CH629812A5 - Nouveaux derives de l'acide amino-spiro(oxa(ou thia)cycloalcane-penam)-carboxylique. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique répondant à la formule générale
[ CH n X
i ■c(ch2>£'
jj (TR dm
"s-TCH-
"J-
.CH
COOH
dans laquelle:
X représente un atome de soufre ou d'oxygène ou le groupe sulfinyle,
n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, les nombres entiers 1 ou 2,
Rj représente de l'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, ou bien Ri et R2 représentent ensemble le radical (hexahydro-lH-azépin-l-yl)méthylène, ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de ces nouveaux dérivés.
On peut rappeler que, d'une manière générale, les pénicillines sont une famille de composés qui répondent à la formule suivante:
R-C-BH-
ÎNfï
COOH
dans laquelle R peut présenter une multitude de substituants dont les plus couramment utilisés sont cités dans «Ulimanns Encyklopädie der Technischen Chemie», 4e éd., vol. 7, (1974), pp. 651-652.
On constate ainsi que la majorité des travaux effectués à ce jour en vue d'étendre ce domaine étaient axés sur la recherche de nouveaux substituants R, le noyau de base de la molécule restant inchangé par ailleurs. Néanmoins, quelques tentatives ont été faites pour étudier l'influence de certaines variations dans la molécule sur l'activité des composés ainsi obtenus. C'est ainsi que l'on a proposé de nouveaux composés analogues aux pénicillines, mais dans lesquels le groupe gem-diméthyle situé en position a par rapport à l'atome de soufre était remplacé par d'autres groupements. On a successivement proposé les groupements suivants:
Y >
CH, 0 Cl^-O-C-CHg
(brevet belge N° 738131)
(D.H.R. Barton et coll., «Chem. Commun.», 13 (1970), pp. 1683-1684)
Cependant, on a conclu à l'époque de ces différentes tentatives 15 que la nature des substituants sur l'atome de carbone en position a par rapport à l'atome de soufre n'était pas essentielle pour l'activité antibactérienne des pénicillines ou des composés analogues (voir par exemple à ce sujet R.J. Stoodley dans «Progress in Organic Chemis-try», 8 (1973), p. 106). Encore plus récemment, on a proposé les 20 groupements suivants:
(I)
25
30
Y-
«Hg
CÜ3
(P.J. Claes et coll.,
«Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica», /0(1975), pp. 573-577).
La conclusion quant à l'activité antibactérienne était identique.
Or, les travaux des inventeurs dans ce domaine ont permis de montrer qu'en substituant de manière appropriée l'atome de carbone en position a par rapport à l'atome de soufre, il est possible d'obtenir 35 des composés dont les activités antibactériennes sont au moins égales à celles des pénicillines correspondantes. En outre, ces nouveaux composés sont particulièrement intéressants dans le traitement des infections causées par des bactéries Gram négatives productrices de ß-lactamases. Ce sont ces nouveaux composés et leurs procédés de 4o préparation qui font l'objet de la présente invention.
Dans ce qui suit, la nomenclature utilisée sera celle présentée par R.J. Stoodley, loc. cit., pp. 102-103. En particulier, on désignera par pénam le noyau suivant:
45
;
i
/s f 1
Ì
so Les nouveaux composés de la présente invention sont des acides aminospirofoxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique dans lesquels le groupe amino est substitué par un substituant connu en chimie des pénicillines. Ce sont des composés analogues aux pénicillines, dans lesquels l'atome de carbone en position 2 du noyau pénam 55 est substitué par une chaîne oxa- ou thiaalkylène, qui forme avec cet atome de carbone un hétérocycle.
Ces nouveaux composés comportent donc un hétérocycle spiran-nique constitué par le noyau pénam et par un hétérocycle monocyclique saturé possédant un atome d'oxygène ou de soufre. 60 Parmi les substituants connus en chimie des pénicillines, on peut citer en particulier ceux présentés dans «Ullmanns Encyklopädie der Technischen Chemie», loc. cit.
Ainsi, lorsque le substituant R2 est le radical 2-phénylacétyle, les composés de l'invention sont analogues à la benzylpénicilline (péni-65 cilline G); lorsque R2 est le radical 2-amino-2-phénylacétyle, les composés de l'invention sont analogues à l'ampicilline; lorsque le radical R2 est le radical 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle, les composés de l'invention sont analogues à l'oxacilline et, lorsque le
629812
4
radical R2 est le radical 2,6-diméthoxybenzoyle, les composés de l'invention sont analogues à la méthicilline.
Lorsque Rj et R2 représentent ensemble le radical (hexahydro-lH-azépin-l-yl)méthylène, les composés de l'invention sont analogues aux pénicillines qui font l'objet du brevet britannique N° 1293590. On a, dans ce cas, des chaînes latérales reliées au noyau pénam par un groupe — N—C=N — et l'on qualifie ces composés
H
d'amidinopénicillines. Ce type de chaîne latérale a été introduit récemment dans la chimie des pénicillines et il conduit à des composés dont l'activité au niveau de la paroi bactérienne procède d'un mécanisme différent de celui des pénicillines comportant des chaînes latérales traditionnelles, telles que définies précédemment. La différence de leur mode d'action sur les bactéries confère aux amidinopénicillines un spectre antibactérien original.
En ce qui concerne la stéréochimie, l'existence de trois centres asymétriques en C3, C5 et C6 devrait conduire à la formation de 8 isomères pouvant se grouper en 4 diastéréo-isomères racémiques. La cinétique des réactions conduit en fait à la formation seulement des isomères a, p et y. De préférence, on isole de ce mélange le racémique a, dont les configurations relatives correspondent à celles de la pénicilline, c'est-à-dire la configuration S en C3, et la configuration R en C5 et C6.
Les composés de formule (I) conformes à l'invention, dans lesquels X représente un atome de soufre ou d'oxygène, n et m ont la signification donnée plus haut, R! représente un atome d'hydrogène et R2 un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, sont obtenus en soumettant un acide amino-spiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule (II) correspondant, un de ses esters ou un de ses sels, à une réaction d'acylation.
Ainsi, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de l'acide aminospirofoxa- (ou thia) cycloalcanepénamjcarboxylique de formule
H——
S
✓
f
N-
-CH
'<CH2)nV
(I)
V
COOH
dans laquelle:
X représente un atome de soufre ou d'oxygène, n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, les nombres entiers 1 ou 2,
Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, ainsi que de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, qui est caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aminospirofoxa-(ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule (II)
S-
HgB CI-
r
-OS f .H
.(CH2)J.
CH «Vm
(II)
OOH
dans laquelle n, m et X ont la même signification que ci-dessus, un de ses esters ou un de ses sels, avec un halogénure d'un acide monocarboxylique de formule R2OH ou un de ses équivalents fonctionnels, R2 ayant la même signification que ci-dessus, cet halogénure d'acide étant choisi de préférence parmi le chlorure de phénylacétyle, le chlorure de 2-phénylglycyle, le chlorure de 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et le chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle.
Les équivalents fonctionnels des halogénures d'acide ci-dessus servant d'agents d'acylation pour le radical amino primaire des acides aminospiro[oxa- (ou thia)cycIoalcanepénam]carboxylique de formule (II), sont notamment les anhydrides d'acides, y compris les anhydrides mixtes et en particulier les anhydrides mixtes formés avec des acides plus forts, comme les monoesters aliphatiques inférieurs de s l'acide carbonique, les acides alkylsulfoniques et arlysulfoniques et les acides à empêchement plus marqué comme l'acide diphényl-acétique. En outre, un azide d'acide ou un ester ou thioester actif (par exemple avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol ou l'acide thioacétique) peut être utilisé mais, en variante, l'acide libre io lui-même peut être condensé avec l'acide aminospiro[oxa- (ou thia)-cycloalcanepénam]carboxylique de formule (II), après que l'acide libre a été au préalable activé par réaction avec, par exemple, du chlorure de (chlorométhylène)diméthylammonium (voir le brevet britannique N° 1008170 et Novak et Weichet, «Experientia», XXI, 6 15 (1965), 360 ou au moyen d'enzymes, ou avec un N,N'-carbonyldi-imidazole ou un N,N'-carbonylditriazole (voir le brevet britannique N° 967108), ou avec un carbodiimide, par exemple le N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide (voir l'exemple II la et b), le N,N'-diisopropyl-carbodiimide ou le N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)carbodi-20 imide (voir Sheehanet Hess, «J. Am. Chem. Soc.», 77 (1955), 1067) ou une alkynylamine (Buijle et Viehe, «Angew. Chem.», International Edition, 3 (1964), 582) ou une cétène-imine (Stevens et Münk, «J. Am. Chem. Soc.», 80 (1958), 4065) ou un sel d'isoxazolium (Woodward et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 83 (1961), 1010). On peut 25 également utiliser, à la place des halogénures d'acides, les azolides correspondants.
Lorsque le composé de départ utilisé est un ester de l'acide aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule (II), de préférence l'ester benzylique, le procédé selon l'invention 30 comporte une seconde étape qui consiste en une hydrogénolyse des esters obtenus en acides correspondants. Ces esters possèdent une activité antibactérienne faible, et sont utiles essentiellement en tant qu'intermédiaires de synthèse pour les acides ou les sels correspondants.
35 Les composés de départ peuvent être indifféremment les acides aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxyliques de formule (II), leurs sels ou leurs esters. Néanmoins, on a pu constater qu'il était préférable, quant au rendement, d'opérer, dans certains cas, à partir des esters et, dans d'autres cas, à partir des acides eux-40 mêmes. En particulier, lorsque le substituant R2 représente les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle et 2,6-diméthoxy-benzoyle, il est préférable de partir d'un ester, l'ester benzylique par exemple, de l'acide aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]-carboxylique correspondant, et de soumettre le composé obtenu à 45 une réaction ultérieure de débenzylation pour obtenir l'acide libre. Lorsque, par contre, le substituant R2 représente le radical 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle, il est alors préférable de partir de l'acide lui-même. Néanmoins, il ne faut pas perdre de vue que les acides aminospirofoxa- (ou thia)cycloalcanepênam]carboxyliques 50 sont eux-mêmes toujours obtenus à partir des esters correspondants, car il est nécessaire de protéger la fonction acide temporairement. Autrement dit, l'étape de transformation de l'ester en acide n'est pas une étape supplémentaire, car elle est en fait simplement décalée dans le processus général de synthèse: elle est, dans certains cas, effectuée 55 avant la réaction d'acylation et, dans certains cas, après cette réaction d'acylation.
Les acides aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]-carboxylique de formule (II), leurs sels de métaux alcalins et leurs esters, qui constituent les composés de départ dans la préparation des 60 composés de l'invention, ainsi que leurs procédés de préparation,
sont décrits dans le brevet belge N° 862972.
Les composés de départ de formule (II) peuvent être préparés de la manière suivante:
1. On fait réagir du 2-formyl-2-phtalimidoacétate de tert.-butyle 65 de formule (III) avec un acide a-aminomercaptooxa- (ou thia)-cycloalcane-acêtique de formule (TV) pour obtenir l'isomère a d'un a-phtalimidodithia- (ou oxathia)azaspiroalcane-acétate de tert.-butyle de formule (V), selon l'équation:
629812
HS
/\
0 O-tert.C^Hg
\ / (ch2>nn
/°\
NH2 COOH
(IV)
' /(CH2)r^ r x tert.C^H^
(V)
COOH
2. dont on prépare l'ester benzylique de formule (VI) par réaction avec un halogénure de benzyle, selon l'équation:
(v) + Bz-Hal—>
S*
O-tert.Cj^Hç
- ^(CH2'ä-T ÇH X
j—
COOBz
(VI)
3. l'ester benzylique de formule (VI) étant ensuite soumis à une hydrazinolyse conduisant à l'a-aminodithia-(ou oxathia) azaspiroalcane-acétate de tert.-butyle de formule (VII) sous la forme de son chlorhydrate, selon l'équation:
(VI) + H0N-NH_ —>
6. on cyclise ensuite un composé de formule (IX) avec un carbodiimide (en abrégé CI), pour obtenir un tritylaminospiro[oxa-(ou thia)cycloalcanepénam]carboxylate de benzyle de formule (X), selon l'équation:
(noci
HCl,HgN^
-(CHj
CH—CH i ! ,C HN—
(céH5)3=cwras fo-t
-it(ch2»r
^■tert ,Cj^Hg COOBz
(VII)
4. on soumet ensuite le composé de formule (VII) à une hydrolyse acide partielle pour obtenir un acide a-aminodithia- (ou oxathia)azaspiroalcane-acétique correspondant de formule (VIII), sous la forme de son chlorhydrate, selon l'équation:
CE—CH
40
vA WA V v t—lr çh^CH2^hT
(X)
COOBz
7. que l'on traite ensuite avec de l'acide p-toluènesulfonique pour 45 obtenir le p-toluènesulfonate d'un aminospiro[oxa- (ou thia)-cycloalcanepénam]carboxylate de benzyle de formule (XI), selon l'équation:
(VII)-
H HCl.
V>
S-
en ■ CH i i
HN—
L
(VIII)
„ .(CH K c 2 n X
Çv x
CH \
COOBz
50
(X)
acide p-toluènesulfonique
p-TS.HJ
5. qui, par réaction avec le chlorure de trityle, fournit un acide a-tritylaminodithia- (ou oxathia)azaspiroalcane-acétique de formule (IX), selon l'équation:
\
COOBz
(XI)
(VIII) + (C6H5)3*C-C1 (C6H5)3«C-NH
(
I
Â
0 OH
8. que l'on soumet à une hydrogénolyse pour obtenir un acide 60 aminospirofoxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule (II), selon l'équation:
CH— CH
à ral-
!X^(CH2)n\
■iS«' \
COOBz
(XI)
H„
H2\
CH CH
(IX)
//
b-
N-
c/(CH2)n\ ?>(ch2)/ (")
JCH
COOH
629812
6
dans ces formules,
Bz représentant le groupe benzyle,
p-TS représentant l'acide p-toluènesulfonique,
Hai un atome d'halogène, par exemple un atome de brome,
X un atome d'oxygène ou de soufre, et n et m, indépendamment l'un de l'autre, étant les nombres entiers 1 ou 2.
La préparation du 2-formyl-2-phtalimidoacétate de tert.-butyle de formule (III) est décrite dans la littérature (Sheehan et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 76(1954), 158-160).
Les composés de départ de formule (IV) peuvent être préparés par exemple selon le procédé suivant:
1. on condense un 2-isocyanoacétate de R' de formule (XII) avec une oxa- (ou thia)cycloalcanone de formule (XIII), au moyen d'une suspension d'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne (THF), pour obtenir un a-formamidooxa (ou thia)cycloalcane-Aa-acétate de R' de formule (XIV), selon l'équation:
c-n-ch2-coor* +
(XII)
NaH
(ch ) (ch ) y
2 -thf t?
0
(XIII)
vc/
hconh-c-coor'
(XIV)
2. qui, par traitement avec du pentasulfure de phosphore, se cyclise pour conduire à un dithia- (ou oxathia)azaspiroalcène-carboxylate de R' de formule (XV) selon l'équation:
(nv)z!i^
/S"
V_ î\
H ch
(XV) coor'
(ch2)n\
3. Le composé de formule (XV) est ensuite soumis à une hydrolyse s'accompagnant d'une décyclisation, ce qui conduit à un acide a-aminomercaptooxa- (ou thia)cycloalcane-acétique de formule (IV) selon l'équation:
(xv)-
hc1
H20
hs
V(CH2)nN;
éthylpipéridine, et de manière générale les sels déjà connus pour les pénicillines G et V (voir «Ullmanns Encyklopädie», loc. cit., p. 653).
Ces sels peuvent être préparés à partir des acides correspondants par des méthodes connues en elles-mêmes.
5 Dans le cas particulier où R2 représente le radical 2-amino-2-phénylacétyle, les produits de l'invention peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides, par exemple avec des acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide ascorbique, l'acide chlor-lo hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique.
Les composés de formule (I) dans lesquels X représente un atome de soufre ou d'oxygène, m et n ont la signification donnée plus haut et R! et R2 représentent ensemble le radical (hexahydro-lH-azépin-15 l-yl)méthylène, peuvent être préparés selon un procédé dans lequel on fait réagir un acide aminospirofoxa- (ou thia)cycloalcanepénam]-carboxylique de formule (II), un de ses esters ou un de ses sels, avec un dérivé activé de l'hexahydro-lH-azépine-l-carboxaldéhyde.
Ce dérivé activé est, par exemple et préférentiellement, le chlorure 20 d'amide correspondant obtenu par l'action du chlorure d'oxalyle, ou encore le complexe obtenu par l'action du sulfate de diméthyle. De préférence, on utilise les composés suivants, qui sont des dérivés activés de l'hexahydro-lH-azépine-l-carboxaldéhyde, respectivement les composés de formules
25
30
pw \ /©
N
,c1
h
:P
35 et
/\
hgn cooh
(IV)
dans ces formules,
R' représentant un radical alkyle en Ci-C3 ou benzyle, et X représentant un atome d'oxygène ou de soufre,
m et n, indépendamment l'un de l'autre, étant les nombres entiers 1 ou 2.
Il est clair que l'on peut séparer les deux formes énantiomères des composés de formule (IV), ce qui conduit directement au diastéréo-isomère (V) recherché à l'état pur.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables notamment les sels de métaux, comme le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium, les sels d'ammonium et les sels d'amines comme les trialkylamines, notamment la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-p-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la N,N'-bisdéhydroabi-étyléthylènediamine, les N-(alkyle inférieur)pipéridines, comme la N-
(chlorure de I-(chlorométhylène)hexahydro-lH-azépinium) ✓ s
/ V S(V"3
U\ ^OCH,
Ï»C ©
(méthylsulfate de l-(méthoxyméthylène)hexahydro-lH-azépinium)
45
Les composés de formule (I) dans lesquels X représente le groupe sulfinyle (S-»0) et n, m, R, et R2 ont la signification déjà indiquée plus haut, sont obtenus en soumettant un dérivé de l'acide aminô-spiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule (I), 50 dans laquelle X représente un atome de soufre, un de ses esters ou un de ses sels, à une oxydation au moyen d'un peracide organique, tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, de préférence l'acide m-chloroperbenzoïque. Lorsque le composé de départ utilisé est un ester d'un dérivé de formule (I), par exemple l'ester benzylique, il 55 faudra évidemment transformer ensuite l'ester obtenu en l'acide correspondant par hydrogénolyse.
Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés en tant qu'agents antibactériens, en tant que suppléments diététiques pour la 60 nourriture des animaux et comme agents thérapeutiques pour les animaux, de même que pour l'homme dans le traitement des maladies infectieuses provoquées par les bactéries Gram positives ou Gram négatives.
Les composés de la présente invention possèdent en effet un 65 spectre très vaste d'activité antibactérienne, à la fois contre les bactéries Gram positives et Gram négatives, mais ils sont tout particulièrement intéressants pour combattre les souches Gram négatives productrices de ß-lactamases.
7
629 812
Exemple I:
Préparation des acides (2"-phénylacétamido)spiro[oxa- (ou thia)-
cycloalcanepènamjcarboxyliques et de leurs dérivés. 1.1. Préparation des (2"-phénylacétamido)spiro[oxa- (ou thia)-cycloalcanepénamJcarboxylates de benzyle.
a) 6-(2"-Phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylate de benzyle.
A une suspension de 1,56 g (0,003 mol) de p-toluènesulfonate de 6-amino-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylate de benzyle (préparé selon la méthode décrite à l'exemple V.l. du brevet belge N° 862972) dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute en une seule fois, à la température ambiante et sous agitation, 303 mg (0,003 mol) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane anhydre. La dissolution du p-toluène-sulfonate est instantanée. On refroidit entre 0 et — 5°C et on ajoute alternativement et par petites portions, en l'espace de 1 h environ, 510 mg (0,0033 mol) de chlorure de phénylacétyle dans 10 ml de dichlorométhane et 335 mg (0,0033 mol) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On maintient l'agitation durant 2 h en revenant progressivement à la température ambiante.
Après lavage de la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 1/20 N, de l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse à 5% et de l'eau, puis séchage sur du sulfate de sodium, on l'évaporé à sec. Le résidu obtenu est recristallisé indifféremment dans l'acétate d'éthyle ou dans un mélange éther/ hexane (1/3) pour fournir 1,32 g (rendement 94,4%) de 6-(2"-phényl-acétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylate de benzyle. P.F. 130°C.
Analyse pour C2sH26N205S (P.M. =466) (en%)
Calculé: C 64,37 H 5,58 N6,00%
Trouvé: C 64,70 H 5,81 N6,30%
Spectre IR (KBr) en cm-1 :
3240 3040 2940 2830 1772 1743 1635 725 688
NH
CH et CH2
CO ß-lactame CO ester CO amide phényle monosubstitué
RMN (CDCl3-tétraméthylsilane, en abrégé TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution là 2,10
m
4h
Deux hy et deux h6'
3 à 4,10
m
4h
Deux h3- et deux h5'
3,64
s
2h ch2 du groupe phénylacétyle
4,53
s
1h h3
5,17
s
2h ch2 du groupe benzyle
5,57
q(J = 4cPo)
2h hs et h6
6
m
1h nh
7,35
s
10 h
Deux groupes phényle
(m = multiplet, s = singulet, q = quadruplet)
b) 6-(2"-Phénylacêtamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospirofpénam- 40 Spectre IR (KBr) en cm ':
2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle.
Ce composé est préparé de la même manière que le précédent à partir de p-toluènesulfonate de 6-amino-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle (préparé selon la méthode décrite à l'exemple V.2. du brevet belge 45 N° 862972. Le rendement est de 56% après cristallisation dans l'éther du produit obtenu. P.F. 138-141°C.
Analyse pour C25H26N204S2 (P.M.=482) (en %)
Calculé: C 62,20 H 5,40 N5,81% so
Trouvé: C 62,01 H 5,45 N5,80%
3260 3035 2900 1785 1760 1650 1530 730 695
NH
CH et CH2
CO ß-lactame CO ester CO amide NH amide phényle monosubstitué
RMN(CDC13-TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,5 à 3
m
8 h
Deux fois les h2- h3- h5< et h6.
3,65
s
2h ch2 du groupe phénylacétyle
4,48
s
1h h3
5,2
s
2h ch2 du groupe benzyle
5,2 à 5,8
m
2h h5 et h6
5,9 à 6,7
m
1h nh
7 à 7,7
m
10 h
Deux groupes phényle c) Les composés suivants ont été préparés de la même manière 65 6-(2"-phénylacétamido)-4',5'-dihydrospiro[pênam-
que les deux précédents: 2,3'[2'H]-thiophène]-3-carboxylate de benzyle,
6'-(2"-phénylacétamido)-4,5-dihydrospiro[furanne- 6'-(2"-phénylacétamido)spiro[oxétanne-3,2'-pénam]-
3[2H]2'-pénam]-3'-carboxylate de benzyle, 3'-carboxylate de benzyle,
629812
6-(2"-phénylacétamido)spiro[pénam-2j3'-thiétanne]-3-carboxylate de benzyle;
d) 6-(2"-phénylacêtamido) -2',3',5' ,6'-tétrahydrospiro[pënam-2,4'-[4H]-thiopyranneJ-3-carboxylate de benzyle 1'-oxyde.
On dissout 1,6 g (0,0033 mol) de 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carb-
oxylate de benzyle (préparé comme indiqué en lb) ci-dessus) dans 15 ml de chloroforme. On refroidit la solution à l'aide d'un bain de glace et l'on y ajoute goutte à goutte en 25 min une solution de 685 mg (0,0031 mol) d'acide m-chloroperbenzoïque (à 85%) dans 10 ml de chloroforme. On maintient l'agitation durant 30 min.
Après lavage de la solution successivement avec de l'hydrogéno-carbonate de sodium en solution aqueuse à 5% et de l'eau, puis séchage sur du sulfate de magnésium, on l'évaporé à sec. On obtient un résidu solide de 1,6 g de 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétra-hydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle l'-oxyde. Ce produit fournit une seule tache en Chromatographie sur couche mince de silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle/acide acéti-5 que: 20/10/5, Rf= 0,45).
Spectre IR (CHC13) en cm-1 :
3400 NH 3000 CH2 1785 CO ß-lactame 10 1740 CO ester
1680 CO amide 1500 phényle 1040 SO i5 RMN(CDC13-TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,4 à 3,4
m
8 h
Deux fois les h2< h3< h5- et h6-
3,65
s
2h ch2 du groupe phénylacétyle
4,6
s
1h h3
5,2
s
2h ch2 du groupe benzyle
5,4 à 5,8
m
2h h5 et hs
6 à 6,5
m
1h nh
7,4
d
10 h
Deux groupes phényle
(d = doublet)
Spectre de masse: M+■ à m/e 498
'COOCH2-C6H5 à m/e 32U.35
1.2. Préparation des acides (2"-phênylacètamido)spiro[oxa (ou thia)-cycloalcanepênamjcarboxyliques.
a) Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pênam-2,4'-[4H]-pyranne J-3-carboxylique (sel de potassium). 40
On dissout 466 mg (0,001 mol) de 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylatede benzyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On effectue l'hydrogénolyse sous une pression de 3 kg d'hydrogène en présence de 700 mg de charbon palladié à 10% de Pd. On filtre le catalyseur, on le rince avec un peu d'éthanol puis on évapore le solvant à sec. Le résidu est ensuite dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 50 ml d'eau. La phase aqueuse est amenée sous agitation à pH 7,2 avec de l'hydroxyde de potassium en solution aqueuse diluée, puis décantée et ensuite lyophilisée pour fournir 370 mg (0,000788 mol, rendement: 78,8%) de monohydrate de 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4/-[4H]pyranne]-3-carboxylatede potassium. P.F. 218-219°C.
Analyse pour C, 8H20KN2O5S • H20 (P.M.=433) (en %)
Calculé: C50,0 H 4,86 N6,48%
Trouvé: C49,2 H 4,87 N6,50%
50
b) Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro-
[pênam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxyligue (sel de potassium).
Ce composé est préparé de la même manière que le précédent. Rendement: 50%, P.F. 160-167°C.
Analyse pour Cj 8H20N2O4S2K -4H20 (P.M. = 502) (en %)
Calculé: C 43,00 H 5,38 N5,58%
Trouvé: C 42,83 H 4,42 N5,55%
c) Les sels sodiques correspondant aux sels potassiques préparés ci-dessus ont été préparés comme ces derniers. Par la même méthode encore, on a préparé les sels sodiques et potassique des acides (2"-phénylacétamido)spiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepênam]-carb-oxyliques à partir des esters benzyliques correspondant décrits au I.l.c ci-dessus.
d) Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro-[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique l'-oxyde (sel de potassium).
Ce composé est préparé de la même manière à partir de l'exter benzylique correspondant indiqué au I.l.d) ci-dessus. P.F. I77-203°C (décomposition).
Spectre IR (KBr) en cm-1:
1750 CO ß-lactame '
1650 CO amide 1590 CO du groupe COOK RMN (D20-diméthyl-2,2-sila-2-pentanesulfonate de sodium, en abrégé DSS)
(Tableau en tête de la page suivante)
Spectre IR (KBr) en cm-
3460 3250 2940 2842 1750 1647 1600 715 690
h2o nh ch et ch2
co ß-lactame co amide co du groupe cook phényle monosubstitué
Exemple II:
60 Préparation des acides (2"-amino-2"-phénylacétamido)spiro[oxa-(ou thia) cycloalcanepénam]carboxyligues et de leurs dérivés.
II.1. Préparation des (2"-amino-2"-phénylacétamido) spiro[oxa- (ou thia) cycloalcanepénam]carboxylates de benzyle.
65 a) 6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-phénylacétamido)-2' ,3' ,5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4HJpyranneJ-3-carboxylate de benzyle.
On mélange 1,56 g (0,003 mol) de p-toluènesulfonate de 6-amino-
9
629812
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,5 à 3,4
m
8 h
Deux fois les h2- h3/ h5- et h6-
3,65
s
2h ch2 du groupe phénylacétyle
4,35
d
1h h3
5 à 5,8
m
2h h5 et h6
7,35
s
5 h
Un groupe phényle
2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylatede benzyle préparé comme indiqué à l'exemple 1.1 .a) et 303 mg (0,003 mol) de triéthylamine dans 60 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution jaune clair obtenue entre 0 et — 5°C et on ajoute en une seule fois 939 mg (0,0034 mol) de N-(benzyloxycarbonyl)-D(—)-2-phénylglycine et 678 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après 1 h d'agitation à froid, on laisse revenir à température ambiante durant une nuit. Après filtration de la N,N'-dicyclohexylurée formée, la phase organique est lavée successivement par de l'acide chlorhydri-que dilué, par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et finalement par de l'eau. Après séchage, on évapore à sec pour obtenir 2,8 g de produit brut. Ce produit est purifié par Chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme). On recueille ainsi 1,6 g (rendement 86,7%) de 6-(2"-benzyloxycarbonyl-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylate de benzyle. P.F. 58-59°C.
Analyse pour C33H33N3O7S (P.M. = 615) (en %)
Calculé: C 64,39 H 5,37 N6,83%
Trouvé: C 64,42 H 5,45 N6,71%
Spectre IR (KBr) en cm-1 :
3310 NH
2850 } CH'MCH
1775 CO ß-lactame
1733 CO ester
1675 CO amide
1230 ester
} phényle monosubstitué
b) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phènylacêtamido) -2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thio-pyranneJ-3-carboxylate de benzyle.
Ce composé est obtenu avec un rendement de 95% de la même façon que le précédent, en partant de p-toluènesulfonate de 6-amino-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carb-oxylate de benzyle (préparé comme indiqué à l'exemple 1.1 .b). P.F. 66-69°C.
c) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phénylacétamido) -2' ,3' ,5' ,6'-tétrahydrospirofpênam-2,4'-[4H]thio-pyranne]-3-carboxylate de benzyle l'-oxyde.
On dissout 2,5 g (0,0039 mol) de 6-(2"-benzyloxycarbonylamino-15 2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle (préparé comme indiqué en II. lb] ci-dessus) dans 18 ml de chloroforme. On refroidit la solution dans un bain de glace, et on y ajoute, en l'espace de 30 min, 757 mg (0,0037 mol) d'acide m-chloroperbenzoïque (à 85%) dans 12 ml de 20 chloroforme. On agite la solution durant 30 min, puis on lave la solution successivement par de l'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse à 5% et par de l'eau à deux reprises. Après séchage de la phase organique et évaporation du solvant, on obtient 2,6 g de 6-(2"-benzyloxycarbonylammo-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6/-25 tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle l'-oxyde.
Ce produit fournit une seule tache en Chromatographie sur couche mince de silice:
30
Eluant
Rf
Acétone
0,8
35
Acétate d'éthyle
0,5 à 0,6
Chloroforme/méthanol 98/2
0,4
Spectre IR (KBr) en cm-1 :
3350
NH
3060
} CH2 et CH
2900
J
1775
CO ß-lactame
1720
CO ester
1675
CO amide
1490
NH amide
1040
SO
695
phényle monosubstitué
RMN (CDCI3-TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,2 à 3,1
m
8 h
Deux fois les h2< h3< h5< et h6.
4,6
s
1h h3
5,1 et 5,2
2s
4h
Deux ch2 des groupes benzyle
5,3 à 5,7
m
3 h h5 h6 et h2»
7,1 à 7,7
m
15 h
Trois groupes phényle
11.2. Préparation des acides (2"-amino-2"-phénylacétamido)-spiro[oxa- (ou thia) cycloalcanepénam]carboxyliques.
a) Acide 6-(2"-amino-2"-phênylacètamido)-2',3',5',6'-têtra-hydrospiro[pënam-2,4'-[4H]pyranne ]-3-carboxylique.
On dissout dans 3 ml d'acétate d'éthyle 1,5 g (0,0024 mol) de 6-(2"-benzyloxycarbonyIamino-2"-phénylacétamido)-
2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylatede benzyle et on dilue cette solution avec 300 ml d'éthanol à 96%. On ajoute 5 g de charbon palladié à 10% de Pd et on effectue 65 l'hydrogénolyse sous une pression de 3 kg d'hydrogène pendant 30 min. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol sous pression réduite à 30-35° C, on reprend le résidu par de l'eau. Cette phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et est ensuite
629812
10
lyophilisée pour fournir 490 mg (0,0012 mol, rendement: 50%) d'acide6-(2"-ammo-2"-phényîacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique. P.F. 188-200°C. Spectre IR (KBr) en cm _ 1 :
3390 2960 2880
nh2
ch2
Spectre IR (KBr) en cm-1: (suite)
1764 1680 720 690
CO ß-lactame CO amide phényle monosubstitué
RMN (DMSO-TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution là 2,2
m
4H
Deux H2' et deux Hé-
2,7 à 4,2
m
4H
Deux H3- et deux Hy
4,5
s
1H
h3
5,1 à 5,6
m
2 H
Hs et H6
7,5
s
5 H
Un groupe phényle b) Acide 6-(2"-amino-2"-phênylacêtamido)-2',3',5',6'-tétra-hydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranneJ-3-carboxylique.
Ce composé est obtenu par le même procédé de synthèse que le précédent en partant de 6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-phényl-acétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thio-pyranne]-3-carboxylate de benzyle. P.F. 188-190°C.
Spectre IR (KBr) en cm -1 :
3400 NH2 2900 CH2 1770 CO ß-lactame 1690 CO amide 695 phényl monosubstitué
c) Acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2' ,3' ,5' ,6'-tétrahydro-spiro[pènam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique l'-oxyde:
Ce composé a été préparé avec un rendement de 44% de la même façon que les deux précédents, en partant de 6-(2"-benzyIoxy-carbonylamino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle l'-oxyde (indiqué au II.l.c ci-dessus). P.F. 190-194°C.
Spectre IR (KBr) en cm-1 :
3390 NH2
2920 1 CH 2820 J 2
1770 CO ß-lactame
1675 CO amide
1500 COOe
695 phényl monosubstitué
d) Les acides suivants ont été préparés de la même manière:
— Acide 6'-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-4,5-dihydro-spiro[furanne-3(2H), 2'-pénam]-3'-carboxylique;
— Acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-4',5'-dihydro-spiro[pénam-2,3'(2'H)-thiophène]-3-carboxylique;
— Acide 6'-(2"-amino-2"-phénylacétamido)spiro[oxétanne-3,2'-pénam]-3'-carboxylique;
— Acide 6-(2"-amino-2"-phênylacétamido)spiro[pénam-2,3'-thiétanne]-3-carboxylique.
RMN (D20-DSS):
Exemple III:
20 Préparation des acides (5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarbox-amido)spiro[oxa- (ou thia) cycloalcanepénam]carboxyliques et de leurs dérivés.
a) Acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-2' ,3' ,5' ,6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique 25 (sel de sodium).
A une suspension de 840 mg (0,00325 mol) de l'acide 6-amino-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique (préparé selon la méthode décrite à l'exemple VI. 1. du brevet belge N° 862972, dans 23 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 2 ml 30 d'hexaméthyldisilazane et l'on chauffe à reflux pendant 2 h. La solubilisation est rapide. On distille le solvant sous vide et on reprend le résidu par 5 ml de chloroforme et 5 ml de dioxanne anhydre, on refroidit à 0°C et on ajoute 325 mg (0,00325 mol) de triéthylamine dans 1 ml de chloroforme. A cette solution, on ajoute 720 mg 35 (0,00325 mol) de chlorure de 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazole-carbonyle dans un mélange solvant anhydre constitué par 3 ml de chloroforme et 3 ml de dioxanne et on agite pendant 30 min vers 0°C. On laisse revenir à température ambiante, on filtre un léger insoluble et on ajoute 2 ml d'éthanol. On agite encore pendant 20 min, puis on 40 ajoute 414 mg (0,003 mol) de 2-éthylbutyrate de sodium dans 5 ml d'isopropanol. On laisse reposer le mélange pendant 2 h, puis on ajoute 50 ml d'éther anhydre. Il apparaît immédiatement un précipité blanc qui est filtré. On obtient ainsi 700 mg de 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-2',3',5',6'-tétrahyro-« spiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylate de sodium, sous forme de dihydrate (rendement 47%). P.F.: 198-203°C (décomposition). Analyse pour C21H20N3NaO6S -2H20 (P.M. = 501) (en %)
Calculé: C 50,29 H 4,79 N8,38%
50 Trouvé: C 50,20 H 4,77 N 8,33%
Spectre IR (KBr) en cm-1 :
3400 NHetH20 2950 CH2 et CH3 1760 CO ß-lactame 55 1645 CO amide
1595 COdeCOONa
| phényle monosubstitué
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,2 à 2,5
m
4H
Deux H2< et deux H6-
2,65
s
3 H
CH3 en 5"
3,2 à 4,4
m
4H
Deux H3- et deux H5-
4,33
s
1H
h3
5,65
q (J = 4 cPo)
2H
Hs et H6
7,7
s
5 H
Un groupe phényle
11
629812
b) On prépare de la même manière les sels de sodium des acides suivants:
— Acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thio-pyranne]-3-carboxylique;
— Acide 6'-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-4,5-dihydrospiro[furanne-3(2H),2'-pénam]-3'-carboxylique;
— Acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-4',5'-dihydrospiro[pénam-2,3'(2,H)-thiophène]-3-carboxylique;
— Acide 6'-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-spiro[oxétanne-3,2'-pénam]-3'-carboxylique;
— Acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-spiro[pénam-2,3'-thiétanne]-3-carboxylique.
Exemple IV:
Préparation des acides (2",6"-diméthoxybenzamido) spiro[oxa-(ou thia)cycloalcanepénam]carboxyliques et de leurs dérivés.
IV.1. 6-(2",6"-Diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro-[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle.
A une suspension de 2,5 g (0,0046 mol) de p-toluènesulfonate de 6-amino-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thio-pyranne]-3-carboxylate de benzyle (préparé comme indiqué à l'exemple I.l.b)) dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 470 mg (0,0046 mol) de triéthylamine dans 4 ml de dichlorométhane. Le produit se dissout et on ajoute alternativement une solution de 1,028 g (0,0051 mol) de chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle dans 8 ml de dichlorométhane et une solution de 518 mg (0,0051 mol) de triéthylamine dans 8 ml de dichlorométhane. On lave ensuite cette 5 solution successivement par de l'acide chlorhydrique 1 /20N, par de l'eau, par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et par de l'eau.
Après séchage et évaporation du solvant, on obtient un résidu de 2 g de 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-îo spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylate de benzyle que l'on recristallise dans l'éther. P.F. : 187-190°C.
Analyse pour C26H28N206S2 (P.M. = 528) (en %)
Calculé: C 59,00 H 5,30 N 5,30%
15. Trouvé: C 58,89 H 5,28 N5,32%
Spectre IR (KBr) en cm -1 :
3380 NH
2850 CH3
20 1775 CO ß-lactame
1740 CO ester
1675 CO amide
1515 NH amide
695 phényle monosubstitué
25 RMN(CDC13-TMS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,6 à 3,1
m
8 h
Deux fois les h2- h3. h5- et h6<
3,82
s
6 h h des deux groupes méthoxy
4,5
s
1h h3
5,22
s
2h ch2 du groupe benzyle
5,5 à 6,1
m
2h h5 et hs
6,5 à 6,8
m
3 h nh + h3" et h5"
7,1 à 7,6
m
6 h
Un groupe phényle + h4»
Spectre de masse: M+' à m/e 528 40 IV.2.a) Acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-
spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxyligue (sel de sodium).
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple I.2.a). P.F.: 180-200°C (décomposition).
45 Spectre IR (KBr) en cm-1:
2830 CH3
COOCHo-C^H«- à m/e 308 1660 CO amide
* o 5 1590 cooe
1765 CO ß-lactame 1660 (
1590 (
s» RMN (D20-DSS)
ppm
Multiplicité
Intégration
Attribution
1,8 à 3,2
m
8 H
Deux fois les H2< H3< H5< et H6<
3,85
s
6 H
H des deux groupes méthoxy
4,28
s
1H
h3
4,7 et 5,62
m
2 H
HsetH6
6,5 à 7,7
m
3 H
H3» H4» et HS"
b) On prépare de la même manière les sels de sodium des acides _ Acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-4',5'-dihydro-
suivants : spiro[pénam-2,3'(2'H)-thiophène]-3-carboxylique;
— Acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydro- 65 — Acide 6'-(2"-diméthoxybenzamido)spiro[oxétanne-spiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique; 3,2'-pénam]-3'-carboxylique;
— Acide 6'-(2",6"-diméthoxybenzamido)-4,5-dihydrospiro- — Acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)spiro[pénam-[furanne-3(2H),2'-pénam]-3'-carboxylique; 2,3'-thiétanne]-3-carboxylique.
629812
12
Propriétés pharmacologìques
On a effectué de nombreux essais comparatifs concernant l'activité biologique intrinsèque des composés de formule I conformes à l'invention,vis-à-vis de diverses souches bactériennes du type Gram positif ou Gram négatif. Les produits de référence des essais comparatifs sont respectivement la pénicilline G, l'oxacilline, l'ampi-cilline et la méthicilline. On donne ci-après quelques renseignements sur l'origine et les caractéristiques des souches bactériennes utilisées.
A. Souches bactériennes Gram+
— Staphylococcus aureus 6538
Il s'agit d'une coque Gram positive particulièrement sensible aux pénicillines, et qui présente un mécanisme de résistance peu important. Cette souche de staphylocoque est donc représentative d'une sensibilité maximale de l'espèce.
— Staphylococcus aureus 52149
Il s'agit d'une coque Gram positive dont la sensibilité intrinsèque du récepteur est équivalente à celle de la souche précédente, mais qui produit une ß-lactamase typique de l'espèce qui la rend résistante à toutes les pénicillines sensibles à l'hydrolyse.
B. Souches bactériennes Gram —
— Escherichia coli B.
Il s'agit d'une souche classique de collection à'Escherichia coli, qui produit très peu de ß-lactamase (de type I) et est donc très sensible aux pénicillines. En ce qui concerne la classification des ß-lactamases, on utilise ici celle proposée par M.H. Richmond et R.B. Sykes dans «Advances in Microbial Physiology», 0 (1973), pp. 43 et 45.
— Escherichia coli B AMPI-R.
Il s'agit d'un mutant de la souche précédente, créé par la titulaire. Cette souche, par contre, est hyperproductrice de ß-lactamase de type I déjà produite par la souche mère Escherichia coli B. Elle présente une résistance accrue aux pénicillines, qui est liée semble-t-il directement à la production de la ß-lactamase.
— Escherichia coli K 12-44
Il s'agit d'un mutant $ Escherichia coli K 12, souche mère de référence typique de l'espèce. Ce mutant n'est pas producteur de ß-lactamase.
— Escherichia coli K 12-44 S
Il s'agit d'un mutant pléiotropique à'Escherichia coli K12-44, non producteur de ß-lactamase, créé par la titulaire. Il est très sensible aux pénicillines par hyperperméabilité.
— Escherichia coli K 12-44 R
Cette souche est un mutant pléiotropique $ Escherichia coli K 12-44, créé par la titulaire. Il n'est pas producteur de ß-lactamase, mais présente néanmoins une résistance aux pénicillines, vraisemblablement par modification de la perméabilité des enveloppes.
C. Résultats des essais comparatifs d'activité
On a déterminé, pour un certain nombre de composés de formule (I) conformes à l'invention, la concentration minimale inhibitrice (en abrégé MIC) selon la procédure décrite ci-après.
5 Les produits à tester sont introduits en concentrations croissantes dans un milieu de culture gélosé en boîtes de Pétri. Un inoculateur multiple est utilisé pour déposer simultanément des gouttes (soit en tout 10 fil) d'inoculum (suspension à environ 105 bactéries/ml) à la surface du milieu. Après incubation à 37°C pendant 24 h, la
10 croissance des bactéries est observée. Par définition, la MIC est exprimée par la concentration minimale inhibant la multiplication des bactéries. Dans les résultats qui suivent, toutefois, la MIC est posée égale à 1 pour les produits de référence, et les chiffres d'activité indiqués pour les composés de formule (I) testés sont donc des valeurs relatives. Cette présentation des résultats est la plus correcte et la plus reproductible car, pour une même souche bactérienne, on peut observer des valeurs de MIC différentes si elles ont été mesurées à des moments différents. Cela est lié aux variations saisonnières des souches et de leur milieu nutritif.
20
Les composés qui ont été testés sont les suivants :
— Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro-[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylique (sel potassique) (for-mulel: n=m=2, X=0, Ri =H, R2 = 2-phénylacétyle) (com-
25 posé A).
— Acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétra-hydrospiro[pênam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique (formule I: n=m=2, X=O, Rx = H, R2 =2-amino-2-phênylacêtyle) (composé B).
30 — Acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]pyranne]-3-carboxylique (selsodique) (formuleI: n=m=2, X=0, Ri =H, R2=5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle) (composé C).
— Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-
35 spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique (sel potassique) (composé E) (formule I: n=m=2, X=S, Rj =H, R2=2-phényl-acétyle).
— Acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétra-hydrospiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique(com-
40 posé F) (formule I: n=m=2, X=S, Rt =H, R2=2-amino-2-phényl-acétyle).
— Acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique (sel sodique) (composé G) (formule I : n=m=2, X=S, Ri = H, R2=2,6-diméth-
45 oxybenzoyle).
— Acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique l'-oxyde (sel potassique) (composéH) (formule I: n=m=2, X=SO, Rt =H,
R2=2-phénylacétyle).
s» — Acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétra-hydrospiro[pénam2,4'-[4H]thiopyranne]-3-carboxylique 1 '-oxyde (composé J) (formule I:n=m=2, X=SO, Rj = H, R2 = 2-amino-2-phénylacétyle).
a) Essais comparatifs avec la pénicilline G
Souche utilisée
Pénicilline G
Composé A
Composé E
Composé H
5. aureus 6538
1
2
10
1
S. aureus 52149
1
2
1
1
E. coli B
1
4
5
1
E. coli B AMPI-R
1
2
>2
—
13 629812
b) Essais comparatifs avec l'oxacilline
Souche utilisée
Oxacilline
Composé C
S. aureus 6538 S. aureus 52149
1 1
2 1
c) Essais comparatifs avec l'ampicilline
Souche utilisée
Ampicilline
Composé B
Composé F
Composé J
S. aureus 6538
1
1
2
2
E. coli B
1
3,5
7
1
E. coli B AMPI-R
1
1
3
2
E. coli K 12-44
1
3,5
10
3
E. coli K12-44S
1
1,9
15
3
E. coli K I2-44R
1
1,5
>1,5
2
d) Essais comparatifs avec la méthicilline
Souche utilisée
Méthicilline
Composé G
5. aureus 52149
1
0,5
Il découle de ces résultats que les composés de formule (I) conformes à l'invention présentent des activités comparables à celles des pénicillines traditionnelles correspondantes. Toutefois, l'intérêt essentiel de ces nouveaux composés sera démontré par les résultats suivants. En effet, les composés de formule (I) se distinguent des pénicillines traditionnelles par une résistance accrue aux ß-lactama-
ses, qui sont des enzymes désactivantes hydrolysant la fonction lactame du noyau pénicillanique.
Cette propriété des composés de l'invention est démontrée par les résultats d'une cinétique d'hydrolyse comparée de l'ampicilline et du 35 composé B vis-à-vis de deux ß-lactamases de bactéries Gram négatives. Ces résultats sont repris dans le tableau ci-après:
Activités résiduelles (en micromoles) de l'ampicilline et du composé B en présence de fi-lactamases, en fonction du temps
ß-Lactamase TEM
ß-Lactamase P 99
Temps d'incubation (min)
Ampicilline
B
Temps d'incubation (min)
Ampicilline
B
0
500
500
0
500
500
2
469
3
262
458
4
453
6
138
422
6
<50
438
9
<50
334
12
<50
334
12
<50
312
18
<50
225
20
<50
300
Ces résultats montrent que, après 6 min d'incubation dans la ß-lactamase TEM, l'activité de l'ampicilline n'est plus décelable, alors qu'il subsiste encore une activité correspondant à 438 ;-imol du composé B, soit 87%. La même constatation peut être faite pour la ß-lactamase P 99 avec laquelle, après 9 min d'incubation, l'activité de l'ampicilline n'est plus décelable, alors qu'il subsiste encore une activité correspondant à 334 fimol du composé B, soit 67%.
Ces résultats sont d'ailleurs confirmés par les essais d'activité qui ont été décrits plus haut. En effet, on peut constater qu'entre l'activité du composé B sur E. coli B et sur son mutant hyperproduc-teur de ß-lactamase E. coli B AMPI-R, il y a une différence d'un facteur 3,5.
Une résistance accrue à ces ß-lactamases est également observée pour le composé F. Elle est cependant moins prononcée que pour le
55 composé B. Aucune modification du comportement vis-à-vis de ces ß-lactamases n'a été décelée pour le composé J par rapport à l'ampicilline.
Une très nette augmentation de la résistance à la ß-lactamase 60 TEM est également observée pour les composés E et H, homologues de la pénicilline G. Cette propriété peut être mise en évidence par la mesure de la vitesse d'hydrolyse exprimée en termes de consommation par minute d'une solution de soude caustique de concentration donnée. Cette méthode permet le dosage de l'acide pénicilloïque 65 résultant de l'hydrolyse de la fonction ß-lactame par l'enzyme lytique. Les résultats de cette cinétique dans le tableau ci-après montrent clairement la supériorité des composés E et H par rapport à la pénicilline G.
629812
14
Microlitres de soude caustique 0,005N consommés par minute pénicilline G 3,83
composé E 0,64
composé H 0,50
Cela confirme donc bien l'intérêt des composés de formule (I) par rapport aux pénicillines déjà connues, tout particulièrement pour combattre les souches Gram négatives productrices de ß-lactamases.
D. Posologie et utilisation
L'administration des composés de formule (I) se fait, comme pour toutes les pénicillines, par voie orale ou parentérale.
A titre d'exemple, la posologie du composé A est comprise entre 5 0,4 et 6 g/d, celle du composé C entre 4 et 8 g/d, celle du composé E entre 2 et 10 g/d et celle du composé H entre 0,2 et 3 g/d. Pour les homologues de l'ampicilline (composés B, F et J) une posologie identique de 0,7 à 7 g/d peut être estimée, ces doses étant bien entendu susceptibles d'adaptation en fonction du malade et de la 10 maladie à traiter.
R
Claims (10)
- 6298122REVENDICATIONS1. Composés thérapeutiquement actifs de l'acide aminospiro-[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique répondant à la formule généraleRR,SN—CH-I/"-CH C > I I.N CH\(CH2>mCOOHradical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phényl-acétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un ester d'un acide aminospiro[oxa- (ou thia)cycolalcanepénam]carboxylique de formuleH2N--CH-Ic-CHIN —C».I.CH \COOH(CH,,)-x(OU™
- d. m dans laquelle:X représente un atome de soufre ou d'oxygène ou le groupe sulfinyle,n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, les nombres entiers 1 ou 2,Rj représente de l'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, ou bien Rj et R2 représentent ensemble le radical (hexahydro-[1 H]-azépin-1 -yl)méthylène,ainsi que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n et m=2.
- 3. Composés selon la revendication 1 :acide 6-(2"-phénylacétamido)-2', 3', 5', 6'-tétrahydrospira-[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylique ou son sel de potassium, acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique ou son sel de potassium,acide 6-(2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique l'-oxide ou son sel de potassium,acide 6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylique,acide6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique,acide6-(2"-amino-2"-phénylacétamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique 1 '-oxyde,acide 6-(5"-méthyl-3"-phényl-4"-isoxazolecarboxamido)-2',3',5',6'-tétrahydrospiro[pénam-2,4'-[4H]-pyranne]-3-carboxylique ou son sel de sodium,acide 6-(2",6"-diméthoxybenzamido)-2',3',5',6'-tétrahydro-spiro[pénam-2,4'-[4H]-thiopyranne]-3-carboxylique ou son sel de sodium.
- 4. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale de la revendication 1 dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, Rj est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phényl-acétyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxy-benzoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aminospiro-[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique de formule dans laquelle X, n et m ont la même signification que ci-dessus, avec un halogénure d'un acide monocarboxylique de formule R2OH ou un de ses équivalents fonctionnels, R2 ayant la même signification 15 que ci-dessus, et en ce que: b) on transforme l'ester obtenu en l'acide correspondant par hydrogénolyse.
- 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester de l'acide aminospiro[oxa- (ou thia)cycloalcanepénam]carboxylique est un ester benzylique.20 7. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale de la revendication 1 dans laquelle X représente le groupe sulfinyle, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, Rt est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacétyle, 5-méthyl-25 3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un acide aminospiro[thiacycloalcane-pénam]carboxylique de formuleHgN--CH-L i■CHIN -I_ CH \COOH(CH2)nv35 dans laquelle X est un atome de soufre et n et m ont la même signification que ci-dessus, avec un halogénure d'un acide monocarboxylique de formule R2OH ou un de ses équivalents fonctionnels, R2 ayant la même signification que ci-dessus, et en ce que: b) on soumet le dérivé de l'acide aminospirofthiacyclo-40 alcanepénam]carboxylique ainsi obtenu de formuleR1\N-E2///0CH-IC—-CH !N/ (CH2)n\C I.CH \COOH(cv^H0N—CH-^ I C_S-CH In_S\Cv I.CH COOH<CH2>>X«Vm dans laquelle n, m, Rj et R2 ont la même signification que ci-dessus, à une oxydation au moyen d'un peracide organique, so 8. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale de la revendication 1 dans laquelle X représente le groupe sulfinyle, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, Rt est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical choisi parmi les radicaux 2-phénylacétyle, 2-amino-2-phénylacêtyle, 5-méthyl-55 3-phényl-4-isoxazolecarbonyle et 2,6-diméthoxybenzoyle, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un ester d'un acide aminospiro[thiacyclo-alcanepénam]carboxylique de formule dans laquelle X, n et m ont la même signification que ci-dessus, avec un halogénure d'un acide monocarboxylique de formule R2OH ou un de ses équivalents fonctionnels, R2 ayant la même signification que ci-dessus.
- 5. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale de la revendication 1 dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène, n et m ont la signification donnée à la revendication 1, Rj est un atome d'hydrogène et R2 représente un h2n-îCH CHIN —«Vn-Ijch<CH2>»COOH65 dans laquelle X est un atome de soufre et n et m ont la même signification que ci-dessus, avec un halogénure d'un acide monocarboxylique de formule R2OH ou un de ses équivalents fonctionnels, R2 ayant la même signification que ci-dessus, en ce que:3629812b) on soumet l'ester du dérivé de l'acide aminospiro[thiacycloalcane-pénamjcarboxylique ainsi obtenu de formule
- ^S.2CH \COOHdans laquelle n, m, Rj et R2 ont la même signification que ci-dessus, à une oxydation au moyen d'un peracide organique, et en ce que: c) on transforme l'ester obtenu en l'acide correspondant par hydro-génolyse.
- 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester du dérivé de l'acide aminospiro[thiacycloalcanepénam]carboxylique est un ester benzylique.
- 10. Composition pharmaceutique contenant une quantité théra-peutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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| AU652849B2 (en) | Pyridino methyl phenyl penem carboxylic acid derivatives |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |