»
λ =235 nm (ε 2ö600); 262 nm (ε 21900);
max
434-43.5 nm (ε 11300) ; ,0,1N NaOH/Methanol
max = 246 nm (ε 22400); 256 nm (ε 23200);
max = 246 nm (ε 22400); 256 nm (ε 23200);
2Q 523-524 (ε 9600);
f) Infrarot-Absorptionsspektrum:
3500, 171Ο, 1672, 1628, 1600, 1575, 1472, 1452, 1420,
1390, 1295, 1255, 1218, 1200, 1182, 1105, 1025, 1ΟΟ5,
962, 938, 848, 765, 752, 730 cm"1
g) Löslichkeit:
Löslich in Methanol, Aethanol, Butanol, Aceton, Chloroform,
Aethylacetat und in Wasser unter alkalischen Bedingungen; schlecht löslich in η-Hexan; unlöslich in
Petroläther und Wasser.
h) Farbreaktionen:
Positiv mit Schwefelsäure und Jod; negativ mit Ninhydrin und Anisaldehyd.
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-Z-
280A495
2. Neues Antibiotikum der Formel
9H3
OCH,
OH
3. Verfahren zur Herstellung des AntiMoticums
(SM-173B) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen dieses Antibioticum produzierenden,Mikroorganismus
vom Genus Streptomyces unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Kulturmedium züchtet
und aus der Fermentationsbrühe das Antibioticum (SM-173B) isoliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Mikroorganismus Streptomyces chromofuscus
SM-173 verwendet.
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es das Antibiotikum (SM-173B) nach Anspruch
und einen Träger enthält.
6231
809832/0798
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NL (1) | NL7801290A (de) |
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US3976667A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | The Upjohn Company | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives |
US4194064A (en) * | 1976-04-15 | 1980-03-18 | The Kitasato Institute (Kitasato Kenkyusho) | Production of nanaomycin B |
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