DE2801850A1 - Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel - Google Patents
Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
(I)
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Sulfinylgruppe,
n+m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 und vorzugsweise 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen der aus der Chemie der Penicilline bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest, oder auch
R[tief]1+R[tief]2 = zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest,
sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung und die Anwendungen dieser neuen Derivate.
Es ist darauf hinzuweisen, dass Penicilline ganz allgemein eine Familie von Verbindungen sind, welche der folgenden Formel entsprechen:
worin R eine Vielzahl von Substituenten darstellen kann, wovon die am häufigsten vorkommenden in Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 7, (1974), S. 651-652 aufgeführt sind.
Es ist festzustellen, dass die Mehrzahl der bislang durchgeführten Arbeiten im Hinblick auf die Ausdehnung dieses
Gebietes auf die Suche nach neuen Substituenten R gerichtet waren, wobei der Grundring des Moleküls im übrigen unverändert blieb. Dennoch wurden einige Versuche unternommen, um den Einfluss von bestimmten Änderungen im Molekül auf die Aktivität der so erhaltenen Verbindungen zu untersuchen. So wurden neue, den Penicillinen analoge Verbindungen vorgeschlagen, in denen jedoch die in Alpha-Stellung bezogen auf das Schwefelatom vorhandene gem.-Dimethylgruppe durch andere Gruppierungen ersetzt wurde. Nacheinander wurden die folgenden Gruppierungen vorgeschlagen:
BE-Patentschrift 738 131 und
(D.H.R. Barton und Kollegen, Chem. Commun. 13 (1970), S. 1683-1684)
Jedoch wurde zum Zeitpunkt dieser verschiedenen Versuche geschlossen, dass die Natur der Substituenten an dem Kohlenstoffatom in Alpha-Stellung zum Schwefelatom nicht für die antibakterielle Aktivität von Penicillinen oder von analogen Verbindungen wesentlich war, siehe z.B. hierzu R. J. Stoddley in "Progress in Organic Chemistry", 8 (1973), S. 106. In noch neuerer Zeit wurden die folgenden Gruppierungen vorgeschlagen:
und
(P.J. Claes und Kollegen, Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica, 10 (1975), S. 573-577)
Der Schluss hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität war derselbe.
Dagegen haben Arbeiten der Anmelderin auf diesem Gebiet zeigen können, dass man durch geeignete Substitution des Kohlenstoffatoms in Alpha-Stellung zum Schwefelatom Verbindungen erhalten kann, deren antibakterielle Aktivitäten zumindest gleich gut wie diejenigen von entsprechenden Penicillinen sind. Weiterhin sind diese neuen Verbindungen besonders bei der Behandlung von Infektionen durch gram-negative, beta-Lactamasen bildende Bakterien vorteilhaft. Es sind diese neuen Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
Im folgenden wird die Nomenklatur angewandt, wie sie von R. J. Stoddley, loc. cit., S. 102-103 vorgeschlagen wurde. Insbesondere wird mit "Penam" das folgende Ringsystem bezeichnet:
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Amino-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren, in welchen die Aminogruppe durch einen aus der Penicillinchemie bekannten Substituenten substituiert ist. Es sind zu dem Penicillin analoge Verbindungen, in welchen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Penam-Ringes durch eine Oxa- oder Thia-alkylenkette substituiert ist, welche mit diesem Kohlenstoffatom einen Heterozyklus bildet.
Diese neuen Verbindungen weisen daher einen Spiranheterozyklus auf, der durch den Penam-Ring und durch einen monozyklischen, gesättigten, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heterozyklus gebildet wird.
Unter den in der Penicillinchemie bekannten Substituenten seien insbesondere die genannt, welche in Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, loc. cit. aufgeführt sind.
Wenn daher der Substituent R[tief]2 der 2-Phenylacetylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen analog zum Benzylpenicillin (Penicillin G); wenn R[tief]2 der 2-Amino-2-phenylacetylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Ampicillin analog; wenn der Rest R[tief]2 der 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Oxacillin analog; und wenn der Rest R[tief]2 der 2,6-Dimethoxybenzoylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Methicillin analog.
Wenn R[tief]1 und R[tief]2 zusammen den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest bilden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Penicillinen analog, welche in der britischen Patentschrift 1 293 590 beschrieben sind. In diesem Fall sind die Seitenketten an dem Penamring durch eine Gruppe
gebunden, und diese Verbindungen werden als "Amidino-penicilline" bezeichnet. Diese Art von Seitenkette wurde in neuerer Zeit in der Penicillinchemie eingeführt, und sie führt zu Verbindungen, deren Aktivität im Bereich der Bakterienwand einen Mechanismus besitzt, der von demjenigen von traditionelle Seitenketten - wie sie zuvor definiert wurden - tragenden Penicillinen verschieden ist. Die Verschiedenheit ihrer Wirkungsweise auf die Bakterien ergibt bei den Amidinopenicillinen ein originelles antibakterielles Spektrum.
Bezüglich der Stereochemie muss die Existenz von drei asymmetrischen Zentren bei C[tief]3, C[tief]5 und C[tief]6 zur Bildung von acht Isomeren
führen, welche in vier racemische Diastereoisomere gruppiert werden können. Die Kinetik der Reaktionen führt tatsächlich nur zur Bildung von Alpha-, beta- und gamma-Isomeren. Bevorzugt isoliert man aus diesem Gemisch das Alpha-Racemat, dessen relative Konfigurationen denjenigen des Penicillins entsprechen, d.h. die Konfiguration S bei C[tief]3 und die Konfiguration R bei C[tief]5 und C[tief]6.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]2 einer der in der Penicillinchemie bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest darstellt, werden dadurch erhalten, dass eine entsprechende Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II), einer ihrer Ester oder eines ihrer Salze einer Acylierungsreaktion unterworfen wird.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines Derivates von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel:
(I)
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom,
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen der in der Penicillinchemie bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest,
sowie ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel (II)
(II)
worin n, m und X die gleiche Bedeutung wir zuvor besitzen, einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, reagieren lässt, wobei dieses Säurehalogenid vorzugsweise Phenylacetylchlorid, 2-Phenylglycylchlorid, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid oder 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid ist.
Die funktionellen Äquivalente von zuvor genannten Säurehalogeniden, welche als Acylierungsmittel für den primären Aminorest der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II) dienen, sind insbesondere Säureanhydride, wobei hier die gemischten Anhydride und insbesondere die mit stärkeren Säuren gebildeten, gemischten Anhydride wie die niederen, aliphatischen Monoester von Kohlensäure, Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren und den Säuren mit stärker ausgeprägter Hinderung wie Diphenylessigsäure eingeschlossen sind. Weiterhin kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure) verwendet werden, jedoch kann gemäß einer Variante die freie Säure selbst mit der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II) kondensiert werden, nachdem die freie Säure zuvor durch Reaktion mit beispielsweise (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid (siehe britische Patentschrift 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia, XXI, 6 (1965), S. 360) oder mittels Enzymen aktiviert wurde, oder mit einem
N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem N,N'-Carbonylditriazol (siehe britische Patentschrift 967 108) oder mit einem Carbodiimid, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (siehe Beispiel II.1a und b), N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-n'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid (siehe Sheehan und Hess, J.Am.Chem.Soc. 77 (1955), S. 1067) oder einem Alkinylamin (Buijle und Viehe, Angew.Chem., International Edition, 3 (1964), S. 582) oder einem Ketenimin (Stevens und Munk, J.Am.Chem.Soc. 80, (1958), S. 4065) oder einem Isoxazoliumsalz (Woodward et al., J.Am.Chem.Soc. 83 (1963), S. 1010). Ebenfalls kann man anstelle von Säurehalogeniden die entsprechenden Azolide verwenden.
Wenn die verwendete Ausgangsverbindung ein Ester der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (VI) und vorzugsweise der Benzylester ist, umfasst das erfindungsgemäße Verfahren eine zweite Stufe, die in einer Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung der erhaltenen Ester zu den entsprechenden Säuren besteht. Diese Ester besitzen eine schwache antibakterielle Aktivität, und sie werden hauptsächlich als Zwischenprodukte der Synthese für die entsprechenden Säuren oder Salze eingesetzt.
Die Ausgangsverbindungen können beliebig die Amino-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II), ihre Salze oder ihre Ester sein. Dennoch wurde gefunden, dass man im Hinblick auf die Ausbeute in bestimmten Fällen vorzugsweise von den Estern und in anderen Fällen von den Säuren selbst ausgeht. Wenn der Substituent R[tief]2 die Reste 2-Phenylacetyl, 2-Amino-2-phenylacetyl und 2,6-Dimethoxybenzoyl darstellt, wird vorzugsweise insbesondere von einem Ester, z.B. dem Benzylester, der entsprechenden Amino-spiro-oxa(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure ausgegangen, und die erhaltene
Verbindung wird einer späteren Debenzylierungsreaktion zur Gewinnung der freien Säure unterzogen. Wenn dagegen der Substituent R[tief]2 den 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylrest darstellt, wird es wiederum bevorzugt, von der Säure selbst auszugehen. Dennoch darf nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren selbst immer aus den entsprechenden Estern erhalten werden, da es erforderlich ist, die Säurefunktion zeitweilig zu schützen. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass die Stufe der Umwandlung der Ester in Säure keine zusätzliche Stufe darstellt, da diese tatsächlich nur bei dem allgemeinen Prozess der Synthese verschoben wird; in bestimmten Fällen wird diese Umwandlung vor der Acylierungsreaktion und in anderen bestimmten Fällen nach dieser Acylierungsreaktion durchgeführt.
Die Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II), ihre Alkalimetallsalze und ihre Ester, welche die Ausgangsverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, weiterhin die Verfahren zu ihrer Herstellung stellen den Gegenstand einer am gleichen Tage von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung (P .. .. ...) dar, auf welche für eine detaillierte Beschreibung verwiesen wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden in folgender Weise hergestellt:
(1) Man lässt 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der Formel (III) mit einer kleines Alpha-Amino-mercapto-oxa-(oder thia-)cycloalkan-essigsäure der Formel (IV) unter Erhalt des kleines Alpha-Isomeren eines Alpha-Phthalimido-dithia-(oder oxathia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetats der Formel (V) entsprechend folgender Gleichung reagieren:
(III)
(IV)
(V)
(2) wovon man den Benzylester der Formel (VI) durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid nach folgender Gleichung herstellt:
(V) + Bz-[tief]Hal->
(VI)
(3) wobei der Benzylester der Formel (VI) anschließend einer Hydrazinolyse unterworfen wird, welche zu dem kleines Alpha-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetat der Formel (VII) in Form seines Hydrochlorids nach folgender Gleichung führt:
(VI) + H[tief]2N-NH[tief]2->
(VII)
(4) man unterwirft anschließend die Verbindung der Formel (VII) einer partiellen Säurehydrolyse zur Herstellung einer entsprechenden kleines Alpha-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-essigsäure der Formel (VIII) in Form ihres Hydrochlorids nach folgender Gleichung:
(VII)->
(VIII)
(5) die durch Reaktion mit Tritylchlorid eine kleines Alpha-Tritylamino-di-thia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-essigsäure der Formel (IX) nach folgender Gleichung liefert:
(VIII) + (C[tief]6H[tief]5)[tief]3kongruentC-Cl->
(IX)
(6) man cyclisiert anschließend eine Verbindung der Formel (IX) mit einem Carbodiimid (abgekürzt CI) zur Gewinnung eines Tritylamino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylates der Formel (X) gemäß folgender Gleichung:
(IX)
(X)
(7) das man anschließend mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, um das p-Toluolsulfonat eines Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-benzylcarboxylates der Formel (XI) nach folgender Gleichung zu erhalten:
(X)->
p-Toluolsulfonsäure
(XI)
(8) das man einer Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung unterwirft, um eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II) nach folgender Gleichung zu erhalten:
(XI)
(II)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
Bz = die Benzylgruppe,
p-TS = p-Toluolsulfonsäure,
Hal = ein Halogenatom, z.B. ein Bromatom,
X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Die Herstellung von 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der Formel (III) ist in der Literatur beschrieben, siehe Sheehan et al., J.Am.Chem.Soc., 76 (1954), S. 158-60.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
(1) man kondensiert ein 2-Isocyano-R'-acetat der Formel (XII) mit einem Oxa-(oder Thia-)cycloalkanon der Formel (XIII) mittels einer Suspension von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran (THF), um ein kleines Alpha-Formamido-oxa-(oder thia-)cycloalkan-Delta[hoch]kleines Alpha-R'-acetat der Formel (XIV) nach folgender Gleichung:
C=N-CH[tief]2-COOR' +
(XII)
(XIII)
(XIV)
(2) das durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid cyclisiert wird, um zu einem Dithia-(oder Oxa-thia-)azaspiroalken-R'-carboxylat der Formel (XV) nach folgender Gleichung zu führen:
(XIV)
(XV)
(3) wobei die Verbindung der Formel (XV) anschließend einer von einer Decyclisierung begleiteten Hydrolyse unterworfen wird, was zu einer kleines Alpha-Amino-mercapto-oxa-(oder thia-)cycloalkan-essigsäure der Formel (IV) nach folgender Gleichung führt:
(XV)
(IV)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
R' = einen C[tief]1-C[tief]3-Alkyl- oder -Benzylrest,
X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und
m + n = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Es ist selbstverständlich, dass man die beiden enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (IV) trennen kann, was direkt zu dem gewünschten Diastereoisomeren (V) in reinem Zustand führt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten "nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze" insbesondere die Salze von Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammoniumsalze und Salze von Aminen wie Trialkylaminen insbesondere Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, l-Ephenamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin, den N-(Niederalkyl)-piperidinen wie N-Äthylpiperidin und in allgemeiner Weise die bereits für Penicilline G und V (siehe Ullmann's Enzyklopädie, loc. cit., S. 653) bekannten Salze.
Diese Salze können aus den entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In dem besonderen Falle, in welchem R[tief]2 den 2-Amino-2-phenylacetylrest darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, z.B. mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R[tief]1 und R[tief]2 zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest darstellen, werden nach einem Verfahren hergestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II), einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel R[tief]3 = O und vorzugsweise einem aktivierten Derivat von Hexahydro-1H-azepin-1-carboxaldehyd reagieren lässt.
Das aktivierte Derivat der Verbindung R[tief]3 = O ist beispielsweise und bevorzugt das entsprechende Chloramid, das durch Einwirkung von Oxalylchlorid erhalten wurde, oder auch der durch Einwirkung von Dimethylsulfat erhaltene Komplex. Vorzugsweise verwendet man folgende Verbindung, welches aktivierte Derivate von Hexahydro-1H-azepin-1-carboxaldehyd sind, nämlich Verbindungen der Formeln
(Chlorid von 1-(Chlormethylen)-hexahydro-1H-azepinium)
und
(Methylsulfat von 1-(Methoxymethylen)-hexahydro-azepinium)
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen X die Sulfinylgruppe (S -> O) darstellt und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, werden dadurch erhalten, dass ein Derivat der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (I), worin X ein Schwefelatom darstellt, einer ihrer Ester oder eines ihrer Salze einer Oxidation mittels einer organischen Persäure wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und vorzugsweise n-Chlorperbenzoesäure unterworfen wird. Wenn die verwendete Ausgangsverbindung ein Ester eines Derivates der Formel (I) ist, z.B. der Benzylester, muss man selbstverständlich anschließend den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandeln.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie auch ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze als antibakterielle Mittel, als diätetische Zusatzstoffe bei Futter für Tiere und als therapeutische Mittel für Tiere und sogar Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen tatsächlich ein sehr breites Spektrum an antibakterieller Aktivität, und zwar gleichzeitig gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien, jedoch sind sie insbesondere vorteilhaft, um gram-negative Stämme, welche beta-Lactamasen erzeugen, zu bekämpfen.
Beispiel I
Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
I.1 Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylaten
a) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat:
Zu einer Suspension von 1,56 g = 0,003 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt nach der in Beispiel V.1 der gleichzeitig von der Anmelderin hinterlegten Parallelanmeldung (P .. .. ...) in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man auf einmal bei Umgebungstemperatur und unter Rühren 303 mg = 0,003 mol Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Die Auflösung des p-Toluolsulfonates erfolgt sofort. Man kühlt zwischen 0°C und -5°C und gibt abwechselnd und in kleinen Portionen in einem Zeitraum von ungefähr 1 Stunde 510 mg = 0,0033 mol Phenylacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan und 335 mg = 0,0033 mol Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan hinzu. Man hält das Rühren während 2 Stunden aufrecht, wobei man allmählich auf Umgebungstemperatur kommen lässt.
Nach dem Waschen der organischen Phase nacheinander mit 1/2 ON Salzsäure, wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und anschließendem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird beliebig in Äthylacetat oder in einem Gemisch aus Äther/Hexan (1:3) umkristallisiert, wobei 1,32 g (Ausbeute 94,4%) an 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat erhalten werden. F. 130°C.
Analyse auf C[tief]25H[tief]26N[tief]2O[tief]5S (Mol-Gew. = 466)
berechnet C = 64,37 H = 5,58 N = 6,00 %
gefunden C = 64,70 H = 5,81 N = 6,30%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3240 NH
3040 CH und CH[tief]2
2940 CH und CH[tief]2
2830 CH und CH[tief]2
1772 CO beta-Lactam
1743 CO Ester
1635 CO Amid
725 monosubstituiertes Phenyl
688 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-Tetramethylsilan, abgekürzt TMS)
(m = Multiplett, s = Singulett, q = Quadruplett)
NMR = kernmagnetische Resonanz
b) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Die Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor aus dem p-Toluolsulfonat von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt nach der in Beispiel V.2 beschriebenen Methode der gleichzeitig hinterlegten
Parallelanmeldung der Anmelderin (P .. .. ...) hergestellt. Die Ausbeute beträgt 56% nach der Kristallisation des erhaltenen Produktes in Äther. F. 138-141°C.
Analyse auf C[tief]25H[tief]26N[tief]2O[tief]4S[tief]2(Mol-Gew. = 482)
berechnet C = 62,20 H = 5,40 N = 5,81%
gefunden C = 62,01 H = 5,45 N = 5,80%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3260 NH
3035 CH und CH[tief]2
2900 CH und CH[tief]2
1785 CO beta-Lactam
1760 CO Ester
1650 CO Amid
1530 NH Amid
730 monosubstituiertes Phenyl
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
c) Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie die beiden zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:
6'-(2"-Phenylacetamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H), 2'-penam]-3'-benzylcarboxylat,
6-(2"-Phenylacetamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-benzylcarboxylat,
6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat,
6-(2"-Phenylacetamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-benzylcarboxylat,
d) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Man löst 1,6 g = 0,0033 mol 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt wie unter 1.b zuvor angegeben) in 15 ml Chloroform auf. Die Lösung wird mittels eines Eisbades abgekühlt, und man gibt tropfenweise in 25 Minuten eine Lösung von 685 mg = 0,0031 mol m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 10 ml Chloroform hinzu. Das Rühren wird während 30 Minuten fortgeführt.
Nach dem Waschen der Lösung nacheinander mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und anschließendem Trocknen über Magnesiumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Man erhält einen festen Rückstand von 1,6 g 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid. Dieses Produkt liefert bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselerde (Elutionsmittel: Benzol, Äthylacetat,, Essigsäure = 20:10:5, Rf = 0,45) einen einzigen Fleck.
IR-Spektrum (ChCl[tief]3) in cm[hoch]-1:
3400 NH
3000 CH[tief]2
1785 Co beta-Lactam
1740 CO Ester
1680 CO Amid
1500 Phenyl
1040 SO
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
(d = Dublett)
Massenspektrum: M[hoch]+. bei m/e 498
bei m/e 324
I.2 Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren
a) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz).
Man löst 466 mg = 0,001 mol 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat in 50 ml Äthylacetat auf. Unter einem Druck von 3 kg Wasserstoff in Anwesenheit von 700 mg Palladium-Kohle mit 10% Pd wird die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung durchgeführt. Der
Katalysator wird abfiltriert, man spült ihn mit wenig Äthanol, anschließend dampft man das Lösungsmittel bis zur Trockene ab. Der Rückstand wird anschließend in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Man gibt 50 ml Wasser hinzu. Die wässrige Phase wird unter Rühren auf pH = 7,2 mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxidlösung gebracht, dann dekantiert und anschließend lyophilisiert, wobei 370 mg = 0,000788 mol (Ausbeute 78,8%) des Monohydrates von 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-kaliumcarboxylat erhalten werden. F. 218-219°C.
Analyse auf C[tief]18H[tief]20KN[tief]2O[tief]5S.H.[tief]2O (Mol-Gew. = 433)
berechnet C = 50,0 H = 4,86 N = 6,48%
gefunden C = 49,2 H = 4,87 N = 6,50%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3460 H[tief]2O
3250 NH
2940 CH und CH[tief]2
2842 CH und CH[tief]2
1750 CO beta-Lactam
1647 CO Amid
1600 CO der COOK-Gruppe
715 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
b) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt. Ausbeute 50%; F. 160-167°C.
Analyse auf C[tief]18H[tief]20N[tief]2O[tief]4S[tief]2K.4H[tief]2O (Mol-Gew. = 502)
berechnet C = 43,00 H = 5,38 N = 5,58%
gefunden C = 42,83 H = 4,42 N = 5,55%
c) Die den zuvor hergestellten Kaliumsalzen entsprechenden Natriumsalze wurden wie die letzteren hergestellt. Nach der gleichen Methode wurden weiterhin die Natrium- und Kaliumsalze von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren aus den zuvor unter 1.c) beschriebenen, entsprechenden Benzylestern hergestellt.
d) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid (Kaliumsalz).
Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise aus dem entsprechenden, zuvor unter 1.d) angegebenen Benzylester hergestellt. F. 177-203°C (Zers.).
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
1750 CO beta-Lactam
1650 CO Amid
1590 CO der COOK-Gruppe
NMR (D[tief]2O-Dimethyl-2,2-sila-2-pentan-natriumsulfonat, abgekürzt DSS)
Beispiel II
Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
II.1 Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylaten
a) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat
Man vermischt 1,56 g = 0,003 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie in Beispiel I.1.a) angegeben, und 303 mg = 0,003 mol Triäthylamin in 60 ml Dichlormethan. Man kühlt die erhaltene, hellgelbe Lösung auf 0°C bis -5°C und gibt auf einmal 939 mg = 0,0034 mol N-(Benzyloxycarbonyl)-2-phenyl-D(-)-glycin und 678 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Nach einstündigem Rühren in der Kälte lässt man über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Nach der Filtration des gebildeten N,N'-Dicyclohexylharnstoffes wird die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer wässrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen dampft man zur Trockene ein, wobei 2,8 g des rohen Produktes erhalten werden. Dieses Produkt wird chromatographisch über eine Kieselerdesäule (Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Auf diese Weise erhält man 1,6 g (Ausbeute 86,7%) an 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat. F. 58-59°C.
Analyse auf C[tief]33H[tief]33N[tief]3O[tief]7S (Mol-Gew. = 615)
berechnet: C = 64,39 H = 5,37 N = 6,83%
gefunden: C = 64,42 H = 5,45 N = 6,71%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3310 NH
2945 CH[tief]2 und CH
2850 CH[tief]2 und CH
1775 CO beta-Lactam
1733 CO Ester
1675 CO Amid
1230 Ester
745 monosubstituiertes Phenyl
692 monosubstituiertes Phenyl
b) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Diese Verbindung wird in einer Ausbeute von 95% in der gleichen Weise wie zuvor erhalten, wobei von dem p-Toluolsulfonat von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie in Beispiel I.1.b) angegeben, ausgegangen wird. F. 66-69°C.
c) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Man löst 2,5 g = 0,0039 mol 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie zuvor unter 1.b) angegeben, in 18 ml Chloroform auf. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und man gibt hierzu in einem Zeitraum von
30 Minuten 757 mg = 0,0037 mol m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 12 ml Chloroform hinzu. Man rührt die Lösung für 30 Minuten, anschließend wäscht man die Lösung nacheinander mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser unter zweimaliger Wiederholung. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,6 g 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Dieses Produkt ergibt bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde einen einzigen Fleck:
Elutionsmittel Rf
Aceton 0,8
Äthylacetat 0,5-0,6
Chloroform+Methanol, 98:2 0,4
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3350 NH
3060 CH[tief]2 und CH
2900 CH[tief]2 und CH
1775 CO beta-Lactam
1720 CO Ester
1675 CO Amid
1490 NH Amid
1040 SO
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
II.2 Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren
a) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure.
Man löst in 3 ml Äthylacetat 1,5 g = 0,0024 mol 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat auf und verdünnt diese Lösung mit 300 ml 96%igem Äthanol. Man gibt 5 g palladiumhaltige Kohle mit 10% Pd hinzu und führt die Hydrogenolyse unter einem Druck von 3 kg Wasserstoff während 30 Minuten durch. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Äthanols unter reduziertem Druck bei 30-35°C wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Diese wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und anschließend lyophilisiert, wobei 490 mg = 0,0012 mol (Ausbeute 50%) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure erhalten werden. F. 188-200°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3390 NH[tief]2
2930 CH[tief]2
2880 CH[tief]2
1764 CO beta-Lactam
1680 CO Amid
720 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
NMR (DMSO-TMS)
b) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem gleichen Syntheseverfahren wie zuvor erhalten, wobei von 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat ausgegangen wird. F. 188-190°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3400 NH[tief]2
2900 CH[tief]2
1770 CO beta-Lactam
1690 CO Amid
695 monosubstituiertes Phenyl
c) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid.
Diese Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 44% in der gleichen Weise wie die beiden zuvor genannten Verbindungen hergestellt, wobei von 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid (angegeben unter 1.c)) ausgegangen wurde. F. 190-194°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3390 NH[tief]2
2920 CH[tief]2
2820 CH[tief]2
1770 CObeta-Lactam
1675 CO Amid
1500 COO[hoch]Theta
695 monosubstituiertes Phenyl
d) Die folgenden Säuren wurden in der gleichen Weise hergestellt:
6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-4,5-dihydro-spiro-[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-4',5'-dihydro-spiro-[penam-2,3'(2H)-thiophen]-3-carbonsäure
6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Beispiel III
Herstellung von (5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
a) 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz).
Zu einer Suspension von 840 mg = 0,00325 mol 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (hergestellt nach der in Beispiel VI.1 der gleichzeitig von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung beschriebenen Methode) in 23 ml wasserfreiem Chloroform gibt man 2 ml Hexamethyldisilazan hinzu und erhitzt für 2 Stunden unter Rückfluß. Die Solubilisierung erfolgt rasch. Man destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit 5 ml Chloroform und 5 ml wasserfreiem Dioxan auf, kühlt auf 0°C und gibt 325 mg = 0,00325 mol Triäthylamin
in 1 ml Chloroform hinzu. Zu dieser Lösung gibt man 720 mg = 0,00325 mol 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid in einem wasserfreien Lösungsmittelgemisch hinzu, das durch 3 ml Chloroform und 3 ml Dioxan gebildet wird. Es wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann lässt man auf Umgebungstemperatur kommen, filtriert eine geringe Menge an unlöslichem Material ab und gibt 2 ml Äthanol hinzu. Es wird noch für 20 Minuten gerührt, dann gibt man 414 mg = 0,003 mol 2-Äthyl-natriumbutyrat in 5 ml Isopropanol hinzu. Man lässt das Gemisch 2 Stunden stehen, anschließend gibt man 50 ml wasserfreien Äther hinzu. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag, der abfiltriert wird. Auf diese Weise erhält man 700 mg 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-natriumcarboxylat in Form des Dihydrates; Ausbeute 47%; F. 198-203°C (Zers.).
Analyse auf C[tief]21H[tief]20N[tief]3NaO[tief]6S.2H[tief]2O (Mol.-Gew. = 501)
berechnet: C = 50,29 H = 4,79 N = 8,38%
gefunden: C = 50,20 H = 4,77 N = 8,33%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3400 NH und H[tief]2O
2950 CH[tief]2 und CH[tief]3
1760 CO beta-Lactam
1645 CO Amid
1595 CO von COONa
764 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
NMR (D[tief]2O-DSS):
b) In der gleichen Weise werden die Natriumsalze der folgenden Säuren hergestellt:
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure,
6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-carbonsäure,
6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro-[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro-[penam-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Beispiel IV
Herstellung von (2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
IV.1 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Zu einer Suspension von 2,5 g = 0,0046 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt wie in Beispiel I.1b) angegeben) in 40 ml Dichlormethan gibt man 470 mg = 0,0046 mol Triäthylamin in 4 ml Dichlormethan hinzu. Das Produkt löst sich auf und man gibt abwechselnd eine Lösung von
1,028 g = 0,0051 mol 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 8 ml Dichlormethan und eine Lösung von 518 mg = 0,0051 mol Triäthylamin in 8 ml Dichlormethan hinzu. Anschließend wäscht man diese Lösung nacheinander mit 1/2ON Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer wässrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 2 g an 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, das man in Äther umkristallisiert. F. 187-190°C.
Analyse auf C[tief]26H[tief]28N[tief]2O[tief]6S[tief]2 (Mol-Gew. = 528)
berechnet: C = 59,00 H = 5,30 N = 5,30%
gefunden: C = 58,89 H = 5,28 N = 5,32%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3380 NH
2850 CH[tief]3
1775 CO beta-Lactam
1740 CO Ester
1675 CO Amid
1515 NH Amid
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
Massenspektrum: M[hoch]+. bei m/3 528
bei m/e 308
IV.2a) 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz). Diese Verbindung wird nach der in Beispiel I.2 a) beschriebenen Arbeitsweise erhalten; F. 180-200°C (Zers.).
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
2830 CH[tief]3
1765 CO beta-Lactam
1660 O Amid
1590 COO[hoch]Theta
NMR (D[tief]2O-DSS)
b) In der gleichen Weise werden die Natriumsalze der folgenden Säuren hergestellt:
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran-3-carbonsäure,
6'-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-carbonsäure,
6'-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2",6"-Dimehtoxybenzamido)-spiro[penam]-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Pharmakologische Eigenschaften
Es wurden eine Reihe von Vergleichsversuchen hinsichltich der biologischen Aktivität von Verbindungen der Formel (I) gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen vom gram-positiven oder gram-negativen Typ durchgeführt. Die Vergleichsprodukte der Vergleichsversuche waren Penicillin-G, Oxacillin, Ampicillin und Methicillin. Im folgenden
sind einige Angaben hinsichtlich des Ursprungs und der Eigenschaften der verwendeten Bakterienstämme aufgeführt.
A. Gram[hoch]+ -Bakterienstämme
- Staphylococcus aureus 6538
Es handelt sich um einen besonders gegenüber Penicillinen empfindlichen gram-positiven Coccus, der einen wenig starken Resistenzmechanismus aufweist. Dieser Staphylococcenstamm ist daher für eine maximale Sensibilität der Gattung repräsentativ.
- Staphylococcus aureus 52149
Es handelt sich um einen gram-positiven Coccus, dessen Eigensensibilität des Rezeptors derjenigen des vorangegangenen Stammes äquivalent ist, der jedoch eine für die Art typische kleines Beta-Lactamase bildet, wodurch er gegen alle für eine Hydrolyse empfindlichen Penicilline resistent wird.
B. Gram[hoch]- -Baktrienstämme
- Escherichia coli B.
Es handelt sich um einen klassischen Stamm der Sammlung Escherichia coli, der sehr wenig kleines Beta-Lactamase (vom Typ I) bildet, und der daher gegenüber Penicillinen sehr empfindlich ist. Als Klassifikation für kleines Beta-Lactamasen wird hier die von M. H. Richmond und R. B. Sykes in Advances in Microbial Physiology, 9, (1973), S. 43 und 45 vorgeschlagene Klassifikation angewandt.
- Escherichia coli B-Ampi R
Es handelt sich um eine Mutante des vorangegangenen Stammes, welche von der Anmelderin erzeugt wurde. Dieser Stamm besitzt eine Hyperproduktivität für kleines Beta-Lactamase vom Typ I, welche bereits von dem Mutterstamm Escherichia coli B gebildet wurde. Die Mutante weist eine erhöhte Resistenz gegenüber Penicillinen auf, die anscheinend direkt an die Bildung der kleines Beta-Lactamase gebunden ist.
- Escherichia coli K 12-44
Es handelt sich um eine Mutante von Escherichia coli K 12, dem typischen Vergleichsmutterstamm der Art. Diese Mutante bildet keine kleines Beta-Lactamase.
- Escherichia coli K 12-44 S
Es handelt sich um eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, welche keine kleines Beta-Lactamase erzeugt; diese Mutante wurde von der Anmelderin gebildet. Sie ist gegenüber Penicillinen durch Hyperpermeabilität sehr empfindlich.
- Escherichia coli K 12-44 R
Dieser Stamm ist eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, hergestellt von der Anmelderin. Sie bildet keine kleines Beta-Lactamase und weist eine Penicillinresistenz auf, wahrscheinlich durch Modifikation der Permeabilität der Hülle.
C. Ergebnisse der Aktivitätsvergleichsversuche
Für eine bestimmte Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurde die minimale Hemmkonzentration (abgekürzt MIC) nach der im folgenden beschriebenen Verfahrensweise bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in wachsenden Konzentrationen in ein Gelosekulturmedium in Petrischalen eingeführt. Zur gleichzeitigen Ablagerung von Tropfen (d.h. insgesamt 10 µl) des Inoculums (Suspension mit ungefähr 10[hoch]5 Bakterien pro ml) auf die Oberfläche des Mediums wurde ein Mehrfach-Inoculator verwendet. Nach Inkubation bei 37°C während 24 Stunden wurde das Wachstum der Bakterien untersucht. Entsprechend der Definition wird der MIC-Wert durch die minimale Konzentration der
untersuchten Verbindung ausgedrückt, welche die Vermehrung der Bakterien hemmt. Bei den folgenden Ergebnissen wurde der MIC-Wert für die Vergleichsprodukte jedoch mit dem Wert 1 bezeichnet, und die angegebenen Aktivitätswerte für die untersuchten Verbindungen der Formel (I) sind daher relative Werte. Diese Darstellung der Ergebnisse ist korrekter und besser reproduzierbar, da für ein und den gleichen Bakterienstamm unterschiedliche MIC-Werte festgestellt werden können, wenn sie zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen werden. Dies ist "saisonbedingten" bzw. zeitweiligen Variationen der Stämme und ihres Nährmediums zuzuschreiben.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl) (Verbindung A);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-3-carbonsäure, Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-phenylacetyl (Verbindung B);
- 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-3-carbonsäure (Natriumsalz), Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl (Verbindung C);
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl (Verbindung E);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure, Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-Phenylacetal (Verbindung F);
- 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz), Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2,6-Dimethoxybenzoyl (Verbindung G);
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=SO, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl (Verbindung H);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid, Formel I mit n=m=2, X=SO, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-Phenylacetyl (Verbindung J).
a) Vergleichsversuche mit Penicillin G
b) Vergleichsversuche mit Oxacillin
c) Vergleichsversuche mit Ampicillin
e) Vergleichsversuche mit Methicillin
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) Aktivitäten von praktisch der gleichen Größenordnung wie diejenigen der entsprechenden, traditionellen Penicilline aufweisen. Jedoch wird der wesentliche Vorteil dieser Verbindungen durch die folgenden Ergebnisse gezeigt. Tatsächlich unterscheiden sich die Verbindungen der Formel (I) von traditionellen Penicillinen durch eine erhöhte Resistenz gegenüber kleines Beta-Lactamasen, wobei diese entaktivierende Enzyme sind, welche die Lactam-Funktion des Penicillankerns hydrolysieren.
Diese Eigenschaft wurde durch die Ergebnisse einer Kinetik der Hydrolyse beim Vergleich von Ampicillin und der Verbindung B gegenüber zwei kleines Beta-Lactamasen von gram-negativen Bakterien gezeigt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Restaktivitäten (in µmol) von Ampicillin und von Verbindung B in Anwesenheit von kleines Beta-Lactamasen als Funktion der Zeit
Diese Ergebnisse zeigen, dass nach 6-minütiger Inkubation in kleines Beta-Lactamase-TEM die Aktivität von Ampicillin nicht mehr festzustellen ist, während eine entsprechende Aktivität von 438 µmol der Verbindung B, d.h. 87%, zurückbleiben. Die gleiche Feststellung kann für kleines Beta-Lactamase-P-99 gemacht werden, für welche nach 9-minütiger Inkubation die Aktivität des Ampicillins nicht mehr feststellbar ist, während noch eine entsprechende Aktivität von 334 µmol der Verbindung B, d.h. 67% zurückbleiben.
Diese Ergebnisse wurden weiterhin durch Aktivitätsversuche bestätigt, die zuvor beschrieben wurden. Tatsächlich kann man feststellen, dass zwischen der Aktivität der Verbindung B auf E. coli B und auf dessen Mutante E. coli B-Ampi R, welche kleines Beta-Lactamase hyperproduziert, es einen Unterschied um den Faktor 3,5 gibt.
Eine erhöhte Resistenz für diese kleines Beta-Lactamasen wird ebenfalls für die Verbindung F beobachtet. Sie ist jedoch weniger ausgeprägt wie im Fall der Verbindung B. Keine Modifizierung des Verhaltens gegenüber diesen kleines Beta-Lacatamasen wurde, bezogen auf Ampicillin, für die Verbindung J festgestellt.
Eine sehr starke Erhöhung der Resistenz für kleines Beta-Lactamase-TEM wurde ebenfalls für die Verbindungen E und H, welche Homologe des Penicillins G sind, beobachtet. Diese Eigenschaft kann durch die Messung der Hydrolysegeschwindigkeit, ausgedrückt in Werten des Verbrauchs/Minute einer Natriumhydroxidlösung vorgegebener Konzentration gezeigt werden. Diese Methode ermöglicht die Bestimmung von Penicillinsäure, welche aus der Hydrolyse der kleines Beta-Lactamfunktion durch hydrolytisches Enzym herrührt. Die Ergebnisse dieser kinetischen Untersuchungen in der folgenden Tabelle II
zeigen deutlich die Überlegenheit der Verbindungen E und H im Vergleich zu Penicillin G.
Tabelle II
Verbrauch an µl 0,005 N NaOH pro Minute
Penicillin G 3,83
Verbindung E 0,64
Verbindung H 0,50
Diese Werte bestätigen daher den Vorteil der Verbindungen der Formel (I) im Vergleich zu bereits bekannten Penicillinen, insbesondere für die Bekämpfung von gram-negativen Stämmen, welche kleines Beta-Lactamasen erzeugen.
D. Dosierung und Anwendung
Die Applikation von Verbindungen der Formel (I) erfolgt auf oralem oder parenteralem Weg.
Beispielsweise kann die Dosierung für die Verbindung A zwischen 0,4 und 6 g/Tag, diejenige der Verbindung C zwischen 4 und 8 g/Tag, diejenige der Verbindung E zwischen 2 und 10 g/Tag und diejenige der Verbindung H zwischen 0,2 und 3 g/Tag liegen. Für die Homologen des Ampicillins (Verbindungen B, F und J) kann eine Dosierung von 0,7 bis 7 g/Tag angenommen werden, wobei diese Dosismengen selbstverständlich unter Berücksichtigung des Patienten und der zu behandelnden Krankheit angepasst werden können.
Claims (11)
1. Neue Verbindungen von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Sulfinylgruppe,
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 und insbesondere 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen in der Chemie der Penicilline bekannten Reste, insbesondere den 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest, oder
R[tief]1+R[tief]2 = zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest,
sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
2. Neue Verbindungen, nämlich:
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'[4H]-pyran]-3-carbonsäure,
6-(2'-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure
oder ihr Natriumsalz,
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, n + m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom und R[tief]2 ein in der Chemie der Penicilline bekannter Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin X, n und m die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, reagieren lässt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom ist und R[tief]2 ein in der Chemie der Penicilline bekannter Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) einen Ester einer Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin X, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, reagieren lässt, und
(b) den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure ein Benzylester ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenid Phenylacetylchlorid, 2-Phenylglycidylchlorid, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid oder 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X die Sulfinylgruppe bedeutet und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
Derivat der Amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
einer Oxidation mittels einer organischen Persäure unterwirft.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X die Sulfinylgruppe bedeutet und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) einen Ester eines Derivates der Amino-spiro-[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel:
worin n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
einer Oxidation mittels einer organischen Persäure unterwirft, und
(b) den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester des Derivates der Amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure ein Benzylester ist.
10. Anwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als antibakterielle Mittel, als diätetische Zusätze zum Futter von Tieren und als therapeutische Mittel für Tiere und Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten.
11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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