NO780111L - Fremgangsmaate ved fremstilling av amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrederivaterInfo
- Publication number
- NO780111L NO780111L NO780111A NO780111A NO780111L NO 780111 L NO780111 L NO 780111L NO 780111 A NO780111 A NO 780111A NO 780111 A NO780111 A NO 780111A NO 780111 L NO780111 L NO 780111L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penam
- spiro
- amino
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims abstract description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- -1 2-phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 29
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound [CH]1OC=CC=C1 PNNRZXFUPQQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)=O NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AIPVTTKYSPOWFO-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carbaldehyde Chemical class O=CN1CCCCCC1 AIPVTTKYSPOWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N (2r,4s)-2-[(r)-carboxy(formamido)methyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)S[C@H]([C@H](NC=O)C(O)=O)N[C@H]1C(O)=O OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPSKJLMBWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC1=CC=CC=C1 GZLPSKJLMBWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-M 2-isocyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010982 kinetic investigation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- AOUWUXDUCLLPTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C=O)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C2=C1 AOUWUXDUCLLPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/02—Clutches
- B60W2510/0208—Clutch engagement state, e.g. engaged or disengaged
- B60W2510/0225—Clutch actuator position
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/02—Clutches
- B60W2510/0241—Clutch slip, i.e. difference between input and output speeds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/06—Combustion engines, Gas turbines
- B60W2510/0638—Engine speed
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2710/00—Output or target parameters relating to a particular sub-units
- B60W2710/02—Clutches
- B60W2710/025—Clutch slip, i.e. difference between input and output speeds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2710/00—Output or target parameters relating to a particular sub-units
- B60W2710/02—Clutches
- B60W2710/027—Clutch torque
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte ved fremstilling av amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre- derivater
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye anti-bakterielt .aktive amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre-derivater og fremgangsmåte for fremstilling a<y>disse.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen amino-spiro[oxa-(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrederivater av generell formel:
hvori X er et svovel eller oxygenatom eller sulfonylgruppen, n og m, som kan være lik eller forskjellig, er 1 eller 2, fortrinnsvis 2, R, er et hydrogenatom og er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, fortrinnsvis et 2-fenylacetyl- 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2,6-dimethoxybenzoylradikal, eller R-^og R2kan sammen betegne et bivalent radikal R^, fortrinnsvis (hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenradikalet, såvel som farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter derav, fortrinnsvis natrium og kaliumsaltene.
Penicillinene er en gruppe av forbindelser med følgende generelle formel:
hvori. R kan være representert av et flertall av substituenter,
og hvor de for tiden mest anvendte er angitt i Ullmann<1>s Encyklopådie der Technischen Chemie, 4th Édition, 7 (1974),. 651 - 652.
Mesteparten av de undersøkelser som hittil er utført innen dette område har vært basert på en leting etter nye substituenter R, mens hovedringsystemet i molekylet er forblitt uendret. Ikke desto mindre har et utall forsøk vært gjort på å studere inn-flytelsen av visse variasjoner i ringsysteraet når det gjelder aktiviteten av forbindelsene kan således erholdes. Således er forbindelser som er analoge med penicilliner blitt foreslått men hvori gem-dimethylgruppen i ct-stilling med hensyn til svovelatomet er blitt erstattet med andre grupper. Følgende grupper har vært foreslått:
Imidlertid ble det konkludert med at arten av substitu-entene på carbonatomet i a-stillingen med hensyn til svovelatomet ikke var vesentlig for den antibakterielle aktivitet til pénicil-linene (se f.eks. R.J. Stoodley, Progress i Organic Chemistry, 8
(1973) , 106,.. Senere har følgende grupper også blitt foreslått:
Konklusjonen med hensyn til antibakterielle aktivitet var den samme.
Det er nå funnet at når det er egnet med substituering av carbonatomet i a-stilling med hensyn til svovelatomet, er det mulig å erholde forbindelser hvis antibakterielle aktiviteter er minst lik de til de tilsvarende penicilliner. Ennvidere er disse nye forbindelser særlig interessante ved behandling av infeksjoner bevirket av gram-negative bakterier som produserer 3-lactamaser. Disse nye forbindelser og fremstillingen og anvendelse derav er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Nomenclaturen som anvendes i det etterfølgende er den som er foreslått av R.J. Stoodley, loe.eit. 102-103. I særdeleshet er-følgende rihgsystem angitt "penan":
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er amini-spiro-[oxa(eller thia)-cycloalkan-penam]-carboxylsyrer hvori aminogrup-pen er substituert med en substituent kjent innen penicillinkjemien.
Disse forbindelser er analoger til penicilliner, hvori carbonatomet i 2-stilling i "penan"-ringen er substituert med en oxa- eller thia-alkylenkjede, som danner sammen med dette carbon-atom en heterocyklisk ring. Således har disse forbindelser strukturen av en spiro heterocyklisk ring, som utgjøres av penan-ringen og av en mettet monocyklisk heterocyklisk ring med et oxygen- eller svovelatom. I tillegg kan dette svovelatom bære et oxygenatom.
Blandt de substituenter som er kjent innen penicillinkjemien, kan i særdeleshet nevnes de som er angitt i Ullmann<1>s Encyklopådie der Technischen Chemie, loe.eit.
Når således substituente.n R2er et 2-fenylacetyl-radikal, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen lik benzylpenicil-lin (peniciilin G) , når R2er et 2-arnino-2-f enylacetylradikal, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen lik med ampicillin, når R2er et 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonylradikal er forbindelsene ifølge oppfinnelsen lik oxacillin og når R2er et 2,6-dimethoxybenzoylradikal er forbindelsene ifølge oppfinnelsen lik med methicillin.
Når og R^sammen representerer et (hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylen-radikal, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen' lik med de penicilliner som danner grunnlag for britisk patentskrift 1 293 590 . I dette tilfelle har derfor forbindelsene sidekjede koplet til penamringsysternet ved en^-N-C=N-gruppe
H
og disse forbindelser angis som "amidinopenicilliner". Denne type av sidekjede er blitt innført nylig innen penicillinkjemien og leder til forbindelser hvis aktivitet ved bakterieveggen skyldes en mekanisme som er forskjellig fra den for penicilliner med tradisjonelle sidekjeder, slik som de ovenfor definerte. Forskjellen i deres aktivitets-mønster på bakteriene bibringer et nytt antibakterielt spektrum til amidinopenicillinene.
Når det gjelder stereokjemien ville-nærvær av tre asymmetriske carbonatomer med C^/Cj- og Cg lede til dannelse av 8 isomerer som kan grupperes innen 4 racemiske diastereoisomerer. Kinetikken ved reaksjonene leder i realiteten til dannelse av bare tre a-, [3- og gamma-racemater. a-racematet hvis relative konfigurasjon svarer til den for naturlig penicillin, dvs. konfigurasjon S ved C-j og konfigurasjonen R ved Cj- og Cg isoleres fortrinnsvis fra denne blanding.
Forbindelsene av generell formel (J) ifølge oppfinnelsen hvori X er et svovel- eller oxygenatom, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, R^ er et hydrogenatom og R2er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, fortrinnsvis et 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxa-zolcarbonyl eller. 2,6-dimethoxybenzoylradikal, erholdes ved å underkaste en amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre eller en ester eller et salt'derav, til en acyleringsreaksjon.
Foreliggende oppfinnelse angår ennvidere en fremgangsmåte for fremstilling av et amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam] -carboxylsyrederivat av generell formel (I): hvori X er et svovel- eller oxygenatom, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, R1er et hydrogenatom og R2er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkanpenam]-carboxylsyre av formel (II):
hvori n, m og X har de ovenfor angitte betydninger, eller en ester eller salt derav, omsettes med et halogenid av en monocarboxylsyre av formelen R2OH eller med en funksjonell ekvivalent derav, hvor R2har den ovenfor angitte betydning, og hvor dette syrehalogenid fortrinnsvis er fenylacetylklorid, 2-fenyl-glycylklorid, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonylklorid eller 2,6-dimethoxybenzoylklorid.
De funksjonelle ekvivalenter av de ovenfor angitte syrehalogenider som anvendes som acyleringsmidler for det primære aminoradikal av amino-spiro[oxa(eller thia)-cycloalkan-penam]-carboxylsyrer av formel (II) er i særdeleshet syreanhydridene, . innbefattet blandede anhydrider og spesielt de blandede anhydrider dannet med sterkere syrer slik som lavere alifatiske mono-estere av carbonsyre, alkylsulfon og arylsulfonsyrer og de syrer som har en mer uthalt hindring slik som difenyleddiksyre. Ennvidere kan et syreazid eller en aktiv ester eller.thioester (f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, thiofenol eller thio-eddiksyre) anvendes, men som variant kan den fri syre selv kon-denseres med amino-spiro[oxa.(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrer av formel (II), etter at den fri syre først' er blitt aktivert ved omsetning med for eksempel (klormethylen)-dimethylammoniumklorid (se britisk patentskrift 1 008 170 og NOVAK og WEICHET, Experientia, XXI, 6 (19 65) eller ved hjelp av enzymer, eller med et N,N,'-carbonyldiimidazol eller et N,N'-carbonylditriazol (se britisk patentskrift 967 108), eller med et carbodiimid, for eksempel N,N1-dicyclohexylcarbodiimid (se eksempel II.1.a) og b)), W,N<1->diisopropylcarbodiimid eller N-cyclo-hexyl-N<1->(2-morfolinoethyl)-carbodiimid (se SHEEHAN and HESS,
J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 1067) eller et alkynylamin (se BUILJLE og VIEHE, Angew.Chem.International Edition, 3 (1964) eller et ketenimin (se STEVENS and MUNK, J.Am.Chem.Soc. 80 (1958), 4065) eller et isoxazoliumsalt (se VJOODWARD et al., J.ArruChem. Soc. 83 (1961), 1010). Det er også mulig å anvende de tilsvarende azolider i stedet for syrehalogenidene.
Når den anvendte utgangsforbindelse er en ester av amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formel (II), fortrinnsvis benzylesteren, innbefatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen et annet trinn som omfatter en hydrogenolyse av den resulterende ester til den resulterende syre. Disse estere har en svak antibakteriell aktivitet og er hovedsakelig anvend-bare som mellomprodukter ved syntesen av de tilsvarende syrer eller salter.
Utgangsforbindelsene kan om ønsket være amino-spiro-[oxa(eller thia)-cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formel (II) eller saltene eller estrene derav. Ikke desto mindre er det funnet at det er fordelaktig når det gjelder utbytte å anvende
i visse tilfeller estrene, og i andre tilfeller syrene i seg selv. Når substituenten R2er et 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl eller 2,6-dimethoxybenzoylradikal, er det særlig fordelaktig å starte fra en ester, for eksempel en benzylester av den tilsvarende aminospiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre, og underkaste den resulterende forbindelse en etterfølgende de-benzyleringsreaksjon under dannelse av den fri syre. Når på
den annen side substituenten R2er et 5-methyl-3-fenyl-4-isoxa-zolcarbonylradikal, er det fordelaktig å starte fra syren i seg selv. Ikke desto mindre må det ikke glemmes at amino-spiro[oxa-(eller thia)cycloalkanpenam]-carboxylsyrene i seg selv alltid
erholdes fra de tilsvarende estere, fordi at det er nødvendig temporært å beskytte syrefunksjonen. Med andre ord er omdannel-sestrinnet fra ester til syre ikke et supplementært trinn, på grunn av det i realiteten er innbefattet i den generelle syntese-prosess: . I visse tilfeller utføres den før acyleringsreaksjonen og i visse tilfeller utføres den etter denne acyleringsreaksjon.
Amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxyl-syrene av formel II og alkalimetallsaltene og estrene derav som er utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, såvel som fremstilling derav danner gjenstand for norsk patentsøknad 78 0110.
Utgangsforbindelsene av formel II kan fremstilles som følger: (1) omsetning av tert-butyl-2-formyl-2-fthalimino-acetat av formel (III) med en a-amino-mercapto-oxa(eller thia)-cycloalkaneddiksyre av formel (IV) under dannelse av cx-isomeren av et tert-butyl-a-fthalimido-dithia(eller oxa-. thia)-azaspiroalkanacetat av formel (V) i henhold til. følgende ligning: (2) fremstilling av benzylesteren av formel (VI) ved omsetning med et benzylhalogenid ifølgee ligningen: (3) benzylesteren av formel (VI) underkastes hydrazinolyse under dannelse av et tert-butyl-a-amino-dithia(eller oxa-thia)-azaspiroalkanacetathydroklorid av formel (VII) i henhold til ligningen: (4) forbindelsen av formel (VII) underkastes en partiell syrehydrolyse under dannelse av det tilsvarende a-amino-dithio(eller oxa-thia)-azaspiroalkaneddiksyrehydroklo-rid av formel (VIII) ifølge ligningen: (5) forbindelsen av formel (VIII) omsettes med tritylklorid under dannelse av en a-tritylamino-dithia(eller oxa-thia) -azaspiroalkaneddiksyre av formel (IX) i henhold til ligningen: (6) forbindelsen av formel (IX) cykliseres med et carbodiimid (CI) under dannelse av et benzyl-tritylamino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylat av formel (X) ifølge ligningen:
(?) forbindelsen av formel (X) behandles med p-toluensulfonsyre under dannelse av det tilsvarende benzylamin-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylat-p-toluensulfonat av formel (XI) ifølge ligningen: (8) hvoretter forbindelsen av formel (XI) underkastes en hydrogenolyse under dannelse av en amino-spiro[oxa-thia) cycloalkan-penam] -carboxylsyre av formel (II) ifølge ligningen:
I de ovenfor angitte formler er Bz et benzylradikal, p-TS betegner radikalet av p-toluensulfonsyre, Hal er et halogen-atom for eksempel et bromatom, X er et oxygen- eller svovelatom og n og m, som kan være like eller forskjellig., ér 1 eller 2.
Fremstillingen av tert-butyl-2-formyl-2-fthalimido-acetat av formel (III) er beskrevet i litteraturen (se SHEEHAN et al., J.Am.Chem.Soc. 76 (1954), 158 - 160).
Utgangsforbindelsene av formel (IV) kan fremstilles for eksempel på følgende måte:
(1) kondensering av et R<1>2-isocyanoacetat av formel (XII) med et oxa(eller thia)cycloalkanon av formel (XIII) under anvendelse av en suspensjon av natriumhydrid i tetrahydrofu-ran (THF) under dannelse av et R' a-formamido-oxa(eller thia)cycloalkan-Aa<->acetat av formel (XIV) ifølge ligningen:
(2) cyklisering av forbindelsen av formel (XIV) ved behandling med fosforpentasulfid under dannelse av et R' dithia (eller oxa-thia)-azaspiroalkencarboxylat av formel (XV) ifølge
-ligningen:
(3) forbindelsen av formel (XV) underkastes hydrolyse, som led-sages av decyklisering, under dannelse av en a-amino-mercapto-oxa(eller thia)-cycloalkaneddiksyre av formel
(IV) ifølge ligningen:
I disse formler er R' et alkylradikal inneholdende 1 -
3 carbonatomer eller et benzylradikal, X er et oxygen- eller svovelatom og n og m, som kan være lik eller forskjellig, er 1 . eller 2.
Det er klart at de to enantiomere former av forbindelsene av formel (IV) kan skilles, hvilket leder direkte til den ønskede diastereoisomere (V) i ren form.
Med "farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter"
skal forståes i særdeleshet metallsaltene, slik som natrium, kalium, calsium og aluminiumsaltene, ammoniumsaltene og saltene av aminer, slik som trialkylaminer, i særdeleshet triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-p-fenethylamin, L-efenamin, N,N'-dibenzyl-ethylendiamin, dehydroabiethylamin, N,N<1->bis-dehydro-abiethyl-ethylendiamin og N-(lavere alkyl)-piperidiner' slik som N-ethylpiperidin, og generelt i salter som allerede er kjent for penicillin G og V (se Ullmann's Encyklopadie, Loe.eit. s. 653). Disse salter kan fremstilles•fra de tilsvarende syrer efter kjente metoder.
I det spesielle -tilfelle hvor R2 er et 2-amino-2-fenylacetylradikal, kan produktene ifølge oppfinnelsen omdannes til deres syreaddisjonssalter, for eksempel med farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer, slik som eddiksyre, sitrinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre.
Forbindelsene av generell formel (I) hvori X er et svovel- eller oxygenatom, n er 1 eller 2, n er 1 eller 2 og R-^ og R2sammen betegner et bivalent radikal R^, fortrinnsvis (hexa-hydro-lH-azepin-l-yl)-metyylenradikal, kan fremstilles ved omsetning av en amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formel (II) eller en ester eller salt derav med et aktivert derivat av en forbindelse av formelen , og fortrinnsvis med et aktivert derivat av hexahydro-lH-asepin-l-car-boxaldehyd.
Det aktiverte derivat av forbindelsen R3-O kan eksempelvis og fortrinnsvis være kloridet av det tilsvarende amid erholdt ved omsetning med oxalylklorid eller et kompleks erholdt ved omsetning med dimethyisulfat. Fortrinnsvis anvendes følgende forbindelser, som er aktiverte derivater av hexahydro-lH-azepin-1-carboxaldehyd:
Forbindelsene av generell formel (I) hvori X er sulfinylgruppen (S > 0) og n, m, R^og R2har de tidligere angitte betydninger, erholdes ved å underkaste et amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrederivat av formel (I), hvori X er et svovelatom, eller et ester eller et salt derav, en oxydasjon ved hjelp av en organisk persyre, slik som pereddiksyre, perbenzoesyre eller fortrinnsvis m-klorperbenzoesyre. Når ut-gangsf orbindelsen er en ester eller et derivat av formel (I), for eksempel benzylesteren, skal den erholdte ester selvsagt deretter omdannes til den tilsvarende syre ved hydrogenolyse.
Foreliggende oppfinnelse angår også bruk av forbindelsen av generell formel (I), såvel som dennes dennes farmasøytiske akseptable ikke-toksiske salter som antibakterielle midler, som f6rtilsetning i dyref6r og som terapeutiske midler for mennesker og dyr ved behandling av infeksjoner bevirket av gram-positive og gram-negative bakterier.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser et meget bredt antibakterielt spektrum, både overfor gram-positive og overfor gram-negative bakterier, men er særlig interessante ved bekjemp-ning av gram-negative stammer som produserer 3-la.ctamaser.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1. Fremstilling av ( 2"- fenylacetamido)- spiro[ oxa( eller thia) cycloalkan- penam]- carboxylsyre og deres derivater
1.1. Fremstilling av benzyl-( 2"- fenylacetamido)- spiro[ oxa-
( eller thia) cycloalkan- penam]- carboxylat
a) Benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-2',3<1>,56'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]rpyran]-3-carboxylat: 303 mg (0,003 mol) triethylamin i 10 ml vannfri diklormethan ble tilsatt alt på én gang under omgivende temperatur og under omrøring til en suspensjon av 1,56 g (0,003 mol) benzyl-6-amino-2',3',51,61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]-pyran]-3-carboxylat-p-toluensulfonat (fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet i eksempel V.l i søknad 78 0110) i 100 ml vannfri diklormethan. p-toluensulfonatet ble oppløst umiddelbart. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til mellom 0 og -5° C og deretter ble tilsatt vekselvis og i små porsjoner, over et tidsrom på 1 time, 510 mg (0,0033 mol) fen.ylacetylklorid i 10 ml diklormethan og 335 mg (0,0033 mol) f triethylamin i 10 ml riklormetha-n. Om-røringen ble fortsatt i 2 timer mens reaksjonsblandingen gradvis fikk vende tilbake til omgivende temperatur.
Etter vasking av den organiske fase suksessivt med 1/20 N saltsyre, 5 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatløsning og vann og deretter tørking over vandig natriumsulfat, ble den fordampet'til tørrhet. Det erholdte residuum ble omkrystallisert enten.
fra ethylacetat eller fra diethylether/hexanblanding (1:3)
under dannelse av 1,32 g (utbytte 94,4 % av teoretisk) av benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-21 ,3' ,51 ,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -
[4H]pyran]-3-carboxylat, sm.p. 130° C.
Analyse for C25H26N205S (M.W. = 466) (som %)
Beregnet: C 64,37 H 5,58 N 6,00
Funnet : C 64,70 H 5,81 N 6,30
Infrarødt spektrum (KBr) i cm 1:
N.M.R. (CDCl3-tetramethylsilan (TMS)):
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som den foregående, men ved å starte med benzyl-6-amino-2',3<1>,5<1>,6'-tetra-spiro[penam-2,41 -[4H]-thiopyran]-3-carboxylat-p-toluensulfonat (fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel V.2 i søknae 78 0110). Etter omkrystallisering av den erholdte forbindelse fra diethylether var utbyttet 56 % av det teoretiske. Sm.p. 138 - 141°. C.:
Analyse for C25H26N2°4S2 (M-W- = 482) (som %)
Beregnet: C 62,20 H 5,40 N 5,81
Funnet : C 6 2,01 H 5,4 5 N 5,80
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^:
c) Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: benzyl-61 -(2"-fenylacetamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(3H) , 2<1->penam]-3<1->carbocylat, benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-4<1>,5<1->dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiofen]-3-carboxylat, benzyl-6'-(2"-fenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2<1->penam]-3'-carboxylat, benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carboxylat. d) Benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-2<1>,3<1>,5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carboxylat-l'-oxyd.
1,6 g (0,0033 mol) benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-231,51,6'-tetrahydrospiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carboxylat (fremstilt som angitt i punkt lb)) ble løst i 15 ml kloroform. Løsningen ble.avkjølt på et isbad og en løsning av 685 mg (0,0031 mol) m-klorperbenzoésyre (85 %) i 10 ml kloroform ble dråpevis tilsatt i løpet av 25 minutter. Omrø-ringen ble fortsatt i 30 minutter. Løsningen ble vasket suksessivt med 5 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatløsning og vann. Den ble deretter tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Et fast residuum på 1,6 g av benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-2',3<1>,5<1>,6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]-thiopyran]-3-carboxylat-l'-oxyd ble erholdt.
Dette produkt ga en enkelt flekk i tynnskiktskromatografi på silica (elueringsmiddel: benzen, ethylacetat, eddiksyre:
20:10:5 Rf = 0,45).
Massespektrum: M ved m/e 498
1. 2. Fremstilling av ( 2"- fenylacetamido)- spiro[ oxa( eller thia)-cycloalkan- penam]- carboxylsyre a) 6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5<1>,6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4<1->[4H]pyran]-3-carboxylsyre (kaliumsalt) .
466 mg (0,001 mol) benzyl-6-(2"-fenylacetamido)-2',3<1>,5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4<1->[4H]pyran]-3-carboxylat ble løst i 50 ml ethylacetat. Hydrogenolyse ble utført under et trykk på 3 kg hydrogen i nærvær av 700 mg Pd/C katalysator inneholdende 10 % palladium. Katalysatoren ble filtrert fra og skyldt med litt ethanol og deretter ble filtratet fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i 50 ml diklormethan,
etterfulgt.av tilsetning av 50 ml vann. Den vandige fase ble bragt til pH 7,2 med en fortynnet vandig løsning av kaliumhydroxyd under omrøring, og' deretter dekantert og tilslutt lyofilisert under dannelse av 370 mg (0,000788 mol, utbytte: 78,8 % av teoretisk) av kalium-6-(2"-fenylacet-amido) -2' ,31,5',61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylat-monohydrat. Sm.p. 218 - 219° C.
Analyse for C18H2()KN205S .H20 ( ( (M.W. = 433) (som %)
Beregnet: C 50,0 H 4,86 N 6,48
Funnet : C 49,2 H 4,87 N 6,50
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^:
b) 6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5',6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4<1->[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre (kaliumsalt).
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som den foregående.. Utbytte: 50.% av teoretisk, • sm.p. 160 - 167° C.
Analyse for c15H2oKN2°4S2'4H2° (M-W-= 502^ (som. %)
Beregnet: C 43 H 5,38 N 5,58
Funnet'' : C 42,83 H 4,42 N 5,55
c) Watriumsaltene svarende til kaliumsaltene fremstilt' ovenfor ble fremstilt på samme måte som de sistnevnte. Denn samme
metode ble anvendt for å fremstillé natrium og kaliumsaltene av (2"-fenylacetamido)-spiro-[oxa(eller thia)cycloalkan-penam] -carboxylsyre fra de tilsvarende benzylestere beskrevet under punkt lc. d) 6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4<1->[4H]-thiopyran]-3-carboxylsyre-l<1->oxyd (kaliumsalt).
Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte fra den tilsvarende benzylester angitt i ld). Smeltepunkt 177 - 203° C (spaltnint).
Infrarødt spektrum (KBr) i cm:
1750 CO-3-lactam
16 5 0 CO-amid
159 0 CO .av COOK gruppe
N.M.R. (D20-natrium-dimethyi-2,2-sila-2-pentansulfonat (DSS))
Eksempel 2 Fremstilling av ( 2"- amino- 2"- fenylacetamido)- spiro-[ oxa( eller thia)- cycloalkan- penam]- carboxylsyrer og deres derivater II.1. Fremstilling av benzyl( 2"- amirio- 2"- fenylacetamido)- spiro-[ oxa( eller thia)- cycloalkan- penam]- carboxylat a) Benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenylacetamido)-21,31,51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylat.
1,56 g (0,003 mol) benzyl-6-amino-2',3',5',6<1->tetrahydro-spiro [penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat-p-toluensulfonat frem-
stilt som angitt i eksempel I.l.a) og 303 mg (0,000 3 mol) triethylamin ble blandet i 60 ml diklormethan. Den erholdte lyse gule løsning ble avkjølt til mellom o og -5° C.
939 mg (0,0034 mol) N-(benzyloxycarbonyl)-2-fenyl-D(-)-glycin.og 678 mg N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid ble deretter tilsatt alt på én gang. Etter omrøring i 1 time under av-, kjøling fikk reaksjonsblandingen vende tilbake til omgivende temperatur over natten. Etter filtrering av det dannede N,N<1->dicyclohexylura, ble den organiske fase vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, med .en 5 %-ig vandig' løsning av natriumhydrogencarbonat og tilslutt med vann. Etter tørking ble den fordampet til tørrhet under dannelse av 2,8 g urent
produkt. Dette produkt ble renset ved kromatografi på sili-cagel.(elueringsmiddel:kloroform). På denne måte ble det erholdt 1,6 g (utbytte 86,7 % av teoretisk) av benzyl-6-(2"-benzyloxy-carbonylamino-2"-fenylacetamido)-21,3',51,61 - tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylat, sm.p. 58 - 59° C.
Analyse for C33<H>33N3<0>7<S>(M. W.=615) (som %)
Beregnet: C 64,39 H 5,37 N 6,83
Funnet : C 64,42 H 5,45 N 6,71
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^: b) Benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenylacetamido-2',31,51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat.
Denne forbindelse ble erholdt i et. utbytte på 95 % av teoretisk på samme måte som den foregående fra benzyl-6-amino- 21,3' ,51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat-p-toluensulfonat (fremstilt som angitt i eksempel I.l.b.)). Smeltepunkt 66 - 69° C. c) Benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenylacetamido)-2 1 , 3 1 , 5 ' , 6 1-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylat-1<1->oxyd.
2,5 g (0,0039 mol) 6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenyl-acetamido) -2 1 , 3 1 , 5 ', 6 ' -tetrahydro-spiro [penam-2 > 4 1 -[ 4H] - thiopyran]-3-carboxylat (fremstilt som angitt i l.b) ble løst i 18 ml kloroform. Løsningen ble avkjølt på et isbad og 757 mg (0,0037 mol) m-klorperbenzoesyre (85 %) i 12 ml kloroform ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Løsningen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter vasket suksessivt med én 5 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatløsning og to ganger med vann. Etter tørking av den organiske fase og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 2,6 g benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-rfenylacetamido) -2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetra-hydrospiro [penam-2 , 4 ' - [4H] thiopyran] -3-carboxylat-l1 -oxyd..
Dette produkt ga en enkel flekk i tynnskiktskromatografi på silica:
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^ :
1. 2. Fremstilling av ( 2"- amino- 2"- fenylacetamido)- spiro[ oxa-( eller thia)- cycloalkan- penam]- carboxylsyrer a) 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2<1>,3',5',6<1->tetrahydro-spiro-[penam-2,4<1->[4H]pyran]-3-carboxylsyre.
1,5 g (0,0024 mol) benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenyl-acetamido)-2',31,51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -
[4H]pyran]-3-carboxylat ble løst i 3 ml ethylacetat, etterfulgt av fortynning med 300 ml 96 %-ig ethanol. 5 g Pd/C-katalysator inneholdende 10 % palladium ble tilsatt og hydrogenolysen ble utført under et trykk på 3 kg hydrogen i 30 minutter. Etter filtrering av katalysatoren og fordampning av ethanolen under redusert trykk ved 30 - 35° C, ble residuet tatt opp i vann. Denne vandige fase ble ekstra-hert med ethylacetat og deretter lyofilisert under dannelse av 490 mg (0,0012 mol, utbytte: 50 % av teoretisk) av 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2<1>,3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4<1->[4H]pyran]-3-carboxylsyre, sm.p. 188 - 200° C.
Infrarødt spektrum (KBr) i cm
N.M.R. (DMSO-TMS): b) 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2',3<1>,5',6<1->tetrahydro-spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-carboxylsyre.
Denne forbindelse ble erholdt på samme måte som den foregående fra benzyl-6-(2"-benzyloxycarbonylamino-2"-fenylacetami-do) -2 3 1 , 5 1 , 6 1 -tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylat. Sm.p. 188 - 190° C.
Infrarødt spektrum KBr) i cm ^: c) 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2<1>,3',5',6'-tetrahydro-spiro [penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carboxylsyre-l1-oxyd. Denne forbindelse ble fremstilt i et utbytte på 44 % på samme måte som de to foregående fra benzyl-6-(2"-benzyloxy-carbonylamino-2 "-f enylacetamido) -2',31,51,61-tetrahydro-spiro [penarn-2 , 4 1 - [ 4H] thiopyran] -3-carboxylat-l1 -oxyd (beskrevet i punkt l.c) ovenfor. Sm.p. 190 - 194° C.
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^ :
d) Følgeride syrer ble fremstilt på samme måte: 6 1 - (2"-amino-2"-fenylacetamido) -4 , 5-dihydro-spiro [firran-
3(2H),2'-penam]-3'-carboxylsyre;
6-2"-amino-2"-fenylacetamido)-4',5<1->dihydro-spiro[penam-2 , 3'(21H)-thiofen]-3-carboxylsyre;
6'-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-carboxylsyre;
6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-spiro[penam-2,3<1->thietan]-3-carboxylsyre.
Eksempel 3 Fremstilling av ( 5"- methyl- 3%- fenyl- 4"- isoxazolcar-boxamido) - spiro[ oxa( eller thia) cycloalkan- penam]-carboxylsyrer og deres derivater
a) 6-(5"-methyl-3%-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2 1 ,3',5', 6 1 - tetrahydrospiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylsyre
(natriumsalt).
2 ml hexamethyldisilazan ble tilsatt til en suspensjon av
840 mg (0,00325 mol) 6-amino-2',3•,5<1>,6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylsyre (fremstilt ved den
metode som er beskrevet-i eksempel VI.1 i søknad 78 0110) i 23 ml vannfri kloroform. Blandingen ble oppvarmet' under
tilbakeløpskjøling i 2 timer, og oppløsningen skjedde hurtig. Løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp i 5 ml kloroform og 5 ml vannfri dioxan. Etter av-kjøling til 0° C ble 325 mg (0,00325 mol) triethylamin i 1 ml kloroform tilsatt. Til denne løsning ble tilsatt 720 mg (0,00325 mol) 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonylklorid i en vannfri løsningsmiddelblanding bestående av 3 ml kloroform og 3 ml dioxan, etterfulgt av omrøring i 30 minutter-ved ca.
0° C. Reaksjonsblandingen fikk vende- tilbake til omgivende temperatur, en liten mengde av uløselig materiale ble filtrert fra og 2 ml ethanol ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 20 minutter og deretter ble 414 mg. (0,003 mol) natrium-2-ethylbutyrat i 5 ml isopropanol tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer og deretter ble 50 ml vannfri diethylether tilsatt. Et hvitt bunnfal-1 fremkom umiddelbart som ble filtrert fra. Det ble således erholdt 700 mg natrium-6-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat-dihydrat (utbytte 47 % av teoretisk), sm.p. 198 - 203° C (spaltning).
Analyse for C^H^N-jNaOgS, 2H20 (M-.W. = 501) (som %) Beregnet: C 50,29 H 4,79 N 8,38
Funnet-; : C 50,20 H 4,77 N 8,33
Infrarødt spektrum (KBr) i cm 1:
b) På samme måte ble natriumsaltene av følgende syrer fremstilt: 6-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydrospiro[penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre; 61 -(5"-methy1-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4,5-dihydro-spiro [furan-3 ( 2H) ,21-penam]-31-carboxylsyre;
6-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4',5<1->dihydro-spiro [penam-2 , 3 ' (2'H)-thiofen]-3-carboxylsyre;
6'-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3<1->carboxylsyre;
6-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carboxylsyre.
Eksempel 4. Fremstilling av ( 2", 6"- dimethoxybenzamido)- spiro-[ oxa( eller thia)- cycloalkan- penam]- carboxylsyre og deres derivater
IV. 1 Benzyl- 6-( 2", 6"- dimethoxybenzamido)- 2', 3 ' , 5 ' , 6 '- tetrahydro-spiro [ penam- 2, 4'-[ 4H] thiopyran]- 3- carboxylat
470 mg (0,0046 mol) triethylamin i 4 ml diklormethan ble tilsatt til en suspensjon av 2,5 g (0,0046 mol) benzyl-6-
amino-21,31,51,61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylat-p-toluensulfonat (fremstilt som angitt i eksempel I.l.b)-i 40 ml diklormethan. Produktet ble oppløst. En løsning av 1,028 g (0,0051 mol) 2,6-dimethoxybenzoylklorid i 8 ml diklormethan og en løsning av 518 mg (0,0051 mol) triethylamin i 8 ml diklormethan ble suksessivt tilsatt. Den resulterende løsning
ble deretter suksessivt vasket med 0,05 N saltsyre, vann, med en vandig 5 %-ig natriumhydrogencarbonatløsning og igjen med vann. Etter tørking og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt et residuum av 2 g 2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat. Denne forbindelse ble omkrystallisert fra diethylether, sm.p. 187 - 190° C.
Analyse for C26<H>2<gN>2<0>6S2(M.W. = 528) (som %)
Beregnet: C 59,0 H 5,30 N 5,30
Funnet : C 58,89 H 5,28 N 5,32
Infrarødt spektrum (KBr) i cm ^:
IV.2.a) 6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-2',3<1>,5<1>,6'-tetrahydro-
spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylsyré (natriumsalt).
Denne forbindelse ble erholdt under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1.2.a). Sm.p. 180 - 200° C (spaltning).
Infrarødt spektrum (KBr) i cm :
b) Natriumsaltene av følgende syrer ble fremstilt på samme måte: 6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylsyre; 61 -(2",6"-dimethoxybenzamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H) ,
2<1->penam]-3'-carboxylsyre;
6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-41,51-dihydro-spiro[penam-2,3'(21H)-thiofen]-3-carboxylsyre;"
61 -(2",6"-dimethoxybenzamido)-spiro[oxetan-3,21-penam]-31 -
carboxylsyre;
6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carboxylsyre.
Farmakologiske egenskaper
Flere sammenlignende tester ble utført vedførende den reelle biologiske aktivitet til forbindelsene av generell formel (I) ifølge oppfinnelsen overfor forskjellige bakteriestammer av gram-positive og gram-negative typer. Referanseforbindelsene ved de sammenlignende tester var penicillin G, oxacillin, ampicillin og methicillin. Informasjon er angitt nedenfor når det gjelder opprinnelse og de karakteristiske egenskaper til de bakteriestammer som ble anvendt: .
A. Gram- positive bakteriestammer.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 6538.
Dette er en gram-positiv bakterie som er særlig følsom overfor penicilliner og som har en meget lav resistensmekanisme. Denne stamme av Staphylococcus er derfor representativ for en maksimal følsomhet for artene..
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 52149.
Dette er en gram-positiv bakterie hvis reelle følsomhet av receptoren er ekvivalent med den til den foregående stamme men som produserer et beta-lactamase som er typisk for artene og som gjør dem resistente overfor- alle penicilliner som er følsomme overfor hydrolyse.
B. Gram- negative bakteriestammer.
ESCHERICHIA COLI B.
Dette er en velkjent samlestamme av Escherichia Coli som produserer meget lite beta-lactamase (av type I) og er derfor meget følsom overfor penicilliner. Når det gjelder klassifise-ring av beta-lactamasene anvendes det her den som er foreslått av M.H. RICHMOND and R.B. SYKES (se Advances in Microbial Physiolgy 9 (1973), 43 og 45).
ESCHERICHIA COLI 3 AMPI-R.
Denne er en mutant av den foregående stamme som søkeren har fremstilt. Denne stamme er i motsetning til de andre en hyperprodusent av beta-lactamase av type I, -allerede fremstilt av moderstammen Escherichia Coli B. Den har en øket resistens overfor penicilliner som synes å være direkte forbundet med produk-sjonen av beta-lactamase.
ESCHERICHIA COLI K 12-44.
Dette er en mutant av Escherichia Coli K 12 hvor referansemoderstammen er typisk for artene. Denne mutant er ikke en produsent av beta-lactamase.
ESCHERICHIA COLI K 12-44 S....
Dette er en pleiotrop mutant av Escherichia Coli K 12-44 som ikke produserer beta-lactamase og som søkeren har frem-: stilt. Den er meget følsom overfor penicilliner på grunn av hyperpermeabilitet.
ESCHERICHIA COLI K 12-44 R..
Denne stamme er en pleiotrop mutant av Escherichia
Coli K 12-44, som søkeren har fremstilt. Den fremstiller ikke beta-lactamase, men har ikke desto mindre en resistens overfor penicilliner, sannsynligvis som et resultat av modifikasjonen av permeabiliteten i cellemembranene.
C. Resultater av de sammenlignende aktivitetstester
For et visst antall forbindelser av generell formel (I) ifølge oppfinnelsen ble en undersøkelse utført over den minimale inhiberende konsentrasjon (forkortet MIC) ifølge den nedenfor beskrevne prosedyre.
De produkter som ble testet ble innført i økende kon-sentrasjoner i et gelosekulturmeaium i petriskåler. En multippel inokulator ble anvendt for å avsette samtidig dråper (10 mikroliter) av inoculum (suspensjon på ca. 10<5>bakterier pr. ml) på overflaten av mediet. Etter inkubering ved 37° C i 24 timer .ble veksten av bakteriene observert. MIC er uttrykt som den minimale konsentrasjon av de testede forbindelser som inhiberer formering av bakterien. I de etterfølgende resultater er imidlertid MIC gitt som lik 1 for referanseforbindelsene og aktivitetangivel-sene for de testede forbindelser av generell formel (I) er derfor relative verdier. Denne presentasjon av resultatene er mere korrekt og mest reproduserbare, fordi det for én og samme bak-teriestamme kan observeres forskjellige MIC hvis disse måles ved forskjellige tidspunkter. Dette- har forbindelse med de perio-diske "variasjoner" i stammene og deres næringsmedium.
Forbindelsene som ble testet var følgende:
Forbindelse A: 6-(2"-f enylacetamido)-2', 3', 5'1 , 6 1-tetrahydro-
spiro [penam-2 , 4'-[ 4H] pyran]-3-carboxylsyre>• kaliumsalt) (formel I: n=m=2, X=0, R-^H, ." " R2=2-fenylacetyl).
Forbindelse B; 6-( 2"-araino-2"-f enylacetamido)-2 1 ,3" ,5' ,6'-tetra-hydro-spiro [penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylsyre (formel I: n=m=2, X=0, R^=H, R2=2-amino-2-fenylacetyl) ;
Forbindelse C: 6-(5"-methyl-3"-feriyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' - tetrahydro-spiro [penam-2 , 4 1 - [ 4H] pyran]
3-carboxylsyre (natriumsalt) (formel I: n=m=2,
X=0, R1=H, R2=5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl); Forbindelse E: 6-(2"-fenylacetamido)-2',31,5', 6'-tetrahydro-spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre (kaliumsalt) (formel I: n=m=2, X=S, R-^=H, R2=2-fenylacetyl) ;
Forbindelse F: 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2<1>,3<1>,5<1>,6<1->tetra-hydro-spiro [peham-2', 4 1 - [ 4H] thiopyran] -3-carboxylsyre (formel I: n=m=2, X=S, R-^=H, R2=2-amino-2-fenylacetyl);
Forbindelse G: 6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-21, 3 ' , 5 ' , 6 '-tetra-hydro-spiro [penam-2, 4 ' -[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre (natriumsalt.) (formel I: n=m=2, X=S, R^=H, R2=2,6-dimethoxybenzoyl); Forbindelse H : .6- ( 2"-f enylacetamido) -2 ' , 3 ' , 5 ! , 6 ' -tetrahydro-spiro [penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre-l'-oxyd (kaliumsalt) (formel I: n=m=2, X=SO, R-L=H,
R2=2-fenylacetyl); Forbindelse J: 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-231,5',6'-tetra-hydro-spiro [penam-2, 4 ' -[4K]thiopyran]-3-carboxylsyre-l '-oxyd (formel I: n=m=2, X=SO, R-L=H, R2=2-amino-2-fenylacetyl).
a) Sammenlignende tester med penicillin G
b) Sammenlignende tester med oxacillin c) Sammenlignende tester med ampicillin
d)■ Sammenlignende tester med methicillin
Anvendt stamme Methicillin Forbindelse G
S.AUREUS 52149 1 0,5
Det fremgår fra disse resultater at forbindelsene av generell formel (I) ifølge oppfinnelsen har aktiviteter som er samråenlignbare med de for de tilsvarende kjente penicilliner. Imidlertid er den hovedsakelige interesse for de nye forbindelser knyttet til følgende: Forbindelsene av generell formel (I) av-viker fra de kjente penicilliner ved en øket resistens overfor 3-lactarnaser, som er de deaktiverende enzymer som hydrolyserer lactamfunksjonen i penicillansyreringen.
Denne egenskap til forbindelsene ifølge oppfinnelsen demonstreres ved de sammenligningsresultater for hydrolysekine-tikkenfor forbindelse B med den tilsvarende for ampicillin, i nærvær av to 0-lactamaser av gram-negative bakterier. Disse resultater er oppført i den etterfølgende tabell:
Restaktiviteter (i mikromol) av ampicillin og forbindelse B
i nærvær av P- lactamaser, som funksjon av tiden
Disse resultater viser.at etter inkubering i 6 minutter i 3-lactamase•TEM, er aktiviteten av ampicillin ikke mer bestembar, mens det fremdeles foreligger en aktivitet av forbindelse B svarende til 4 38 mikromol, dvs. 87 •%. Den samme ob-servasjon ble gjort når det gjelder 3-lactamase p 99: etter inkubering i 9 minutter var aktiviteten av ampicillin ikke lenger bestembar mens det fremdeles forelå en aktivitet av forbindelse B svarende til 33 4 mikromol, dvs. 6 7 %.
Disse resultater ble også bekreftet ved aktivitetstes-tene som ble beskrevet ovenfor. Det fremgår at det mellom aktiviteten av forbindelse B overfor E.COLI B og dets mutant, som er en hyperprodusent av (3-lactamase, E.COLI B Ampi-R, er en for-skjell på en faktor på 3, 5.
En øket resistens overfor disse (3-lactamaser er også blitt funnet for forbindelse F. Denne er imidlertid mindre uttalt enn når det gjelder forbindelse B. Ingen forandring i ad-ferd overfor disse (3-lactamaser ble observert for forbindelse J, sammenlignet med ampicillin.
En meget uttalt resistens overfor 3-lactamase TEM
ble også funnet for forbindelse E og H, som er homologer av penicillin G. Denne egenskap kan vises ved måling av graden av hydrolyse uttrykt i antall mikroliter natriumhydroxyd-av en gitt konsentrasjon som forbrukes pr. minutt. Denne metode tillater dosering av penicilloinsyre resulterende fra hydrolysen av 3-lactamfunksjonen av det lytiske enzym. Resultatene av disse kinetiske undersøkelser, som gitt i etterfølgende tabell, viser klart den overlegne egenskap til forbindelser E og H sammenlignet med penicillin G.
Dette bekrefter betydningen av forbindelsene av formel (I) sammenlignet med kjente•penicilliner, i særdeleshet for be-kjempelse av gram-negative stammer som produserer 3-palctamaser.
D. Posologi og bruk
Forbindelsene av formel (I) såvel som alle penicilliner, kan administreres oralt eller parenteralt.
Eksempelvis er posologien for forbindelse A mellom 0,4 og 6 g pr. dag, for forbindelse C mellom 4 og 8 g pr. dag, for forbindelse E mellom 2 og.10 g pr. dag og for forbindelse H mellom 0,2 og 3 g pr. dag. For homologene av ampicillin (forbindelser 3, F og J) kan en identisk- posologi på 0,7 til 7 g pr. dag tilpasses^ disse doser kan selvsagt tilpasses i relasjon til pasienten og den sykdom som skal behandles.
Claims (23)
1. Amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre-derivat, karakterisert ved at den har formelen:
hvori X er et svovel- eller oxygenatom eller sulfinylgruppen,
n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, er et hydrogenatom og R2 er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, eller hvor R^ og R.-, sammen betegner et bivalent radikal R^ , eller et terapeutisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er et radikal valgt fra gruppen bestående av 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbo-nyl og 2,6-dimethoxybenzoyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ betegner (hexahydro-lH-azepin-l-yl)methylen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er kalium-6-(2"-fenyl-acetamido)-21,35',6'-tetra-hydro-spiro [penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylat.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er kalium-6-(2"-fenyl-acetamido)-2 <1> ,3 <1> ,5 <1> ,6 <1-> tetra-hydro-spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er kalium-6-(2"-fenyl-acetamido)-2 <1> ,3',5',6 <1-> tetra-hydro-spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat-l1-oxyd.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6-(2"-amino-2"-fenyl-acetamido)-2',31,5',61 - tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylsyre.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6-(2"-amino-2"-fenyl-acetamido)-2',31,51,61 - tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2',3',5',6 <1-> tetra-hydro-spiro [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre-l1-oxyd.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er natrium-6-(5"-methyl-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxa-mido)-21,31,51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-3-carboxylat.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er natrium-6-(2",6"-dimethoxybenzamido)-2 <1> ,3',5 <1> ,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat.
12. Fremgangsmåte for fremstilling' av en forbindelse ifølge krav 1, hvori X er et svovel- eller oxygenatom, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, R er hydrogen og R2 er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, karakterisert ved at en amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formelen:
hvori X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et halogenid av en monocarboxylsyre av formel R2 0H eller en funksjonell ekvivalent derav, hvor R2 har den ovenfor angitte betydning.
13.. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at R2 er 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2,6-dimethoxybenzoyl.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvori X er et svovel- eller oxygenatom, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, R^ er hydrogen og R2 er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien, karakterisert ved ata) en ester av en amino-spirofoxa(eller.thia)cycloalkan-penam]-
carboxylsyre av formelen
hvori X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et halogenid av en monocarboxylsyre av formelen R2 OH eller en funksjonell ekvivalent derav, hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, og
b) den resulterende ester omdannes til den tilsvarende syre ved hydrogenolyse.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at esteren av amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam] -carboxylsyre er en benzylester.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at R2 er 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2,6-dimethoxybenzoyl.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, i hvilken X er sulfinylgruppen og n, m, R.^ og R2 har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at et amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carboxylsyrederivat av formelen
hvori n, m, R^ og R2 har de.ovenfor angitte betydninger, underkastes en oxydasjon ved hjelp av en organisk persyre.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at R, er hydrogen og R2 er 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2,6-dimethoxybenzoyl.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvori X er sulfinylgruppen og n, m, R^ og R2 har de i krav 1 angitte betydninger,. karakterisert ved at(a) en ester av et amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carboxyl-
syrederivat av formelen
hvori n, m, R, og R2 har de ovenfor angitte betydninger,
underkastes oxydasjon ved hjelp av en organisk persyre, og (b) den resulterende ester omdannes til den tilsvarende syre ved hydrogenolyse.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at esteren av amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carboxylsyrederivatet er en benzylester.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R2 er 2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2,6-dimethoxybenzoyl.
22. Farmasøytisk komposisjon, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av et amino-spiro[oxa(eller thia)-cycloalkan-penam] -carboxylsyrederivat av formelen
hvori X er et svovel- eller oxygenatom eller sulfinylgruppen, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, er et hydrogenatom og er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien eller hvor R^ og R2 sammen betegner et bivalent radikal R^ , eller et terapeutisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav.
23. Fremgangsmåte for behandling av in.fektiøse sykdommer bevirket av gram-positive og gram-negative bakterier i varmblodige dyr, karakterisert ved at det til dyrene administreres en terapeutisk effektiv mengde av et amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrederivat av formelen
hvori X er et svovel- eller oxygenatom eller sulfinylgruppen, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2, R^ er et hydrogenatom og R2 er et radikal valgt fra de som er kjent innen penicillinkjemien eller hvor R^ og R2 sammen betegner et bivalent radikal R^, eller et terapeutisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1906/77A GB1567562A (en) | 1977-01-18 | 1977-01-18 | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780111L true NO780111L (no) | 1978-07-19 |
Family
ID=9730122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780111A NO780111L (no) | 1977-01-18 | 1978-01-12 | Fremgangsmaate ved fremstilling av amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrederivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4139628A (no) |
| JP (1) | JPS5390291A (no) |
| AT (1) | AT355209B (no) |
| AU (1) | AU512339B2 (no) |
| BE (1) | BE862973A (no) |
| CA (1) | CA1101841A (no) |
| CH (1) | CH629812A5 (no) |
| DD (1) | DD134525A5 (no) |
| DE (1) | DE2801850A1 (no) |
| DK (1) | DK15778A (no) |
| ES (1) | ES466054A1 (no) |
| FI (1) | FI780089A (no) |
| FR (1) | FR2377409A1 (no) |
| GB (1) | GB1567562A (no) |
| HU (1) | HU173787B (no) |
| IL (1) | IL53826A (no) |
| IT (1) | IT1103253B (no) |
| LU (1) | LU78884A1 (no) |
| NL (1) | NL7800395A (no) |
| NO (1) | NO780111L (no) |
| PL (1) | PL204065A1 (no) |
| PT (1) | PT67538B (no) |
| SE (1) | SE7800368L (no) |
| SU (1) | SU791245A3 (no) |
| YU (1) | YU8678A (no) |
| ZA (1) | ZA78305B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2052496B (en) * | 1979-06-25 | 1983-06-29 | Ucb Sa | 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951839A (en) * | 1959-07-15 | 1960-09-06 | Doyle Frank Peter | Synthetic penicillins |
-
1977
- 1977-01-18 GB GB1906/77A patent/GB1567562A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-12 SE SE7800368A patent/SE7800368L/xx unknown
- 1978-01-12 FI FI780089A patent/FI780089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 NO NO780111A patent/NO780111L/no unknown
- 1978-01-12 DK DK15778A patent/DK15778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 NL NL7800395A patent/NL7800395A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 US US05/869,860 patent/US4139628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-17 HU HU78UE85A patent/HU173787B/hu unknown
- 1978-01-17 AT AT32278A patent/AT355209B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 DD DD78203262A patent/DD134525A5/xx unknown
- 1978-01-17 ZA ZA00780305A patent/ZA78305B/xx unknown
- 1978-01-17 DE DE19782801850 patent/DE2801850A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 AU AU32496/78A patent/AU512339B2/en not_active Expired
- 1978-01-17 CH CH44978A patent/CH629812A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 ES ES466054A patent/ES466054A1/es not_active Expired
- 1978-01-17 YU YU00086/78A patent/YU8678A/xx unknown
- 1978-01-17 LU LU78884A patent/LU78884A1/xx unknown
- 1978-01-17 PT PT67538A patent/PT67538B/pt unknown
- 1978-01-17 IT IT47659/78A patent/IT1103253B/it active
- 1978-01-17 FR FR7801579A patent/FR2377409A1/fr active Granted
- 1978-01-17 CA CA295,138A patent/CA1101841A/en not_active Expired
- 1978-01-17 IL IL53826A patent/IL53826A/xx unknown
- 1978-01-17 JP JP366778A patent/JPS5390291A/ja active Pending
- 1978-01-17 BE BE1008647A patent/BE862973A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-18 SU SU782566099A patent/SU791245A3/ru active
- 1978-01-18 PL PL20406578A patent/PL204065A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA32278A (de) | 1979-07-15 |
| AU512339B2 (en) | 1980-10-02 |
| NL7800395A (nl) | 1978-07-20 |
| YU8678A (en) | 1983-01-21 |
| ES466054A1 (es) | 1979-01-01 |
| FR2377409A1 (fr) | 1978-08-11 |
| GB1567562A (en) | 1980-05-14 |
| US4139628A (en) | 1979-02-13 |
| JPS5390291A (en) | 1978-08-08 |
| IT1103253B (it) | 1985-10-14 |
| PL204065A1 (pl) | 1979-04-09 |
| IL53826A0 (en) | 1978-04-30 |
| AT355209B (de) | 1980-02-25 |
| SU791245A3 (ru) | 1980-12-23 |
| IL53826A (en) | 1981-01-30 |
| PT67538B (fr) | 1979-06-15 |
| SE7800368L (sv) | 1978-07-19 |
| FR2377409B1 (no) | 1980-06-13 |
| ZA78305B (en) | 1978-12-27 |
| DE2801850A1 (de) | 1978-07-20 |
| PT67538A (fr) | 1978-02-01 |
| LU78884A1 (fr) | 1978-09-18 |
| AU3249678A (en) | 1979-07-26 |
| DD134525A5 (de) | 1979-03-07 |
| CA1101841A (en) | 1981-05-26 |
| CH629812A5 (fr) | 1982-05-14 |
| DK15778A (da) | 1978-07-19 |
| BE862973A (fr) | 1978-07-17 |
| FI780089A (fi) | 1978-07-19 |
| HU173787B (hu) | 1979-08-28 |
| IT7847659A0 (it) | 1978-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4244951A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| CA1178575A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide | |
| Kagamizono et al. | Bassiatin, a new platelet aggregation inhibitor produced by Beauveria bassiana K-717 | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| US4419284A (en) | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| EP0061313B1 (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
| US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| US3311638A (en) | Anhydropenicillins | |
| US4137236A (en) | Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic | |
| NO780111L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrederivater | |
| US4145343A (en) | 6'-Amino-spiro cycloalkane-1,2'-penam!-3'-carboxylic acid derivatives | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| EP0061274A1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| US4271172A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| US4091027A (en) | 6'-Amino-spiro(cycloalkane-1,2'-penam)-3'-carboxylic acids | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| US4488994A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4377524A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4271173A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acid, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| CA1102308A (en) | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4376076A (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4432903A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| DK145060B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-acylamino-2,2-dimethyl-3-phosphonopenam-forbindelser eller salte deraf | |
| US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation |