DE2723602A1 - Neue derivate von 6-amino-spiro eckige klammer auf cycloalkan-1,2'-penam eckige klammer zu -3'-carbonsaeure - Google Patents
Neue derivate von 6-amino-spiro eckige klammer auf cycloalkan-1,2'-penam eckige klammer zu -3'-carbonsaeureInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER O TELEGR.: LEDERERPATENT
23. Hai 1977
16.09.06
UCB, S.A.
4, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles,
4, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles,
Belgien
Neue Derivate von G-Araino-spiroCcycloalkan-i,2'-penam]-*1-
carbonsäure
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 6-Araino-spiro[c3'cloalkan-1,2'-penam]-J1-carbonsäure,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Die Penicilline, die eine wichtige Familie von Antibiotika
darstellen, waren und sind der Gegenstand von zahlreichen Untersuchungen. Ganz allgemein sind die Penicilline eine Faail
von Verbindungen, die der folgenden Formel entsprechen:
worin R eine Vielzahl von oubstituenten darstellen kann, wovon
die am häufigsten angewandten in Ulloiann, Enzyklopädie der
technischen Chemie, 4. Auflage, Band 7 (197^), S. 651/652 gena
sind- 709849/105*
Es ist festzustellen, daß die überwiegende Anzahl der bislang
durchgeführten Arbeiten zur Ausweitung dieses Gebietes auf
die Suche nach neuen Substituenten R gerichtet waren, wobei
das Grundringsystem des Moleküls unverändert bleibt. Dennoch wurden einige Versuche unternommen, um den Einfluß von bestimm
ten Veränderungen im Molekül auf die Aktivität der hierbei erhaltenen Verbindungen zu untersuchen. So hat man neue, den
Penicillinen analoge Verbindungen vorgeschlagen, in denen jedoch die gerninale Dimethylgruppe, die in cc-Stellung bezogen
auf das Schwefelatom vorliegt, durch andere Gruppierungen er
setzt wurde. Nacheinander hat man die folgenden Gruppen vorgeschlagen:
(belgische Patentschrift 738 131)
CH-
c- 3
(D.H.R. Borton et al., Chem.Coaiaiun.13 (1970),
S.1683/1684)
Jedoch wurde bislang aus diesen unterschiedlichen Bemühungen
geschlossen, daß die Art der Substituenten an dem Kohlenstoff atom in -x-Stellung zum Schwefelatom für die antxbaktierelle
Aktivität von Penicillin oder analogen Verbindungen nicht wesentlich sei, siehe z. B. R. J. Stoodley in: Progress in
Organic Chemistry, Ö, (1973), S.. 106.
In neuerer Zeit wurden die folgenden Gruppierungen vorgeschlagen:
(P.J.Claes et al., Eur. J.Med.Chem.- Chiraica
Therapeutics, 10 (1975) S. 573 bis 5777"
und
709849/1054
Die Schlußfolgerung hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität war jedoch gleich.
Arbeiten der Anmelderin auf diesem Gebiet haben nun überraschenderweise
gezeigt, daß man durch Substitution des Kohlenstoffatoms in α-Stellung zum Schwefelatom in geeigneter
Weise Verbindungen erhalten kann, deren antibakterielle Eigenschaften wenigstens gleich und manchmal auch besser sind als
diejenigen der entsprechenden Penicilline. Die Erfindung betrifft daher solche neuen Verbinaungen und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
In der folgenden Beschreibung wird die von R. J. Stoodley,
loc. cit., S. 102/103 angegebene Nomenklatur verwendet. Insbesondere
wird mit der Bezeichnung "Fenaci" das folgende Ringsystem bezeichnet:
Die Erfindung betrifft daher neue antibakterielle Mittel, die 6' -Aniino-spiroCcycloalkan-i, 2' -penam]-3' -carbonsäuren sind,
v/elche in der 6'-Stellung einen aus den aus der Penicillinchemie
bekannten Substituenten ausgewählten Substituenten tragen, z. B. solche Substituenten, wie sie in Ulimann, Enzyklopädie
der technischen Chemie, loc. cit. genannt sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate von 61-Amino-spiro-Lcycloalkan-1,2'-penara]-3'-carbonsäure,
v/elche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
R' 6t
CH0)
5. ^2-T ^Vn (I)
u· :
709049/1OBA
worin bedeuten:
η = eine ganze Zahl von 3 bis 6
Ry. = ein Wasserstoffatom, und
Ry. = ein Wasserstoffatom, und
Rp = einen Rest in Form der aus der Fenicillinchemie bekannten
Reste und vorzugsweise einen Rest in Form des 2-Phenylacetyl-, 2,6-Dimettioxybenzoyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-,
^-^ethyl^-phenyl-^—isoxazolcarbonyl-,
2-Carboxy-2-phenylacetylrestes, oder auch R^. und Rp
zusammen einen zweiwertigen Rest R, darstellen, vorzugsweise
den (Hexahydro-H-azepin-i-yl)-methylenrest,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze
und vorzugsweise die Natrium- und Kaliucasalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher den Penicillinen
analoge Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Schwefelatom durch eine Alkylenkette substituiert ist, die
mit diesem Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe bildet.
Wenn der Substituent Rp der 2-Phenylacetylrest ist, sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen Analoge zum Benzylpenicillin
(Penicillin G), wenn der Substituent Rp der 2,6-Dimeth.oxybenzoylrest
ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Analoge des Methicillins, wenn der Rest R? der 2-Amino-2-phenylacetylrest
ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Analoge des Ampicillins, wenn der Rest Rp der 5-Methyl-3-phenyl-4~isoxazolcarbonylrest
ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Ana loge des Oxacillins, und wenn der Rest R2 der 2-Carboxy-2-phenylacetylrest
ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Analoge des Carbenicillins.
Wenn R^ und Rp gemeinsam den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest
darstellen, sind die erfindungsgemäßen Verbindun gen Analoge der Penicilline, die Gegenstand der britischen
Patentschrift 1 293 590 sind.
709849710B4
- Zr-
In diesem Fall liegen Seitenketten vor, die an den Fenarnring
über eine Gruppe
gebunden sind, und man bezeichnet solche Verbindungen als "Amidinopenicilline".
Diese Art von Seitenkette wurde kürzlich in der Chemie der
Penicilline eingeführt, und sie führt zu Verbindungen, deren Aktivität im Bereich der Bakterienv/ände nach einem Mechanismus
abläuft, der von demjenigen der traditionelle Seitenketten tragenden Penicilline, wie sie zuvor definiert wurden,
verschieden ist. Der Unterschied bei ihrer Einwirkungsart auf die Bakterien ergibt bei den Amidinopenicillinen ein eigenes
Bakterienspektrum.
Hinsichtlich der Stereochemie muß das Vorhandensein von drei asymmetrischen Zentren bei C^i , Cc, und Cgi zur Ausbildung
von acht Isomeren führen, die in vier dia stereoisomere Eacenate gruppiert werden können. Die Kinetik der Reaktionen führt
tatsächlich jedoch nur zur Bildung von drei Racematen, nämlich
alpha, beta und gamma. Vorzugsweise isoliert man aus diesem
Gemisch das alpha-tfacemat, dessen relative Konfigurationen denjenigen
des Penicillins entsprechen, d. h. der !Configuration
S bei C71 und der Konfiguration R bei C1-I und C^, .
Die Verbindungen der Formel (I), in denen Ii,. Wasserstoff darstellt
und Rp einen Rest in Form der in der Penicillinchemie
bekannten Reste und vorzugsv/eise den 2-Phenylacetyl-, 2,6-Dimethoxybenzoyl-,
2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4~isoxazol
carbonyl- oder 2-Carboxy-2-phenylacetylrest darstellt, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechende G'Amino-spiroCcycloalkan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
der Formel (II), einen ihrer
709849/1054
-Sr-
Ester oder eines ihrer Salze einer Acylierungsreaktion unterwirft.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
eines Derivates der 6-Amino-spiroTcycloalkan-I, 2lpena;n]-3'-carbonsäure
der folgenden allgemeinen Formel:
(T)
worin bedeuten:
η = eine ganze Zahl von 3 bis 6,
R = ein Wasserstoffatom, und
Rp = einen Rest in Form der aus der Chemie der Penicilline
bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Fhenylacetyl-,
2,6-Dimethoxycenzoyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-,
5-Iiethyl-5-phenyl-z)—isoxazolcarbonyl- oder 2-Carboxy-2-phenylacetylrest,
sowie zur Herstellung ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salze und vorzugsweise der Natrium- und der Kaliumsalze,
wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß man
eine 61 -Amino-spiroCcycloalkan-i, 21 -peiiarnl-31 -carbonsäure der
folgenden Formel (II)
(ID
COOH
einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem Halogenid
einer organischen Monocarbonsäure der Formel RpCH oder einem
seiner funktioneilen Äquivalente reagieren läßt, wobei Rp und
η die gleiche Bedeutung v/ie zuvor besitzen, und wobei dieses
709849/1054
- T-
Säurehalogenid vorzugsweise Ihenylacetyl-, 2,6-Dimethoxybenzoyl-,
5-Kethyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl-, 2-Rienylglycyl-
oder 2-Carboxy-2-phenylacetylchlorid ist.
Die funktioneilen Äquivalente der zuvor genannten Säurehalogenide,
die als Acylierungsmittel für den primären Aminorest
der 6'-Amino-spiro[cycloalkan-1,2'-penam]-3'-carbonsäuren der
Formel (II) dienen können, sind insbesondere die Säureanhydride, wobei hier Mischanhydride und insbesondere die mit stärkeren
Säuren gebildeten Iiischanhydride eingeschlossen sind wie die
niederen, aliphatischen Monoester von Kohlensäure, Alkylsulfonsäuren
und Arylsulfonsäuren und von Säuren mit stärker ausgeprägter
Hinderung wie Diphenylessigsäure.
Außerdem kann man ein Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thioester (z. B. mit p-Ritrophenol, 2,4-Dinitrophenol,
Thiophenol oder Thioessigsäure) verwenden, jedoch kann gemäß einer Variante die freie Säure selbst mit der 61-Amino-spiro-Ccycloalkan-1,2'-pena^]-3'-carbonsäure
kondensiert werden, nachdem die freie Säure zuvor aktiviert wurde, durch Reaktion mit
z. B. (Chlor3iethylen)-ditnethylammoniu3ichlorid (siehe GB-Patentschrift
1 008 170 und Novak und V/eichet, Experientia, XXI, 6,
(1965), S. 360) oder mittels Enzymen oder mit einem N,N1-Carbonyldiimidazol
oder einem !!,N'-Caroonylditriazol (siehe
GB-Patentschrift 967 108) oder mit einem Carboöiimid, z. B.
NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (siehe Beispiel 4.4), Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid
oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid
(siehe Sheehan und Hess, J. Am. Chem. Soc. 22. (^955)
1067) oder einem Alkinylamin (Buijle und Viehe, Angew. Cheai.
International Edition, ^, (1964), 582) oder einem Ketenimin
(Stevens und Munk, J. Am. Chem. Soc. 80 (1958), 4065) oder einem Isoxazoliumsalz (Voddv;ard et al., J. Am. Chem. Soc. £J3_
(1961), 1010). Ebenfalls kann man anstelle der Säurehalogenide die entsprechenden Azolide verwenden.
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V/enn die verwendete Ausgangsverbindung ein Ester vcn 6'-Aminospirc[cycloalkan-1,2'
-penaml-J ' -carbonsäure, vorzugsweise der
Benzylester, ist, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren eine
zweite Stufe, die in einer Hydrogenolyse (V/a sserstoff spaltung) der erhaltenen Ester in die entsprechenden Säuren besteht.
Solche Ester besitzen eine schwache, antibakterielle Aktivität, und sie sind in wesentlichen als Zwischenprodukte der Synthese
für die Säuren oder die entsprechenden Salze brauchbar.
Die Ausgangnverbindungen können beliebig die 6'-Amino-spiro-Lcycloalkan-1,2'-penaa]-3'-carbonsäuren,
ihre Salze oder ihre Ester sein. Jedoch wurde gefunden, daß es hinsichtlich der Ausbeute bevorzugt ist, in bestimmten Fällen von den Estern
und in anderen Fällen von den Säuren selbst auszugehen. Wenn der Substituent Hp den 2-Piienylacetyl-, 2,6-Di-nethoxybenzoyluna
2-Amino-2-phenylacetylrest darstellt, wird es bevorzugt,
von einem Ester, z. B. dem Benzylester, der entsprechenden 6'-Amino-spiro[cycloalkan-1,2' -penam]-;;1 -carbonsäure auszugehen,
und die erhaltene Verbindung einer anschließenden Reaktion der Debenzylierung zur Gewinnung der freien Säure
zu unterwerfen. Wenn dagegen der Substituent Rp den 5-Hethyl-J-phenyl-^-isoxazolcarbonyl-
oder 2-Carboxy-2-phenyl-acetylrest darstellt, wird es bevorzugt, von der Säure selbst auszugehen.
Dennoch darf nicht unberücksichtigt gelassen werden, daß die 6' -Amino-spiroCcycloalkan-i, 2' -penamJ-31 -carbonsäuren
selbst immer aus den entsprechenden Estern erhalten werden, da es erforderlich ist, die Säurefunktion temporär zu schützen.
Anders ausgedrückt bedeutet dies, daß die Stufe der Uawandlung des Esters in die Säure keine zusätzliche Stufe ist, da sie
lediglich in dem allgemeinen Syntheseverfahren verschoben wird: in bestimmten Fällen wird sie vor der Acylierungsreaktion und
in bestimmten Fällen nach dieser Acylierungsreaktion durchgeführt.
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Ebenfalls wurde gefunden, daß es eine Beziehung zwischen der Art des Substituenten in der 2'-Stellung und der Leichtigkeit
der Durchführung der Acylierung des Esters nach der Entfernung der Schutzgruppe gibt, oder daß man zunächst die Entfernung
der Schutzgruppe und anschließend lediglich die Acylierung der Säure durchführen kann. Wenn R0 den 2-Amino-2-phenylacetylrest
darstellt, wird es für η = 5 bevorzugt, die Acylierung an der Säure durchzuführen, während es vorteilhafter ist, bei
η = 4 die Acylierung an dem Ester durchzuführen.
Die 61-Amino-spiroCcycloalkan-i,2'-penanJ-J'-carbonsäuren der
Formel (II), ihre Alkalimetallsalze und ihre Ester, welche die Ausgangsverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind, ebenso wie die Verfahren zu ihrer Herstellung bilden den Gegenstand einer gleichzeitig von der Anraelderin
hinterlegten Patentanmeldung, auf die für eine mehr ins
einzelne gehende Beschreibung verwiesen wird.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daß diese Ausgangsverbindungen
in folgender Weise hergestellt werden: (1) Man läßt tert.-Butyl-(2-formyl-2-phthalimido)-acetst der
Formel (IV) mit einer oc-Amino-i-mercapto-cycloalkaneEsigsäure
der Formel (V) reagieren, urn das α-Isomere eines t ert.-Buty 1-(oc-ph thai imide-thia-a ζ a spiroalkan)-acetates
der Formel (VI) nach folgender Gleichung zu gewinnen:
HR
-tert-C^Hg COOH
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(2) woven man den 3e:izylester der For:uel (VII) durch Reaktion
mit eine?. Bensylhalogenid nach folgender Gleichung herstellt:
+ Bz-HhI
N-CH CM
/ C HN CH
» llte.t-Π,,Κ, "
(VIT)
anschließend unterv/irfΐ man die Verbindung der Formel (VII)
einer riydrazinolycs, die zu eine-n fcert.-Butyl-(a-aniino-thia·
nzarr- iro;ilkr;n)-acetat der Forael (VIII) nach folgender
Gl ei chi mg führt:
(VlT) + Ii '1-"!H · CH — CH C (CH„)
I I
.C HN CH
(VTTT)
(-'-:; nnpchließend unterv:irft ντίη die verbindung der Forniel (VIiI)C
einer partiellen Säurehydrolyse zur Gewinnung einer
entsprechenden a-Aiaino-thia-9 za?niroalkan-essigsäure der
Forael (IX) in For.n ihi-es tiydrochlerides nach folgender
Gleichung:
(VITJ) > CH — CK C (C" )
1 ι Γ■ n
CH — CK C
1 ι Γ
C HTi ClI
0 ÜH COOBz
(TX)
<-'ie durch iie^ktiori rnit Tritylchlcrid eine cc-Tritylamincti"iia-r.;:aKpiroalkijnessiös-3ure
der iorael (X) nach folgender Gleichung liefert:
709849/1054 BAD ORIGINAL
(IX)+ (C.Hj^C-Cl >
■ CH-CH c'(CH )
C HN CH
O OH COORz
(6) anschließend cyclisiert man die Verbindung der Fornel (X)
mit einem Carbodiirnid (abgekürzt als CI), u;r. ein 6r-Tritylaaino-spiroL
cycloalkan-1,2' -pena-nl-J' -benzylcarboxylat
der Formel (XI) nach folgender Gleichung zu erhalten:
Cl (C6V3HC-N\ /S^ __
(X) > CH—CH C (ClO
Il \ · 2 η
O COOBz
(XT)
(7) das man anschließend mit p-Toluolsulfonsäure behandelt,
um das p-Toluolsulfonat eines 6'-Amino-spiroCcycloalkan-1,
2' -penatn]-3' -benzylcarboxylates der Formel (XII) nach
folgender Gleichung zu erhalten:
p-Toluolsulfon-
säure
(XTT)
(8) das man einer Hydrogenolyse unterwirft, un eine 6'-.H.minospiroLcycloalkan-1,2'-penara]-3'-carbonsäure
der Formel (II) nach folgender Gleichung zu erhalten:
(XII) —^-> CH—CH
C N CH
O COOH
(II)
709849/1OBÄ
wobei in diesen Formeln bedeuten: · ) Bz = den Benzylrest _y
p-TS = p-Toluolsulfonsäure,
Hai - ein Halogenaton, z. B. ein Bromatom, und η = eine ganze Zahl von 3 bis 6.
Hinsichtlich der in der ersten Stufe verxvendeten Verbindungen,
nämlich der Verbindungen der Formel (IV) und (V) wird itn folgenden ebenfalls das Verfahren zu ihrer Gewinnung angegeben.
Die Herstellung von tert.-Butyl-(2-formyl-2-phthalimido)-acetat
der Formel (IV) ist in der Literatur beschrieben (Sheehan et al., J. Am. Cheni. Soc. 76 (195*0, 158-160).
Eine allgemeine Methode zur Herstellung von α-Amino-1-mercaptocycloalkanessigsäuren
der Formel (V), in denen η eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt, ist beispielsweise die folgende:
(1) Man kondensiert ein 2-Isocyano-R1-acetat der Formel (XIII)
mit einem Cycloalkanon der Formel (XIV) mit Hilfe einer Suspension von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran (THF), um
ein 2-Formsmido-2-cycloalkyliden-R'-acetat der Formel (XV) nach folgender Gleichung zu erhalten:
HaH
C=N-CH2-COOR' +/CH2K + rf CH
C=N-CH2-COOR' +/CH2K + rf CH
11 it
0 HCONH-C-COOR*
(XIII)
(2) das durch Behandlung mit Fhosphorpentasulfid einen Ringschluß
unter Bildung eines Thia-azaspiroalken-R1-carboxylates
der Formel (XVI) nach folgender Gleichung erfährt:
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;ooR' ixvr)
(3) das anschließend einer von einer Ringöffnung begleiteten Hydrolyse unterworfen v/ird, die zu einer a-Amino-1-mercaptocycloalkan-essigsäure
der Formel (V) nach folgender Gleichung führt:
HS.
H^N COOH (V)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
R1 = einen C^-C^-Alkylrest oder den Benzylrest, und
η = eine ganze Zahl von 3 bis 6.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze" insbesondere
die Salze von Metallen v/ie Katrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium, die Ammoniumsalze und die Aminsalze wie von Trialkylaminen
und insbesondere Triäthylamin, von Frokain,
Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylanin, 1-Ephenamin,
Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N*-Bisdehydroabietyl-äthylendiamin,
von N-(Niederalkyl)-piperidinen, wie N-Äthylpiperidin und in allgemeiner Weise die bereits für
Penicilline G und V bekannten Salze (siehe Ullraann, Enzyklopädie, loc. ext., S. 653) zu verstehen.
Diese Salze können aus den entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In dem besonderen Fall, in welchem Rp den 2-Amino-2-phenyiacetylrest
darstellt, können die erfindungsgemäßen Produkte
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in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, beispielsweise
ait nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren
wie Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure,
Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure, Schv/ef elsäure
oder Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R^. und Rp gemeinsam
einen zweiwertigen Rest R7. und vorzugsweise den (Hexahydro-1Ii-azepin-1-yl)-methylenrest
darstellen, v/erden nach einen Verfahren hergestellt, das sich dadurch auszeichnet, daß man
eine €>' -Amino-spiroCcycloalkan-i, 2' -penam]-3'-carbonsäure der
Formel (II), einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem
aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel R^=O und vorzugsweise
einem aktivierten Derivat von Hexahydro-1H-azepin-1-carboxaldehyd
reagieren läßt.
Das aktivierte Derivat der Verbindung R^=O ist beispielsweise
und bevorzugt das entsprechende Chlorarnid, das durch Einwirkung von Cxalylchlorid erhalten wird, oder auch der durch Einwirkung
von Dimethylsulfat erhaltene Komplex. Vorzugsweise verwendet man die folgenden Verbindungen, welche aktivierte Derivate von
Hexahydro-IH-azepin-1-carboxaldehyd sind, bzw. die Verbindungen
der folgenden Formeln:
Cl
1-(Chlortethylen)-hexahydro-IH-azepinium-
chlorid
i-(Methoxymethylen)-hexahydro-IH-azepinium-ήethylsulfat
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Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie auch ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch
annehmbaren Salze als antibakterielle Mittel, als Futtermittelzusätze bei der Ernährung von Tieren und als therapeutischem
Mittel für Tiere wie auch für den Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien
hervorgerufene Infektionskrankheiten.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen tatsächlich ein
sehr breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität gleichzeitig gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.
Es wurden zahlreiche Vergleichsversuche hinsichtlich der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen vom gram-positiven oder gram-negativen Typ durchgeführt. Die Vergleichsprodukte
bei den Vergleichsversuchen waren Penicillin G, Oxacillin, Methicillin bzw. Ampicillin. Im folgenden sind zunächst einige
Angaben hinsichtlich des Ursprungs und der Merkmale der verwendeten Bakterienstämme gegeben.
- Sarcina lutea
Es handelt sich um gram-positive, gegenüber Penicillinen
hochempfindliche Kokken. Dieser Stamm ist ein typisches Beispiel von Bakterien, die überhaupt keinen Resistenzmechanismus
gegenüber Penicillinen besitzen und ein Modell für einen nicht geschützten Bakterienrezeptor. Die antibakterielle
Aktivität an diesem Stamm kann daher einem Maß der Aktivität auf einen Rezeptor gleichgestellt werden.
- Staphylococcus aureus 6538
Es handelt sich ebenfalls um gram-positive, gegenüber Penicillinen
besonders empfindliche Kokken, der einen Mechanismus einer nicht großen Resistenz aufweist. Dieser Staphylokokkenstamm
ist daher für eine maximale Empfindlichkeit der Art repräsentativ.
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- Styphylococcus aureus 52149
Es handelt sich um gram-positive Kokken, deren Eigensensibilität des Rezeptors äquivalent derjenigen des vorangegangenen
Stammes ist, die jedoch eine für die Art typische beta-Lactamase erzeugen, die ihnen Resistenz gegenüber allen
Penicillinen, die für eine Hydrolyse empfindlich sind, erteilen.
- Escherichia coli B.
Es handelt sich um einen klassischen Stamm der Sammlung Escherichia coli, der sehr wenig beta-Lactamase (vom Typ I)
bildet und der daher gegenüber Penicillinen sehr empfindlich ist. Hinsichtlich der Klassifizierung der beta-Lactamasen
wird hier die von H. H. Richmond und R. B. Sykes in Advances in Hicrobial Physiology, ^, (1973), S. 43 und 45 vorgeschlagene
Klassifizierung angewandt.
- Escherichia coli B-Ampi R.
Es handelt sich um eine Mutante des vorhergehenden Stammes, die von der Anmelderin erzeugt wurde. Dieser Stamm ist ganz
im Gegenteil für beta-Lactamase des Typs I, die bereits von
dem liutt er stamm Escherichia coli 3 gebildet wurde, hyperproduktiv.
Er weist eine erhöhte Resistenz gegenüber Penicillinen auf, die anscheinend direkt mit der Bildung der
beta-Lactamase zusammenhängt.
- Escherichia coli K 12-44
Es handelt sich um eine Mutante von Escherichia coli K 12, dem typischen Referenzmutterstamm der Art. Diese Mutante
bildet keine beta-Lactamase.
- Escherichia coli K 12-44 TEM.
Dieser Stamm wurde aus einem Stamm von Escherichia coli K 12-44
erhalten, in welchen man das TEM-Episom, das insbesondere für
die Bildung einer beta-Lactamase des Typs III verantwortlich ist, überführt hatte.
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- Escherichia coli K 12-44 S
Es handelt sich um eine pleiotrope Mutante von Escherichia
coli K 12-44, welche keine beta-Lactamase bildet und von
der Anmelderin erzeugt wurde. Der Stamm ist gegenüber
Penicillinen durch Hyperpermeabilität sehr empfindlich.
C. Ergebnisse der Aktivitätsvergleichsversuche Für eine bestimmte Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde die minimale Hemmkonzentration, abgekürzt HIC, nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsv/eise bestimmt.
Die Produkte wurden in zunehmenden Konzentrationen in ein Kulturnährmedium in Petrischalen eingeführt. Zur gleichzeitigen
Ablagerung von Tropfen (d. h. insgesamt 10 Ilikroliter) des eingeimpften Stoffes (Suspension von ungefähr 10^ Bakterien
pro ml) auf die Oberfläche des Mediums wurde ein Mehrfachinokulator
verwendet. Nach einer Inkubation wahrend 24 Stunden bei 37 °C wurde das Wachstum der Bakterien beobachtet.
Die minimale Hemmkonzentration wird definitionsgernä3 in Mikromol
durch die minimale Konzentration, welche die Vermehrung der Bakterien hemmt, angegeben.
Bei allen folgenden Ergebnissen wurde der MIC-Wert auf 1 für
die Vergleichsprodukte gesetzt und die angegebenen Aktivitätswerte
für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher relative Werte. Diese Darstellung der Ergebnisse ist am korrektesten
und am ehesten reproduzierbar, da bei einem gleichen Bakterienstatnm
unterschiedliche MIC-Werte beobachtet werden können,
wenn diese zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen werden. Dies hängt mit "zeitweiligen" Veränderungen der Stämme und
ihres Nährmediums ab. Jedoch-ist zum Vergleich in jedem Fall
auch in Klammern der absolute Wert (in Mikromol) für die MIC
für die Vergleichsverbindungen angegeben.
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Verwendeter Penicillin G Verbindung A Verbindung B Verbindung
Stamm
Sarcina lutea 1 (O,01) 1,6 - 2
S.aureuG 6538 1' (0,125) 2,5 0,5 1
E.coli B 1 (16) 11 3,4 4
S.aureus 52149 1 (3,1) - - 1
Verbindung A: 6' -(2"-Phenylacetaniido)-spiro[cyclohexan-1,2'-
penam]-3'-kaliumcarboxylat
Verbindung B: 6'-(2"-Fhenylacetamido)-spiro[cyclopentan-1,2' -
Verbindung B: 6'-(2"-Fhenylacetamido)-spiro[cyclopentan-1,2' -
penam]-3'-kaliumcarboxylat
Verbindung C: 6' -(2"-Fhenylacetarnido)-spiro[cyclobutan-1>21-
Verbindung C: 6' -(2"-Fhenylacetarnido)-spiro[cyclobutan-1>21-
penam]-3' -kaliumcarboxylat.
(b) Vergleichsversuche_mit
Vervfendeter Oxacillin Verbindung D
Starrm
Starrm
S.aureus 6538 1 (1,25) 1-0,65
S.aureus 52149 1 (1,25) 0,55
S.aureus 52149 1 (1,25) 0,55
Verbindung D: 61 -(5"-nethyl-3"-phenyl-4-"-isoxazolcarboxamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penam]-3'-natriumcarboxylat
Verv/endeter Methicillin Verbindung E Verbindung F
Stamm
ι
S.aureus 6538 1 (3,D 1,25 0,4
S.aureus 52149 1 (6,25) 0,55 0,4
S.aureus 52149 1 (6,25) 0,55 0,4
Verbindung E: 61-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penaa]-3'-natriumcarboxylat
Verbindung F: 61 -(2" ,6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclopentan
1,2'-penaa]-3-natriumcarboxylat.
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£d) _Vergleichsversuche_mit Amp_ici 11 in
Verwendeter Ampicillin Verbindung G Verbindung H Stamm __
S.aureus 6538 1 (0,08-0,2)
E.coli B 1 (1,3)
E.coli B Ampi-R 1 (27,5-56)
E.coli K 12-44 1 (4,5-4,9)
E.coli K 12-44-TEH 1
1 (1,25)
| 1 | 1 |
| 30 | 3,8 |
| >2 | 2 |
| 10 | 4,2 |
| 1 | 1 |
| 2,6 |
E.coli K 12-44
S
S
Verbindung G: o^^
hexan-1,2'-penaral-3'-natriumcs rboxylat
Verbindung H: 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[cyclo-
pentan-1,2'-penoml-3'-carbonsäure
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
wie bei allen Penicillinen auf oralem oder parenteralem Weg.
Die im folgenden angegebenen Grenzwerte sind nur annähernde V/erte, da sie im wesentlichen aus Werten der minimalen Hemmkonzentrationen
abgeleitet wurden. Für die in-vivo-Werte können andere Faktoren eine Rolle spielen, wie beispielsweise
Blutwerte, Resorption, Metabolismus, Ausscheidung, deren Einfluß nur durch klinische Erfahrung bestimmt werden kann.
Dies hat zur Folge, daß bei gleichem MC-Wert zwei Verbindungen dennoch eine unterschiedliche Dosierung haben können.
a2_Homologe_des_Penicillins_G
Penicillin G findet bei der Behandlung von Infektionen durch nicht-resistente, gram-positive Bakterien Anwendung. Die
Dosierung liegt zwischen 0,2 und 3,0 g pro Tag.
Die Verbindung A ist bei der gleichen Anwendung mit Dosen einsetzbar, welche annähernd zwischen 0,5 und 7,0 g pro Tag
liegen.
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In gleicher Weise ist die Verbindung.3 in Dosismengen anwendbar,
welche zwischen 0,1 und 1,5 g pro Tag liegen, sowie die Verbindung C in Dosismengen von 0,2 bis 3,0 g pro Tag.
2_ge des_Oxacillins
Oxacillin findet bei der Behandlung von Infektionen Anwendung, welche durch penicillin-resistente, beta-Lactamase bildende Staphylokokken hervorgerufen werden. Die Dosierung liegt zwischen 4 und 8 g pro Tag.
Oxacillin findet bei der Behandlung von Infektionen Anwendung, welche durch penicillin-resistente, beta-Lactamase bildende Staphylokokken hervorgerufen werden. Die Dosierung liegt zwischen 4 und 8 g pro Tag.
Bei der gleichen Anwendung ist die Verbindung D in Dosierungen zwisehen 2 und 4 g pro Tag anwendbar.
c2_Homologe_des_Hethicillins
Auf dem gleichen Anwendungsgebiet wie Oxacillin liegt die
Dosierung bei ungefähr 2 g pro Tag.
Die Verbindung E kann bei der gleichen Anwendung in Dosismengen
appliziert werden, welche von 1 bis 2 g pro Tag reichen, sov;ie die Verbindung F in einer Dosis von ungefähr 1 g pro Tag.
Ampicillin wird bei der Behandlung von Infektionen angewandt, welche durch ein sehr breites Spektrum-von Bakterien, die gleichzeitig
gram-positiveund gram-negative Bakterien umfassen, hervorgerufen
v/erden. Die Dosierung liegt zwischen 0,2 und 2 g pro Tag.
Die Verbindung G, die im wesentlichen bei gram-positiven Bakterien
aktiv ist, ist bei Dosismengen zwischen 0,5 und 1 g pro Tag anwendbar. Ebenfalls ist sie gegen gram-negative Bakterien
aktiv, Jedoch sind die therapeutischen Dosen sehr hoch.
Demgegenüber weist die Verbindung H ein dem Ampicillin näher
liegendes Verhalten bei einer Dosierung von 0,5 bis 2 g pro Tag
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für gram-positive Bakterien und "bei einer Dosierung von 2 bis
g für gram-negative Bakterien auf.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 61-(2"-Phenylacetamido)-spiro[cycloalkan-1,
2'-pena:n]-3' -carbonsäuren und ihren Derivaten.
1.1. Herstellung von 6'-(2"-Phenylacetainido)-spiro[cycloalkan—
1,2' -penam]-3' -benzylcarboxylaten
a ) 6' -( 2"-Phenylacetaiaido)-spiro[ cyclohexan-1,2' -penarn] -3' benzylcarboxylat.
Zu einer Suspension von 550 mg = 0,00106 Hol des p-Toluolsulfonates
von 6'-Amino-spiroCcyclohexan-1,2'-penaiaD-31-benzylcarboxylat
(hergestellt nach der in Beispiel V.1 der gleichzeitig von der Anmelderin hinterlegten, bereits genannten
Patentanmeldung beschriebenen Methode) in 5 ml wasserfreiem
Dichlormethan gibt man eine Lösung von 107 Mg - 0,00106
Mol Triäthylamin in 5 ml Dichlormethan hinzu. Man kühlt mit
einem zwischen 0 0C und -5 °C gehaltenen Bad, anschließend
gibt man in einer Stunde in kleinen Dosen zu der so erhaltenen, klaren Lösung abwechselnd 183 ^g = 0,00118 Mol in 5 ml
Dichloräthan aufgelöstes Phenylacetylchlorid einerseits und
118 mg = 0,00119 KoI in 5 ml Dichlormethan aufgelöstes Triäthylamin
andererseits hinzu. Man läßt das Reaktionsgemische während 2 Stunden im Eisbad^ anschließend wäscht man aufeinanderfolgend
mit 0,05 N Salzsäure, 5 %iger wäßriger Natriuabicarbonatlösung
(KaHCC^) und schließlich mit Wasser. Die
organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther-Hexan (Verhältnis 1/5)
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kristallisiert, und man erhält 450 cig = 0,00097 Hol 6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[cyclonexan-1,2'
-penam]-3'-benzylcarboxylat. Ausbeute =91,5 %. F. = 114-115 0C.
Elementaranalyse auf CpgHpgNpO^S (Hol.-Gew. = 464)
berechnet: C = 67,24 H = 6,03 N= 6,03 % gefunden: C = 67,30 H = 6,15 N = 6,10 %
IB-Spektrum in KBr (cm~ ):
3250 (NH)
1775 (CO beta-Lactam) 1750 (CO Ester)
1643 (CO Amid)
753 und 692 (raonosubstituiertes Phenyl)
3250 (NH)
1775 (CO beta-Lactam) 1750 (CO Ester)
1643 (CO Amid)
753 und 692 (raonosubstituiertes Phenyl)
IIMR-Spektrum (CDCl^-Tetranethylsilan, abgekürzt TMS):
1,5 ppm Bande 10H (Cyclohexyl)
3,63 ppm Singulett 2H (CHp der Phenylacetylgruppe) 4,48 ppm Singulett 1H (H51)
5,15 ppm Singulett 2H (CHp der Benzylgruppe)
5,45 ppm Dublett (J = 4,2 Zyklen pro Sekunde)(
1H
5,63 ppm
Dublett (J = 4,2 Zyklen pro SekundeK ^'
1H (J}nd
6,10 ppm Bande 1H (HH) 7,31 Singulett (
7,35 ppm Singulett ( ( 1CH (2 Benzolringe)
Hassenspektrum: Holekülion bei a/e = 464
345 (M+* - C6H5-CH2CO)
290 (metastabiles Ion m* bei 181,25 mit 464-174)
91 (100 % und metastabiles Ion m* bei 28,56 mit 290-199)
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b) 6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[cyclopentan-1,2' -penam]-3'-benzylcarboxylat
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor aus dem p-Toluolsulfonat von 6'-Amino-spiroCcyclopentan-i,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat
(hergestellt nach der in Beispiel V.2 der gleichzeitig von der Annelderin hinterlegten,
bereits genannten Patentanmeldung beschriebenen Methode) erhalten.
Elementaranalyse auf C P5H26N2°4S Ofol.-Gew. = 450)
berechnet: C = 66,66 H = 5,78 N = 6,22 % gefunden: C = 67,00 H = 6,10 N = 6,32 %
IR-Spektrum in KBr (ca"1):
| 3240 | (NH) | 8K | (Cyclopentyl) |
| 1775 | 2H | (CHp der Phenylace- | |
| 1724 | (CO beta-Lactam) | *yl | gruppe) |
| 1659 | (CO Ester) | 1H | (H5.) |
| 720 und | (CO Amid) | 2K | (CHp der Benzylgruppe) |
| Spektrum | 2H | (H,, und Ecl) | |
| 1,7 ppm | 1H | (NH) | |
| 3,65 ppm | 1OH | (2 Benzolringe) | |
| 4,60 ppm | |||
| 5,18 ppm | |||
| 5,6 ppm | 690 (monosubstituiertes Fhenyl) | ||
| 6,1 ppm | (C DCl,-TIiS): | ||
| 7,35 ppm | Bande | ||
| Singulett | |||
| Singulett | |||
| Singulett | |||
| Bande | |||
| Bande | |||
| Singulett | |||
Massenspektrum: Molekularion bei m/e = 450
276 (450-17^ entspricht
COOCH2-C6H
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metastabiles Ion m bei 169,28) Tropylium bei 91 (100 %)
c) 6'-(2"-Fhenylacetamido)-spiro[cyclobutan-1,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor aus dea p-Toluolsulfonat von 61-Amino-spiroCcyclobutan-i,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat
(hergestellt nach der Methode des Beispiels V.3 der gleichzeitigen, bereits genannten
Patentanmeldung der Anmelderin) hergestellt. Ausbeute = %. F. = 105-106 0C (Äthylacetat-Hexan)
Elementaranalyse auf Cp^Hp^NoO^ (Hol.-Gew. = 436)
berechnet: C = 66,06 H = 5,50 N = 6,42 %
gefunden: C = 65,99 H = 5,50 N = 6,40 %
Ili-Spektrum in KBr (cm ):
3245 (NH)
1790 (CO beta-Lactatn)
1729 (CO Ester)
1645 (CO Amid)
759 und 698 (monosubstituiertes Fhenyl)
3245 (NH)
1790 (CO beta-Lactatn)
1729 (CO Ester)
1645 (CO Amid)
759 und 698 (monosubstituiertes Fhenyl)
LTiR-Spektrum 5
1,5 bis 2,6 ppm Multiplett 6H (Cyclobutyl)
3.7 ppm Singulett 2H (CH^ der Phenylacetylgruppe
4.8 ppm Singulett 1H (H,,)
5,2 ppm Singulett 2H (CH2 der Benzyl gruppe)
5,4 ppm Dublett (J=4 Zyklen pro Sekunde)
1H (H6,)
5,65 pOm Dublett (J=4 Zyklen pro Sekunde)
1H (K51)
6,1 ppm "Dublett" (J=8 Zyklen pro Sekunde)
1H (NH)
7,35 ppm Singulett (1OH (2 Benzolringe)
709849/105«
49
Ka ε s en Spektrum: m/e = 436 (Holekülion):
350 319
COOCH -CxH1. 2 6 5
d) 6'-(2"-Phenylacetaraido)-spiro[cycloheptan-1,2l-penam]-3lbenzylcarboxylat
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt.
1.2. Herstellung von6'-(2"-Phenylacetaniido)-spiro[cycloalkan-1,2'-penam]-3'-carbonsäuren
a) Kaliuaisalz von 6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Zu einer Lösung von 320 rag = 0,0008 Mol 6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat
in 30 ml Äthylacetat gibt man 450 rag eines Palladiumkohlekatalysators (Pd/C, 10 %ig) hinzu, und man führt die Hydrogenolyse
(Wasserstoffspaltung) während 5 Stunden bei Umgebungstemperatur
unter einem V/asserstoffdruck von 3»3 atm durch.
Anschließend vrird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, es werden 50 ml Wasser hinzugegeben und der pH-V/ert der
wäßrigen Phase wird mit einer verdünnten KaliumhydroxidlÖBung
bis auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt. Die \*äßrige
Phase v/ird dekantiert, es wird ein partielles Vakuum zur Entfernung der letzten Spuren von Äthylacetat angelegt und
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anschließend lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man
0,2 g von 6'-(2"-Phenylacetamido)-spiroLcyclohexan-1,2'-penam]-3'-kaliuGicarboxylat.
J?. = 218-220 0C (Zers.)
Ausbeute = 60,5 %·
Eiernentaranalyse auf C10H21KN2O^S (Hol.-Gew. = 412)
berechnet: C = 55,34 H = 5,10 N = 6,90 %
gefunden: G = 49,50 H = 4,90 N = 6,13 %
IE-Spektrum in ICBr (ca ):
3370 (ITH)
1?62 (CO beta-Lactam)
1655 (CO Amid)
755 und 692 (monosubstituiertes Fhenyl)
NMR-Spektrum (DpO-Dimethyl-2,2-sila-2-pentan-natriumsulfonat,
abgekürzt D8S):
1OH (Cyclohexyl) 2H (CHp der Phenylacetylgruppe)
1H (H,,)
(J=4*,5 Zyklen pro Selcunde)
2H (H5, und H6.)
5H (Phenyl)
b) Kaliumsalz von 6'-(2"-?henylacetamido)-spiroCcyclopentan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Diese Verbindung v/ird in der gleichen Weise wie die voran gegangene Verbindung mit einer Ausbeute von 69,7 % erhalten.
F. = 209-211 0C.
| 1,8 | ppm | Bande |
| 3,65 | ppm | Singulett |
| 4,25 | ρΌΙΪΙ | Singulett |
| 5,42 | P~Di!l | Quadruplett |
| 7,35 | ppm | Singulett |
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Elementaranalyse auf C18H10OI2O4S-(NoL-GeW. = 393)
berechnet: C = 51,9 H = 5,05 Ii = 6,72 %
gefunden: C = 50,9 H = 4,18 N = 6,66 %
IR-Spektrum in KBr (era ):
3354
1765 (CO bets-Lactara)
1655 (CO Amid)
7I8 und 690 (monosubstituiertes Phenyl)
NI-IR-Spektrum ( DpO-DSS):
1,75 ppm Bande SH (Cyclopentyl)
3,67 ppa Singulett 2H (CHp der Fhenylacetylgruppe)
4,4- ppm Singulett 1H (H-,) 5,4-5 PPM QuadruTDlett (J=4 Zyklen pro Sekunde)
2H (K5, und K6,)
7,37 ppra Singulett 5H (Phenyl)
c) Kaliunisalz von 6'-(2"-Phenylacetaraido)-spiro[cyclobutan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt,
wobei hier jedoch der pK-V/ert der vräßrigen Phase auf 8,9 eingestellt wird. Ausbeute = 57 %. F. = 197-8 0C (Zers.
IR-Spektrum in KBr (cm~1):
3400 (H2O)
1762 (CO beta-Lactaa)
1655 (CO Amid)
1595 (CO von COO")
720 und 685 (monosubstituiertes Phenyl)
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_ ge- -
KIiR-Spektrum (D2O
1.5 bis 2,7 ppm Kultiplett 6H (Cyclobutyl)
3,72 ppm Singulett 2H (CHp der Phenylacetylgrupp'
4.6 ppm Singulett 1H (H,,)
5,45 ppm Quadruplett (J=4 Zyklen t>ro Sekunde)
2H (Η., und Hc.)
7,35 ppm Singulett 5H (Phenyl)
d) Kaliumsalz von 61-(2"-Phenylacetamido)-spiroCcycloheptan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Diese Verbindung wird in der gleichen V/eise wie zuvor hergestellt
.
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 6'-(2",6"-Dimethoxybenzaαido)-spiro[cyclcalkan-1
,2' -penara]-3' -carbonsäuren und ihren Derivaten
2.1. Herstellung von 6' -(2" ,6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cycloalkan-1,2'-penamJ-3'-benzylcarboxylaten
a) 6' -(2" , 6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclohexan-1,2l-penam]-3l-benzylcarboxylat
Zu einer Suspension von 1,04 g = 0,002 Hol des p-Toluolsulfonates
von 6*-Ämino-spiroCcyclohexan-i,21-penam]-3'-benzylcarboxylat
(hergestellt wie in Beispiel 1.1.a angegeben) in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man eine Lösung
von 202 mg = 0,002 Hol Triethylamin in 10 ml wasserfreiem
Dichlormethan hinzu. Das Produkt löst sich auf. Man kühlt in einem Eisbad und gibt unter magnetischem Rühren portionsweise
abwechselnd in 30 Ilinuten einerseits eine Lösung von
441 mg = 0,0022 Hol von 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 10 ml
wasserfreiem Dichlormethan und·andererseits eine Lösung von
709849/10B4
mg = 0,0022 Mol Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem
Dichlormethan hinzu. Man rührt während einer Stunde bei Umgebungstemperatur, wäscht aufeinanderfolgend mit 0,05 N
Salzsäure, 5 %iger Natriu-ahydrogencarbonatlösung (HaHCO2.)
und zweimal mit Vasser. Die organische Phase v/ird getrocknet
und eingedampft. Man kristallisiert aus einem Gemisch Äther-Hexan (Verhältnis 1/1) und erhält 0,9 g 6'-(2:I,6"-Dimethoxybenzamido)-spiro
C cyclohexan-1,2'-penan]-3'-benzyl
carboxylat. F. = 152-155 °C. Ausbeute = 88 %.
Elementaranalyse auf C27H3ON2°6S (Mol--Gew- = 510)
berechnet: C = 63,53 H = 5,88 N = 5,^9 %
gefunden: C = 63,40 H = 5,9^ N = 5,^0 %
IR-Spektrum in ICBr (cm ):
3355 (HH)
1767 (CO beta-Lactam)
1737 (CO Ester)
1664 (CO Amid)
782 (trisubstituiertes Phenyl)
747 und 696 (monosubstituiertes Phenyl)
NMR-Spektrum (CDCl3-TI-IS):
1,60 ppm Bande 1OH (Cyclohexyl)
3,80 ppm Singulett 6H (2 χ -OCH,)
4,52 ppm Singulett 1H (H,,)
5,20 ppm Singulett 2H (CH2 der Benzylgruppe)
5,55 ppm Düblett (J=4 Zyklen pro Sekunde)
1H (H5.)
5,92 ppm Dotipel- (J=4 und 10 Zyklen pro Sekunde)
Dublett 1H (H6.)
6,48 ppm Dublett 1H (NH)
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MasεenSpektrum: Molekülion bei m/e = 510
290 (typisches Fragment)
andere Spitzen: 466, 375, 346, 221, usw..
b) 6'-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclopentan-1,2l-penam]-3'-benzylcarboxylat
Diese Verbindung wird in der gleichen V/eise wie zuvor aus dem p-Toluolsulfonat von 6' -Amino-spiro[cyclopentan-1,2'-penara]-3'-benzylcarboxylat
(hergestellt wie in Beispiel 1.1.b angegeben) hergestellt. Ausbeute = 57 %- F. = 167-168 0C.
Elementaranalyse auf
(Mol.-Gew. = 496)
berechnet: gefunden:
C = 62,9 H = 5,64 N = 5,64 % C = 62,4 H = 6,08 IT = 5,42 %
si
IR-Spektrum in KBr (cm~ ):
3350
1755
1732
1672
1732
1672
773
742, 6S6
(NH)
(beta-Lactam)
(CO Ester)
(CO Amid)
(trisubstituiertes Phenyl)
(monosubstituiertes Phenyl)
NMR-Spektrum (CDCl^-TMS):
1,78 ppm 3,83 ppm 4,7 ppm
5,23 ppm
Bande Singulett Singulett Singulett
8H (Cyclopentyl)
6H ( 2 X -OCH3) 1H (H31)
2H (CHp der Benzylgruppe)
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| PPm | Dublett | 2723602 | |
| 5,65 | PPm | Dublett | (J=4,5 Zyklen pro Sekunde) 1H (H5,) |
| 6,6 | ppm | Dublett | 1H (H6,) |
| 6,6 | PPm | Bande | 2H (H311 und H51,) |
| 7,30 | PPm | Singulett | 1H (H411) |
| 7,40 | (Phenyl) | ||
MasεenSpektrum: Molekülion bei 496
übliches Fragment bei 276
andere Spitzen bei 468, 464, 452, 362, 221.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
c) 6'-(2",6"-Dimethoxybenzaaido)-spiro[cyclobutan-1,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat;
d) 61 -(2" , 6"-Dimethoxybenzarnido)-spiro[cycloheptan-1,2' -penam]-3'-benzylcarboxylat.
2.2. Herstellung von 6'-(2",6"-Dimethoxybenzaraido)-spiro[cycloalkan-1,2'-penaml-3'-carbonsäuren
a) Natriumsalz von 61 -(2" ,6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Zu einer Lösung von 820 ng = 0,0016 Hol 6'-(2",6"-Ditnethoxybenzamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat
in 100 eil Äthylacetat gibt man 1,5 g eines Pd/C-Katalysetors
rait 10 % hinzu und führt die Hydrogenolyse während 2 Stunden
bei Umgebungstemperatur unter einem V/asser stoff druck von 2 atm
durch. Man filtriert, wäscht mit einem Gemisch aus Essigsäure-Dichlormethan (Verhältnis 3/7) und dampft unter einem starken
Vakuum zur Gewinnung von 680 rag Rohprodukt ein. Dieses Produkt wird mit 50 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser aufgenommen
und man stellt auf pH = 7 unter Rühren und unter Stickstoff atmosphäre mit 2 II Natriumhydroxid ein. Anschließend
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Ko
wird lyophilisiert. Auf diese Weise erhält man 540 mg 6'-(2",6"-Dirnethoxybenzamido)-spiro[cyelohexan-1,2'-penam]·
3'-natriiimcarboxylat. F. = 213-215 °C. Ausbeute = 68 %.
Elementaranalyse auf
berechnet: gefunden:
IR-Spektrurn in KBr (ca ):
C = 48,39 H = 5,85 N = 5,65 %
C = 48,20 H = 5,80 N = 5,00 %
-1
3400
1756
775
(CO beta-Lactam) (trisubstituiertes Phenyl)
NIiR-Spektrum (in Dimethylsulfoxid, abgekürzt DIviSO-TIlS) :
1,70 ppm 3,57 ppm 3,75 ppm 3,98 ppm
5,55 ppm
6,70 ppm
7,35 ppm 8,45 ppm
Bande
Singulett
Singulett
Singulett
Bande
"Dublett"
Triplett
Dublett
10H (Cyclohexyl) 6H (3 x H2O)
6H (2 χ -OCH3) 1H (H31)
(J=4 und 8 Zyklen pro Sekunde 2H (H5, und H6,)
(J=8 Zyklen pro Sekunde) 2H (H3,, und H5,,)
(J=8 Zyklen pro Sekunde) 1H (H^n)
(J=8 Zyklen pro Sekunde) 1H (NH)
b) Natriumsalz von 61-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[cyclopentan-1,2'-penam]-5'-carbonsäure
Diese Verbindung v;irdin gleicher Weise wie zuvor mit einer Ausbeute
von 90 % hergestellt. F. = 208-210 0C (Zers.).
Elementaranalyse auf C19H21NaN2O6S^H2O (Hol.-Gew. = 464)
berechnet: C = 49,13 H = 5,33 N = 6,03 %
gefunden: C = 48,00 H = 4,91 N = 6,05 %
Ifi-Spektruoi in KBr (cm~ ):
3390 (H2O)
1755 (co beta-Lactam)
1665 (CO Amid)
775-715 (trisubstituiertes Phenyl)
NIlIi-Spektrum (in D2O-DSS):
1,80 Bande 8H (Cyclopentyl)
3,92 ppm Singulett 6H (2 χ -OCH,)
4,60 ppm Singulett 1H (H,,)
4,70 ppm Dublett 1H (H51)
5,65 ppai Dublett 1H (H6,)
6,80 ppm Dublett 2H (H71, und HriI)
7,50 ppm Triplett 1H (H411)
In gleicher V/eise wurden die liatriumsalze der folgenden Säuren
hergestellt:
c) 61 -(2" ,6"-Dimethoxybenza3iido)-spirotcyclobutan-1,2* -penam]-3'-carbonsäure
d) 6'-(2",6"-Dirnethoxybenzamido)-spiro[cycloheptan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure.
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 61-(5"-Kethyl-3"-phenyl-4"-iso:<azol-carboxamido)-spiroCcycloalkan-1,2'-penam]-3'-carbonsäuren
und ihren Derivaten.
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5.1. Natriu-nsalz von 61 -(5"-Hethyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[caclohexan-1,2"-penam]-3'-carbonsäure
Man überführt 584 mg = 0,0015 Hol 6'-Amino-spiroCcyclohexan-1,2'-penarn]-31-carbonsäure
(hergestellt nach der/von3eispiel VI.
der gleichzeitig hinterlegten, zuvor genannten Patentanmeldung
der Anmelderin) in Susüension in 2 ral von CO0 freiem V/asser.
ο -4
Hierzu gibt man bei 0 C 15 ml einer 10 'N Natriumhydroxidlösung
hinzu, um den pH-Wert auf 7,8 zu bringen. Die Lösung wird trübe.
Bei einer Temperatur in der Nähe von -5 °C gibt man 332 mg = 0,0015 ftol 5-Kethyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid, aufgelöst
in 10 ml Aceton, hinzu. Nach der Zugabe erhält nan eine klare Losung, die man während 1 Stunde bei 0 C mit einea Magnetrührer
rührt. Anschließend gibt man 10 g Natriumchlorid hin zu und extrahiert mit Benzol. Die so erhaltene, organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 700 mg Rohprodukt erhalten v/erden. Man erhält
das Natriumsalz durch Auflösen der Säure in 2 ml wasserfreiem
Dichlormethan, zu welchem man eine Lösung von 207 mg = 0,0015
I'iol des Natriumsalzes von 2-Äthy!buttersäure in 2 ml Ißopropanol
hinzugibt. Anschließend gibt aian 100 ml Äther hinzu, filtriert
den erhaltenen Niederschlag und wäscht ihn mit Äther. Auf diese V/eise erhält man 500 mg 61 -(5"-Hethyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[cyclohexan-1,2'-pensm]-3'-natriumcarboxylat.
F. = 194-197 0C (Zers.). Ausbeute = 66,6 %.
Elementaranalyse auf C^H^N-J-TaO^S.2H2O (KoI.-Gew. = 499)
berechnet: C = 52,9 H = 5,21 N = 8,41 %
gefunden: C = 53,1 ' H = 4,65 N = 7,11 %
Iii-Üpektrum in ICBr (ca"1):
3370 (H2O)
1756 (CO beta-Lactam)
1650 (CO Amid)
759 und 690 (monosubstituiertes Phenyl)
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NMB-Spektrum (in D2O
1,65 ppm Bande 1OII (Cyclohexyl)
2,60 ppm Singulett 3H (CH" in ^"-Stellung)
4,20 ppm Singulett 111 (H51)
5,55 ppm Quadruplett (J=4,5 Zyklen pro Sekunde)
2H (H5, und H6.)
7,53 ppm Singulett 5H (Phenyl)
In der gleichen Weise stellt man die XIatriumsalze der
folgenden Verbindungen her:
3.2. 6'-(5"-Methyl-3"-phenyl—ii-"-icoxazolcarboxamido)-spiroCcyclo-
butan-1,2'-penam]-3'carbonsäure
3.3· 6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxaraido)-spiroCcyclo-
3.3· 6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxaraido)-spiroCcyclo-
pentan-1,2'-penam ]-3'-carbonsäure
3.4. 6l-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxarnido)-spiro[cycloheptan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 6'-(2"-Aaino-2"-phenylacetamido)-spiro[cycloalkan-1,2'-penaa]-3'-carbonsäuren
und ihrer Derivate.
4.1. 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[cyclohexan-1,2lpenam]-3'-carbonsäure
und ihr Natriumsalz
Zu einer Suspension von 256 :ng = 0,001 HoI 61 -Amino-spiroCcyclohexan-1,2*-penam]-3'-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 3«1.a angegeben) in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man
unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Umgebungstemperatur 202 mg = 0,002 Mol Triäthylaain in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan
und 134 mg = 0,0011 KoI N,N-Diraethylanilin in 1 nl wasserfreiem
Dichlormethan hinzu. Man rührt magnetisch während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur, wobei die Solubilisierung
praktisch abgeschlossen ist. Man kühlt auf 12-15 0C ab und gibt
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tropfenweise 217 mg = 0,002 Mol Trimethylchlorsilan in 1 ml
wasserfreiem Dichlorraethan hinzu. Es bildet sich ein weißer niederschlag, der sich auflöst, sobald die Temperatur 20 0C
wieder erreicht. Man erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß während 45 Minuten. Nach dem Abkühlen auf -10 0C gibt
man in Portionen während 20 Minuten 206 mg = 0,01 Mol 2-Fnenylglycylchlorid-hydrochlorid
hinzu. Man rührt während 0,5 Stunden und setzt das Gemisch in ein Eisbad während 2 Stunden. Anschließend
gießt man das Reaktionsgemisch auf 5 ml Wasser,
man dekantiert, bringt das wäßrige Volumen, das auf pH = 1,7
lag, auf 10 ml und stellt den pH-Wert zwischen 1,8 und 2 mit 1N Chlorwasserstoffsäure ein. Man filtriert den auf diese Weise
erhaltenen, weißen Feststoff. Man kühlt das Filtrat auf 2 0C
ab und gibt 240 mg = 0,00125 Mol 2-Naphthalinsulfonsäure in
1 ml Wasser hinzu. Man stellt den pH-Wert zwischen 1,5 und 1,8
ein. Es kristallisiert ein weißer Feststoff, und man rührt während einiger Stunden bei 2 C Der Feststoff wird filtriert,
mit EiGwaEser und Äthylacetat gewaschen und anschließend unter
Vakuum getrocknet. Auf diese V/eise erhält man 300 mg des 2-Naphthalinsulf onsalzes von 6' -(2"-Aminc-2"-phenylacetaoiido)-spiroCcyclohexan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure.
Die Base wird unter Zusatz von 52 mg = 0,0005 Mol Triäthylamin freigesetzt.
Man erhitzt auf 70-80 C während 15 Minuten und filtriert das erhaltene Produkt, das anschließend mi£ einem Geraisch aus
Isopropanol-Wasser (Verhältnis 85/15) gewaschen wird. Auf diese V/eise erhält man 60 mg 6' -(2"-Amino-2"-phenylacetaaido)-spiroLcyclohexan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure.
F. = 211-213 0C (Zers.). Hiervon v/erden 40 mg in das Natriumsalz durch Behand
lung mit einer Lösung von 8,7 mg Natriumbicarbonat (NaHCO,)
in 3 ml V/asser umgewandelt.
Eine minimale Menge, an unlöslichem Material wird durch Zentri
fugieren entfernt, und die Lösung v/ird lyophilisiert. Man erhält
das 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiroCcyclohexan-1,2lpena:n]-3'-natriumcarboxylat
partiell hydratisiert. F. = 213-216 0C
(Zers.).
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IR-Spektrum in KBr (cm 1):
| 3400 | im (in D | H2O und NH2) | + | 1OH (Cyclohexyl) |
| 1755 | ppm | Za | ||
| 1660 | ppm | (CO beta-Lactaa) | 1H | |
| 1600 | ppm | (CO Amid) | 2H | (Kt-i und Hg, ) |
| 690 | ppm | (CO Azid) | 5H | (Phenyl) |
| ektri | ppm | |||
| 1,70 | ||||
| 2,9 | ||||
| 4,25 | ||||
| 5,45 | ||||
| 7,45 | ||||
| (monosubstituiertes Phenyl) | ||||
| 2D-BBS): | ||||
| Bande | ||||
| Bande | ||||
| Singulett | ||||
| Singulett | ||||
| Singulett | ||||
In der gleichen Weise stellt man die folgenden Säuren wie auch ihre Natriumsalze her:
4.2. 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetaniido)-spiro[cyclobutan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure
4.3· 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiroCcycloheptan-1,2tpenaa]-5'-carbonsäure
4.4. 6l-(2"-Amino-2"-phenylacetaaiido)-spiro[cyclopentan-1l2lpenam]-3'-carbonsäure
a) 6l-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-spiroCcyclopentan-i^'-penamD-J'-benzylcarboxylat.
Zu einer Suspension von 504- mg = 0,001 Mol des p-Toluolsulfonates
von 6l-Amino-spiroCcyclcpentan-1,2l-penai]-3lbenzylcarboxylat
(hergestellt nach der in Beispiel V.2 der gleichzeitigen, zuvor genannten Patentanmeldung der Anmelderic
beschriebenen Methode) in 20 ml wasserfreiem und destillierten
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Dichlormethan gibt man bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 101 mg = 0,001 Mol Triethylamin in 5 ^l wasserfreiem
Dichlormethan hinzu. Zu der so erhaltenen, klaren und auf ungefähr 0 0C durch ein Eisbad gekühlten Lösung gibt man
313 3g = 0,0011 Mol II-(Benzyloxycarbonyl)-2-phenyl-D(-)-glycin
hinzu. Nach 5-siinütigem. Rühren gibt man tropfenweise
während eines Zeitraumes von 45 Minuten eine Lösung von 226 mg = 0,0011 Mol IT,N1 -Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
wasserfreiem Dichlormethan hinzu.
Han läßt das Reaktionsgemisch allmählich auf Umgebungstemperatur
kommen und hält das Rühren während einer Nacht aufrecht. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch zur
Abtrennung des gebildeten Dicyclohexylharnstoffes ab und
wäscht das Filtrat nacheinander nit einer wäßrigen Lösung von 0,1IT Chlorwasserstoff säure, mit V/asser, einer 5 %igen
wäßrigen Natriurahydrogencarbonatlösung (NaHCO,) und
schließlich mit Wasser.
Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Auf diese Ueise erhält man 950 mg des
Rohproduktes. Das Gemisch wird durch Chromatografie auf
Kieselerde (Elutionsmittel = Chloroform) gereinigt, wobei schließlich 570 rag 61 -(2"-Benzylox3icarbonylaaino-2"-phenylacetamido)-spiro[cyclopentan-1,
2l-penarn]-3'-benzylcarboxylat
erhalten werden. P. = 58-60 0C. Ausbeute = 95 %.
Elementaranalyse auf C,^H,UT^CvS (Mol.-Gew. = 596)
berechnet: C = 65,89 H = 5,49 K = 6,98 % gefunden: C = 67,70 H = 5,80 Ii = 7,30 %
IR-Spektrum in KBr (ca" ):
3305 (MI)
1778 (CO beta-Lactam)
709849/1054
| 1734 | (CO Ester) | 8H (Cyclopentyl) |
| 1669 | (CC Amid) | 1H (H,,) |
| 745, 694 | 2H (CH2 vom Benzylester) | |
| NIIR-Spektrum (C | 211 (CH2 des Benzyloxycarbony restes ) |
|
| 1,7 ppm | (mono sub st ituiert e Ph enylringe) | (J=4 Zyklen pro Sekunde) 2H (Hr, und H^1) |
| 4,6 ppm | (J=6 Zyklen pro Sekunde) 1H (H2,,) |
|
| 5,11 ppm | Bande | 2H (2 χ -IiH-) |
| 5,20 ppm | Dublett | 5H (Phenyl) |
| 5,45 ppm | Singulett | 1OH (Phenyl des Benzylesters und der Benzyloxycarbonyl- gruppe) |
| 6,10 ppm | Singulett | |
| 6,50 ppm | Quadruplett | |
| 7,34 ppm | Dublett | |
| 7,38 ppm | Bande | |
| Singulett | ||
| Singulett | ||
b) 6'-(2"-Amino-2"-phenylacetarnido)-spiro[cyclopentan-1,2'-penam]-3'.-carbonsäure
Zu einer Lösung von 450 mg = 0,000748 Mol von 61-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetaraido)-spiro[cyclopentan-1,
2' penam]-3'-benzylcarboxylat
in 10 ml.Äthylacetat gibt man 10 ml Wasser und 0,6 g eines Fd/C-Katalysators mit 10 % hinzu.
Die Hydrogenolyse wird bei Umgebungstemperatur während 3 Stunden unter einem Druck von 2 atm durchgeführt. Anschließend
filtriert man das Reaktionsgemisch über eine Filtrierhilfe (Hyflo-cel), man v/äscht mit ungefähr 100 ml
Wasser und lyophilisiert. Auf diese V/eise erhält man 90 mg
= 0,00024 Mol 6l-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[cyclopentan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure.
P. =223-226 0C (Zers.). Ausbeute = 32 %.
709849/1054
IR-Spektrum in KBr (cm" ):
3400 (ITH2, COOIi)
1760 (CO beta-Lactam)
1672 (CO Amid)
1590 (Carboxylat)
720, 690 monosubstituiertes Phenyl
NMR-Spektrum (DMSO-TMS ):
1,65 ppm Bande 8H (Cyclopentyl)
4,25 ppm Singulett 1H (H,,)
4,90 ppm Singulett 1H (H2„)
5,43 ppm Multiplett 2H (H51 und H^1)
7,45 ppm Singulett 5H (Phenyl)
7098A9/105A
Claims (1)
- Patentansprüche1. Heue Verbindungen von 6' -Amino-spiroCcycloalkan-i ,2' -penar.i]-3'-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:worin bedeuten:η = eine ganze Zahl von 3 bis 6,Ry. - ein Wasserstoffaton, undE0 = einen Rest in Fora der aus der Chemie der Penicilline bekannten Reste und insbesondere de 2-Phenylacetyl-, 2,6-Dinethoxyberisoyl-, 2-Aniino-2-phenylacetyl-, 5-Hethyl-3-piienyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2-Carboxy-2-plienylacetylrest, oder Rx. und Rp gemeinsam einen zv;eiviertir;en liest R- und vorzugsvieise den (Hexshydro-1H-asepin-1-yl)-netnylenrest,sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze und insbesondere die I7atriu:n- und K2. Als neue Verbindungen:6'-(2"-Phenylacetaaic.o)-spiroCcyclohexan-1,2' -penaal-J1 carbonsäure oder ihr Kaliu-nsalz,6l-(2"-xhenylaceta:aido)-spiro[cyclopentan-1,21-penam]-3'-carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,6l-(2"-rhenylacet3'!iido)-spiro[cyclo'butan-1,2'-pa carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,6"-(2"-Fhenylacet3mido)-spiroCcycloheptan-1,2' -p carbonsäure oder ihr F.sliurnsalz,6' -(2" ,6"-Di:netho:-^7ben3?.nido)-spiroCcyclohex3H-1,2'-penam] 3'-carbonsäure oder ihr liatriurasalz,709849/1054 ORIGINAL INSPECTED61 -(2" ,6"-Di^ethoxybenzanido)-spiroLeyclopentan-1,2" -penara]-3 '-carbonsäure oder ihr liatriumsalz ,6'-(2",6"-Dimethoxybenzauido)-spiro[cyclobutan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure oder ihr liatriumsalz,61 -(?." ,6"-I)ir:ietho:-^ybenzanido)-spiroCcycloheptan-1,2' -penata]-3'-carbonsäure oder ihr ITatriurnsalz,6' -( 5"-Iiethy 1-3"-phenyl-V-isoxazolcarboxy amido )-spiro-Lcyclohexan-1, 2'-penarn]-3 '-carbonsäure oder ihr Natriuaisalz, 6'-(S"-iIe Lhyl-3'l-phenyl-4'l-isoxazol^arboxamiäo)--spirc>L"cyclobutan-1,2"-penan]-3'-carbonsäure oder ihr ITatriu-asalz , 6' -(5"-iietayl-3"-p-1-enyl-Zi"-i£oxazolcarboxaniido)-spiroCcycloheptan-1, 21-penaa]-3'-carbonsäure oder ihr Katriur.isalz, 6' -(5"-Hethyl-3"-phenyl-/l"-isox3rJolcarboxarnido)-spiroCcyclopentan-1,2'-penan]-3'-carbonsäure oder ihr Katriumsalz, 6' -(2"-Araino-2"-pi:enylacetaaiclo-spiro[cyclohexan-1, 2* -penarn]-3'-carbonsäure oder ihr ITatriussals,6l-(2"-Anino-2"-p;:enylaceta^iiio)-spiroLcyclobutan-1,2'-penam] 3 '-carbonsäure oder ihr ITatriuusalz ,6'-(2"-Aώino-2"-pheny1acetamido)-spiro Ccycloheptan-1,2'-pena;n]-3 '-carbonsäure oder ihr Ha briurnsalz, 6' -(2"-Arriino-2"-p:-enylacetamido)-spiroCcyclopentan-1,2' penam] -3' -carbonsäure oder ihr iiatriuirisalz.3- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, in denen R. ein Wasserstoffatorn und Rp ein Rest in Form der aus der Chemie der Penicilline bekannten .Reste ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 61 -Arnino-spiroCcyclcalkar.-i ,2' -penan]-3' -carbonsäure der folgenden allgemeinen i'orael:H0N CH CH """C (CH0)ι Γ—" 2 n-CH \θΟΗ7098A9/105ABAD ORIGINALmit einem Halogenid einer organischen Monocarbonsäure der Formel RpGH oder einem seiner funktioneilen Äquivalente reagieren läßt, vrobei S^ un(i n ^i c gleiche Bedeutung v;ie in Anspruch 1 besitzen.4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel, worin Rx. ein V/a nser stoff atom ist und Hc, ein Rest in Form der aus der Cheraie der Penicilline bekannten Reste ist, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) einen Ester einer 6' -Arnino-spiroEcycloalkan-i ,2' -pena?J-3'-carbonsäure der folgenden FormelH2N CHC N -CHO COOHmit einem Halogenid einer organischen Ilonocarbonsäure der Formel K?GH oder eines seiner funktionellen Äquivalente reagieren läßt, wobei R^ und η die gleiche 3edeutung v/ie in Anspruch Λ besitzen, und(b) den so erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse (Wasserstoffspaltung) überführt.Verfahren nach Anspruch 3» dadurch "gekennzeichnet, daß der Ester der 61-Amino-spiroLcycloalkan-1,2'-penam]-3'-carbonsäure ein Benzylester ist.Verfahren nach einem der Ansprüche 3 t>is 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurehalogenid Phenylacetylchlorid, 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid, 5-Kethyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid, 2-Fhen3Tlglycylchlorid oder 2-Carboxy-2-phenylacetylchlorid verwendet.7098A9/1054'. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen entsprechend der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in denen Ti. und lip zusammen einen zveiv/ertigen Rest R7 darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 61-Arnino-spiroCcycloalkan-1,2'-penani]-3'-carbonsäure der allgemeinen Formel:H0N CH CH C (CH 2)noder einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Forael Ii7=O reagieren läßt, v,robei η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 3-,=0 Hexahydro-IH-azepin-1-carboxaldehyd ist.9. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder2 als antibakterielle Mittel, als Futterzusätze zur Ernährung von Tieren und als therapeutische Mittel für Tiere und für den Menschen bei der Behandlung von- durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten.10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche Λ oder 2, gegebenenfalls im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.709849710B*
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