DE2754068A1 - 5- eckige klammer auf hydroxy-(subst.)- methyl eckige klammer zu -2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und ihre derivate - Google Patents
5- eckige klammer auf hydroxy-(subst.)- methyl eckige klammer zu -2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und ihre derivateInfo
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Description
Patentanwälte
Df.-Ιηπ, weiter Abitz D r. Γ i - U'" i:. ί.Λ ο rf Dipl. - · i.ys. '.'·. w.-chnoder 8 München 86, Pienzenauerstr.28
Df.-Ιηπ, weiter Abitz D r. Γ i - U'" i:. ί.Λ ο rf Dipl. - · i.ys. '.'·. w.-chnoder 8 München 86, Pienzenauerstr.28
S. mZ'^2 1377
15
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
5-[Hydroxy-(subst.)-methyl]-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren
und ihre Derivate
809823/0907
Die Erfindung betrifft 5-[Hydroxy-(subst.)-methyl]-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre Ester- und Anidderivate und Gemische
dieser Verbindungen mit antisaluretischen Mitteln, die diuretisch-saluretlsche Aktivität, eine urlcosurische (urico-
-8uric) Aktivität und antihypertonische bzw. blutdrucksenkende Aktivität besitzen.
bestimmte Benzofurane mit. diuretisch-saluretiecher, uri- · -cosurischer und. blutdrucksenkender pharmakologischer
Aktivität. . Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen; pharmakologische
Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten; und Verfahren zur Behandlung, bei denen die Verbindungen und Zubereitungen Patienten (sowohl Menschen als auch Tieren)
für die Beseitigung der Symptome verabreicht werden, die mit einem Elektrolytungleichgewicht und der Fluidretention
assoziiert sind, wie Ödeme, die mit Bluthochdruck assoziiert sind.
Die erfindungsgemäBen Verbindungen können durch die folgende
allgemeine Formel
dargestellt werden, in der
X Halogen (Chlor, Fluor, Brom oder Jod), Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
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Y Halogen (Chlor, Fluor, Brom oder Jod) oder Methyl bedeutet,
X und Y unter Bildung einer Hydrocarbylenkette gebunden sein können, die 3 bis 4 Kohlenstoff atome enthält,
z.B. 1,3-Butadienylen,
R Aryl, wie Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl,bedeutet, worin der Substituent Halogen, Methyl,
Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet; Aralkyl, wie Benzyl, oder am Kern mono- oder disubstituiertes Aralkyl, worin der
Substituent Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl bedeutet; oder eine heterocyclische Gruppe, wie ein 5- oder
6-gliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, wie 3- oder 2-Thienyl, 3- oder 2-Puryl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
oder substituierte heterocyclische Gruppen, wie oben erwähnt, worin der Substituent Halogen oder Methyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate der oben beschriebenen
Verbindungen.
Aus ZweckdienlichkeitsgrUnden werden diese Verbindungen allgemein
als "Dihydrobenzof uransäuren" bezeichnet.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksame diuretische, saluretische Mittel und Mittel zur Regulierung der Ausscheidung von
Harnsäure im Urin sind, die bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt und Fluidretention
bei der Behandlung von Bluthochdruck assoziiert sind. Diese Verbindungen können die Harnsäurekonzentration
im Körper bei Vorbehandlungswerten halten oder sie können die Harnsäurekonzentration sogar verringern, wenn sie in
therapeutischen Einheitsdosen in an sich bekannten Trägerstoffen verabreicht werden.
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Viele der derzeit verfügbaren Diuretika und Saluretika besitzen die Neigung, daß sie bei der Verabreichung eine
Hyperuricaemie induzieren, durch die Harnsäure oder das Natriumurat oder beide im Körper ausgefällt werden, die
milde bis starke Fälle von Gicht verursachen können. Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind ein wirksames Mittel
zur Behandlung solcher Patienten (einschließlich Menschen und Tieren), bei denen eine diuretische und saluretische
Behandlung erforderlich ist, ohne daß die Gefahr besteht, * daß eine Gicht Induziert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in der Tat, wenn sie in geeigneten Dosen verabreicht werden, als uricoaurische Mittel bzw. Mittel zur
Regulierung der Harnsäureausscheidung. (uricosuric agents).
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Benzofurane sind solche Verbindungen der Formel I, worin X Halogen, bevorzugt Chlor,
oder Methyl und Y Halogen, bevorzugt Chlor, oder Methyl bedeuten, und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ihre
Ester- und Amidderivate.
Bevorzugtere erfindungsgemäße Benzofurane sind solche bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R
Ii
2-Thienyl
3-Ohienyl
5-Methyl-2-thienyl
111
1,2,5-Thiadiazolyl
-JLl
CH
3-Mathyl-l,2,5-thiadiazolyl
2-Furyl
- 3 -809823/0907
15 937
ι ι
3-Furyl
-CH.
5-lfethyl-2-furyl
Phenyl
OCH.
Cl -CH
-CH
p-Methoxyphenyl p-C hlor-
phenyl
Benzyl
p-C.hlor -benzyl
bedeutet und X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Noch bevorzugtere erfindungsgemäße Benzofurane sind solche Verbindungen der Formel II:
in der
X Chlor und
R die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie oben bei den bevorzugteren Benzofuranen angegeben wurde,
ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, ihre Ester- und
Amidderivate.
Noch bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind solche
Verbindungen der Formel II, in der X und Y beide Chlor bedeuten und R
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15 937
I Il
bedeutet» und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Esterund Aaidderi vat·.
Einige Beispiele spezifischer erfindungageeäöer Verbindungen
sind:
6 ,T-Dicalor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-tMenyl)-»ethyl ]-benzo-
furan-2-carbonsfture;
6,7-Di(^αoΓ-2,3-^l·Ulydro-5-Chydroxy-(2-fuΓyl)-aβthyl]-benzo-
furan-2-carbonsaure;
6,7-DiChIOr^,3-dihydro-5-hydro3cy-[3-(1,2,5-thiadlazolyl) ]-
methyl-benzofuran-2-carbonsaure;
6,7-Dichlor-2 ^-dihydro^S- C a-hydroxjp-^-aethöacjrbenayl) -I>en2o-
furan-2-carbonsäure;
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5- [ (1 -hydroacy-2-phenyl) -athyl 3-benzo-
Die bevorzugten Gruppen von Verbindungen, die oben aufgeführt wurden» besitzen besonder« gute diuretische, saluretische und
antihypertonische pharmakologische Aktivität und die Aktivität» die Ausscheidung von Harnsäure im Urin zu regulieren bzw»
uricosurlsche Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Benzofurane können im wesentlichen
nach des folgenden Reaktionsscheu hergestellt werden:
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OH
III
+ HjC^CHCH-Br
IV
VII
2-<H-CH2
VI
MOCL
°VH
XIII
HOC.
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ORIGINAL iNSPECTED
worin Xy Y und R die oben gegebenen Definitionen besitzen,
Z Halogen, R2 niedrig-Alkyl (C1-4) und M ein Alkalimetallkation bedeuten.
Gemäß diesem Reaktionsschema wird ein 2,3-disubst.-Phenol
(III) mit einem Allylbromid unter Bildung des entsprechenden Allyläthers (V) behandelt. Typischerweise wird das Allylbromid im Überschuß verwendet; in der Tat kann es als Reaktionslösungsmittel dienen. Andere Lösungsmittel können verwendet
werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem gewünschten Verlauf der Umsetzung verträglich sind, z.B. Äthanol, Dimethylformamid
u.a. Typischerweise wird die Reaktion in Anwesenheit einer Base, wie Natriumalkylat, Kaliumcarbonat u.M., bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 1000C durchgeführt.
Sie ist im wesentlichen in etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden beendigt. Die Clalsen-Umlagerung, bei der die 4-Allylverbindung
(Formel VI) erhalten wird, wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bei etwa 100 bis 220°C durchgeführt. Der Benzofurankern (VIII) wird aus der 4-Allyl verbindung (VI) durch
Behandlung mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure,
-peressigsäure u.a., in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure u.a., bei einer Temperatur
von etwa O0C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten, wobei das zuerst gebildete Epoxid (VII) zu (VIII)
cyclisiert. Um das Epoxid der Formel (VII) sind Klammern gemacht, um anzuzeigen, daß es im allgemeinen nicht isoliert
wird und ein Zwischenprodukt bei dieser besonderen Reaktions-
stufe ist. Die Oxydation des entstehenden Hydroxymethylsubst.-benzofurans (VIII) ergibt die Benzofurancarbonsäure
Typischerweise wird diese Oxydation durch Oxydationsmittel, wie Chromsäure, Kaliumpermanganat u.a., durchgeführt. Die
Temperatur der Reaktion liegt typischerweise im Bereich von etwa O0C bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Das Lösungsmittel kann irgendein inertes Lösungsmittel sein, das von der Umsetzung nicht beeinflußt wird.
Schließlich wird die Benzofurancarbonsäure-Verbindung (Formel IX) in die erfindungsgemäßen Dihydrobenzofuran-carbonsäure-Verbindungen (Formel I) überführt durch Umsetzung der
Verbindung der Formel (IX) oder ihres niedrigen Alkyl(Cj_^)-esters (X) bei Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Carbonsäurehalogenid der Formel RCOZ, worin R die zuvor gegebene -Bedeutung besitzt und Z für Halogen, wie Chlor oder Brom,
steht, wobei das gewünschte Produkt direkt oder durch Hydrolyse des entstehenden Esters (XI) gebildet wird. Der niedrige Alkylester (X) kann aus der Säure (IX) nach an sich bekannten Veresterungsverfahren hergestellt werden. Geeignete
Katalysatoren für die Reaktion der Friedel-Craft-Art an
Verbindungen der Formel (IX) sind Aluminiumchlorid, Zinn(XV)-tetrachlorid u.a. Das Reaktionslösungsmittel und die Temperatur sind nicht kritisch, insofern als jedes Lösungsmittel,
das gegenüber den Acylhalogenid/Benzofuran-Reaktionsteilnehmern inert ist, verwendet werden kann. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Cyclohexan u.a.; Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol u.a.; und halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid u.a. Die Reaktion wird normalerweise durchgeführt, bis die Bildung des gewünschten Produktes (I) beendigt ist, bevorzugt während etwa 1
bis 6 Stunden.
Typischerweise wird die Reaktion von O0C bis zur Rückflußtemperatur des besonderen, verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, aber Temperaturen bis zu etwa 100° maximal können
verwendet werden. Die Anmelderin hat gefunden, daß eine bessere Ausbeute an Endprodukt (I) aus der Verbindung (IX)
erhalten wird, wenn man kein inertes Lösungsmittel, sondern einen geringen Überschuß an Acylhalogenid verwendet.
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Schließlich wird zur Umwandlung der Dlhydrobenzofurancarbonsäure-Verbindung (XII) zu den erfindungsgemä6en
5-[Hydroxy-(subst·)-methyl]-2,3-dihydrobenzof uran-2-carbonsäure-Verbindungen (Formel I) die Verbindung (XII) zu einer
Zwischenverbindung (XIII) reduziert, die dann zu dem gewünschten Produkt (Formel I) angesäuert wird. Die Reduktion
und Ansäuerung können und werden normalerweise in dem gleichen Reaktor durchgeführt.
Die Reduktionsstufe wird durchgeführt, indem man die Verbindung (XII) mit einem Reduktionsmittel reduziert, das selektiv die Carbonyl verbindungen zu Alkoholen reduziert, wenn
eine Carbonsäure vorhanden ist. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist MBH^, worin H ein Alkalimetallkation bedeutet,
wie insbesondere Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.
Die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder ein Alkohol, durchgeführt. Die Verwendung eines
besonderen Lösungsmittels ist bei der Reaktion Jedoch nicht kritisch.
Die Reduktion wird im allgemeinen während 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von O bis 5<
zugt jedoch bei Umgebungstemperatur.
und bei einer Temperatur von O bis 500C durchgeführt, bevor-
Das Produkt (I) wird dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert, wobei die Verbindung (XIII) als Zwischenprodukt gebildet
wird, indem man das Reaktionsgemisch mit einer anorganischen Säure, wie einer anorganischen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, zur Ausfällung des Produktes (I) ansäuert, das dann durch Filtrieren isoliert wird.
Wie zuvor erwähnt, sind die nichttoxischen, pharmakologisch
annehmbaren Salze der Säuren der Formel (I) und (II) ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Salze um-
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fassen die Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Aminen, wie Ammoniak, primäre und sekundäre Amine und
quaternäre Ammoniumhydroxide. Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche, die sich ableiten von Alkalimetallen,
z.B. Natrium, Kalium, Lithium u.a., und Erdalkalimetallen, z.B. Calcium, Magnesium u.a., und anderen Metallen, z.B.
Aluminium, Eisen und Zink.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können gebildet werden aus' Ammoniak, primären, sekundären oder tertiären Aminen oder
quatemären Ammoniumhydroxiden, wie Methylamin, Dimethyl-» amin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, a-Phenäthylamin, Ethylendiamin, Piperidin, 1-Methylpiperazin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,
Äthanolamin, Oiäthanolamin, Triäthanolamin, tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin,
Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid, Benzyltrimethylammonium u.a. Diese Salze
sind als parenterale Lösungen besonders nützlich, da sie in pharmazeutischen Trägern, wie Wasser oder Alkohol, sehr
löslich sind.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Ester- und Amidderivate der erfindungsgemäßen Produkte, die nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Esterderivat durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure mit einem Alkohol, z.B. mit
einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, hergestellt werden. Die Amidderivate können hergestellt werden,
indem man die gleiche Säure in das entsprechende Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid überführt und anschließend das Säurechlorid mit Ammoniak, einem geeigneten
Mono-niedrig-Alkylamin, Di-niedrig-Alkylamin oder einem
Heteroamin, wie Piperidin, Morpholin u.a., unter Bildung der entsprechenden Amidverbindung behandelt. Diese und andere
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äquivalente Verfahren für die Herstellung der Ester- und
Amidderivate der erfindungsgemäßen Produkte sind dem Fachmann geläufig, und sofern diese Derivate sowohl nichttoxisch
als auch für das Körpersystem physiologisch annehmbar sind, sind diese Derivate funktlonelle Äquivalente der entsprechenden erfindungsgemäßen freien Säuren.
Von den nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen,
Ester- und Amidderivaten der Formeln I und II sind bevorzugte Salze solche mit Ammoniak, Amine und den Alkalimetallen,
Insbesondere Natrium und Kalium; bevorzugte Ester sind solche, die sich von niedrigen Alkanolen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ableiten; und die bevorzugten Amide sind
solche, die sich von Mono- und Di-niedrig-Alkylaminen und
Heteroaminen, wie Piperidin, Morpholin u.a., ableiten.
Obgleich Diuretika oft wegen der oben erwähnten, günstigen
therapeutischen Wirkungen lebensrettend sind, besitzen die meisten von ihnen den Nachteil, daß sie die Exkretion beachtlicher Mengen an Kaliumionen verursachen* Tritt ein übermäßiger Verlust an Kaliumionen auf, so folgt eine starke
Muskelschwächung und das Gefühl extrem körperlicher Erschöpfung. Der Patient eliminiert die unerwünschten Natrium-Ionen, bedingt durch die Wirkung der diuretischen Arzneimittel, aber die unerwünschte Eliminierung der Kaliumionen
erzeugt ein Ungleichgewicht, das nicht vorhanden sein dürfte.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Co-Verabreichung von
einer Dihydrobenzofurancarbonsäure mit einem Pyrazinoylguanldin entweder in Salzform und/oder als Gemisch mit einem Chlorwasserstoff salz von Pyrazlnoylguanidln, wobei die
Eliminierung überschüssiger Mengen an Kaliumionen vermieden wird, ohne daß die Menge an Natriumionen, die eliminiert
wird, geändert oder tatsächlich erhöht wird.
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Um diese günstigen erfindungsgemäßen Ergebnisse zu erreichen, ist die bevorzugte Pyrazinoylguanidin-Verbindung N-Amidino-3,5-diamino-6-chlorpyrazin-carboxamid
(Amilorid) oder sein Hydrochloridsalz (Amilorid-hydrochlorid), das in der Literatur
und in Patentschriften beschrieben wird.
Ein weiterer Vorteil der N-t pyrazin-carboxamidsalze der Dihydrobenzofuran-carbonsäure-Diuretika
ist ihre Unlöslichkeit, wodurch die gastrointestinale Absorption der Salze langsamer und allmählicher
verläuft und ein chemisches Verfahren zur Verfügung steht, mit dem die gleiche Wirkung wie durch Mikroeinkapselung
erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Ödemen, die mit Hochdruck assoziiert sind,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine therapeutisch wirksame Menge in Dosiseinheitsform einer Verbindung der
Formel
verabreicht, in der
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet, Y Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können,
R Phenyl oder mono- oder disubstituiertee Phenyl,
worin der Substituent für Halogen, Methyl, Trifluormethyl
oder Methoxy steht; Benzyl oder mono- oder di-kernsubsti-
- 12 -
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tulertes Benzyl, worin der Substituent für Halogen, Methyl,
Methoxy oder Trifluormethyl steht, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, oder einen substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring, worin der Substituent für Halogen oder Methyl steht, bedeutet,
und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate.
Erfindungsgemäß werden dem Patienten, der an Ödemen, die
mit Hochdruck assoziiert sind, leidet, 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten einer Verbindung, wie oben
aufgeführt, verabreicht, worin X und Y beide Chlor bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Ödemen, die mit Hochdruck assoziiert sind,
bei dem dem Patienten 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten einer Verbindung der Formel
in der
R ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thlenyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl, 2-Furylf 3-Furyl, 5-Methyl-2-furyl,
Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Benzyl und
p-Chlorbenzol,
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15 937 ty
und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze,
Ester- und Amidderivate verabreicht werden.
Bevorzugt wird dem Patienten die Verbindung 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-thienyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure
verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Benzofuranprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-tMenyl)-methyl]-carbonsäure
Stufe A; 2,3-Dichlor-6-allylphenol
Ein Gemisch aus 35,5 g (0,22 Mol) 2,3-Dichlorphenol, 29,4 g
(0,24 Mol) Allylbromid und 33 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird heftig gerührt, 1 h bei
55 bis 60°C erhitzt, in Eis-Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt 2,3-Dichlorphenyl-allyläther zurück, der durch lOminütiges Erhitzen
bei 25O°C einer Claisen-Umlagerung unterworfen wird. Bei der Destillation erhält man 36 g 2,3-Dichlor-6-allylphenol,
das bei 132 bis 134°/13 mm siedet.
Elementaranalyse: CqHqCI2O
berechnet: C 53,2396 H 3,9796 gefunden : 52,37 3,86.
Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran
Eine gerührte Lösung au? 1 g Natriumacetat in 25 ml 4O96iger
Peressigsäure wird auf 15°C gekühlt und dann tropfenweise mit 2,3-Dichlor-6-allylphenol behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird 48 h bei 250C gerührt, in überschüssiges wäßriges
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Natriumbicarbonat gegossen, mit Äther extrahiert, mit wäßrigem
Natriumbicarbonat, Wasser, wäßrigem Eisen(II)-sulfat, Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt 2,3-Dichlor-6-(2,3-epoxypropyl)-phenol
zurück, das durch lOminütiges Erhitzen bei 11O0C umgelagert und dann destilliert wird;
man erhält 10,4 g 6,7-DiChIOr^ ^-dihydro^-hydroxymethylbenzofuran,
das bei 130°/0,1 mm siedet.
Elementaranalyse: CqH3CI2O2
berechnet: C 49,34# H 3,6896
gefunden : 49,67 3,74.
gefunden : 49,67 3,74.
Stufe C; 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 10,4 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-2-hydroxymethylbenzofuran
in 200 ml Aceton, gekühlt auf 200C, gibt man im Verlauf einer halben Stunde eine Oxydationslösung,
die aus 6,0 g Chromtrioxid, 5,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 43 ml Wasser hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch
wird 18 h bei 25°C gerührt. Die Acetonschicht wird von den ausgefallenen Chromsalzen abgetrennt, zu 600 ml
Wasser zugegeben und mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit wäßrigem
Natriumbicarbonat extrahiert. Ansäuerung der basischen Lösung ergibt 3,4 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzof uran-2-carbonsäure,
die durch Ausfällung aus wäßrigem Natriumhydroxid mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure gereinigt wird.
Elementaranalyse: C0HgCl2Oj
berechnet: C 30,4396 C 46,3896 H 2,6096 gefunden : 30,29 46,38 2,62.
Stufe D: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl) -benzofuran-2-carbonsäure
Zu einem gut gerührten Gemisch aus 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure
(2,6 g) und 4 ml Thiophen-2-carbonyl-
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chlorid, das von der Atmosphäre mit einem Calciumchloridrohr
geschützt ist, gibt mgη 6,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid
im Verlauf von 1 h. Das Reaktionsgemisch wird 3 1/2 h bei
80 bis 90°C erhitzt und dann in 100 ml Eis-Wasser und 10 ml Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Produkt wird mit Äther
extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml wäßrigem Nat-riumbicarbonat extrahiert, woraus das Natritmjsalz des
Produktes ausfällt. Das Natriumsalz des Produktes wird in einen Scheidetrichter mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und 100 ml Äther gegeben. Man schüttelt, bis sich der Feststoff auflöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser und
Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
schmilzt bei 1870C nach der Kristallisation aus Butylchl
ο rid.
Elementaranalyse: C1 ^HgC^O^S
beiwohnet: C 49,00% H 2,35%
gerunden : 48,72 2,56.
gerunden : 48,72 2,56.
Stufe R. 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-thienyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure
Eine magnetisch gerührte Suspension aus 3,4 g (0,01 Mol) 6,7 -Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
und 100 ml Wasser wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 C gekühlt. Zu der obigen Suspension wird tropfenweise im
Verlauf einer halben Stunde eine Lösung aus 0,8 g (0,0148 Mol)
Kaliumborhydrid und 20 ml Wasser zugefügt. Die entstehende Lösung wird 2 h bei 250C gerührt, zur Entfernung von
Trübigkeit filtriert und mit 6n HCl angesäuert; man erhält
6,7-Di chlor-2,3-dihydro-5- [hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofur-An-2-carbonsäure
als gelbes Gummi. Das Produkt wird durch
seine Ausfällung aus 2n NaOH mit 6n HCl gereinigt. Die wäßri ge Lösung wird von dem Gummi abdekantiert, der mit 6n HCl
- 16 -
809823/0907
15 937 45
verrieben wird; man erhält einen schwachgelben Feststoff. Dieser Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft
getrocknet. Er wird dann 24 h bei 250C und 1 mmHg über P2 0*
getrocknet.
berechnet: C 48,7196 H 2,92*
gefunden : 48,62 2,91*
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5- [hydroxy-£-furyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure
Stufe A: 6 t7-Dichlor-2,3-dihydro-5-<2-furoyl) -benzofuran-2-carbonsäure
Zu einem gut gerührten Gemisch aus 3t3 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure, 3",6 g Furan-2-carbonylchlorid und 200 ml Methylenchlorid, das mit einem Calciumchloridrohr vor der Atmosphäre geschützt ist, gibt man
3,7 g wasserfreies Aluminiumchlorid im Verlauf einer halben Stunde. Die Reaktionslösung wird 18 h bei 25°C gerührt und
1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt
und der Rückstand wird in 200 ml Eis-Wasser und 20 ml Chlorwasserstoff säure gegeben. Das Produkt wird in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, dann in wäßriges Natriumbicarbonat (200 ml) extrahiert, aus dem das Natriumsalz des
Produktes ausfällt. Das Natriumsalz des Produktes wird in einen Scheidetrichter mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Äther gegeben und geschüttelt, bis sich
der Feststoff auflöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 166°C nach der Umkristallisation aus
Acetonitril/n-Butylchlorid.
- 17 -
809823/0907
15 937 *»
Elementaranalyse: C1^HqCI2Oc
berechnet: C 51,4096 H 2,4696
gefunden : 51,59 2,72.
gefunden : 51,59 2,72.
Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-furyl)-methyl]·
benzofuran-2-carbonsäure
Man arbeitet, wie in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben, ersetzt
jedoch die dort verwendete 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
durch eine äquimolare Menge an 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-furoyl)-benzofuran-2-carbonsäure;
man erhält 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-furyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure.
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5f-hydroxy-[3-(i ,2,5-thiadiazolyl) ]-methyl?-benzofuran-2-carbonsäure
Stufe At 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäureäthylester
Eine Lösung aus 70 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure,
2 ml konz. Schwefelsäure und 250 ml Äthanol wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird bei vermindertem
Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in gesättigtem Natriumbicarbonat suspendiert und mit Äther extrahiert. Die
Ätherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck
abdestilliert. Der 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure-äthylester
wird ohne weitere Reinigung bei der folgenden Synthese verwendet.
Stufe B; 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(1,2,5-thiadiazolylcarbony3)]-benzof
uran-2-carbonsäure
Zu einem gut gerührten Gemisch aus 17,5 g 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-benzofuran-2-carbonsäure-äthylester
und 21,7 g 1,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid,
das durch ein Calciumchlorid-
- 18 -
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15 937 «?
rohr gegenüber der Atmosphäre geschützt ist, gibt man im
Verlauf einer halben Stunde 29,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 90 bis 95°C erhitzt und dann in 400 ml Eis-Wasser und 40 ml Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das veresterte Produkt wird in Äther
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird 1 h in 2,0n NaOH (100 ml) erwärmt
(80°C); man erhält das unlösliche Natriumsalz des Produktes. Das Natriumsalz des Produktes wird in einen Scheidetrichter mit 250 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 500 ml
Äther gegeben und geschüttelt, bis sich die Feststoffe lösen. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(1,2,5-thiadiazolylcarbonyl)]-benzofuran-2-carbonsäure
schmilzt bei 188°C nach der Umkristallisation aus Acetonitril.
berechnet: C 41,75% H 1,7596 N 8,1296 gefunden : 41,77 1,89 8,06.
Stufe C: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-£hydroxy-[3-(1,2,5-thiadiazolyl)]-methyl|-benzofuran-2-carbonsäure
Man arbeitet, wie in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben, ersetzt Jedoch die dort verwendete 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure durch eine äquimolare
Menge an 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[3-(1,2,5-thiadiazolyl)]-benzofuran-2-carbonsäure; man erhält
5-£hydroxy-[3-(1,2,5-thiadiazolyl)]-methyl}-benzofuran-2-carbonsäure.
Man verwendet 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial, verwendet jedoch äquimolare Men-
- 19 -809823/0907
gen der folgenden Acylhalogenide anstelle von Thiophen-2-carbonylchlorid
bei Stufe D von Beispiel 1 und arbeitet gemäß den Stufen D und E. Man erhält die entsprechende Menge
des aufgeführten, entsprechenden Endproduktes.
5-Methylthiophen-2- 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxycarbonylchlorid
(5-methyl-2-thienyl)-methyl]-
benzofuran-2-carbonsäure
Thiophen-3-carbonyl- 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5[hydroxychlorid
(3-thienyl)-methyl]-benzof uran-
2-carbonsäure
Furan-3-carbonylchlorid 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-
(3-furyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure
5-Methylfuran-2-carbonyl- 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxychlorid
(5-methyl-2-furyl)-methyl]-benzo-
furan-2-carbonsäure
Wie in Beispiel 1, Stufe D, beschrieben, verwendet man anstelle
von 6,7-Dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure eine äquivalente Menge an 2,3-Dihydro-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure,
2 ,S-Dihydro-S-methylbenzofuran^-carbonaaure,
6-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsäure bzw. 6-Chlor-2,3-dihydro-7-methylbenzofuran-2-carbonsäure
und arbeitet gemäß den Stufen D und E. Man erhält die folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen:
2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-5- [hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure;
2,3-Dihydro-6-methy 1-5- [hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure;
6-Chlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure;
6-Chlor-2,3-dihydro-7-methyl-5- [hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure.
- 20 -
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6,7-Dlchlor-2,3-dihydro-5- ( cc-hydroxy-4-methoxy benzyl) -benzofuran-2-carbonsäure
Stufe A; 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzof uran-2-carbonsäure
Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe A, verwendet Jedoch eine äquivalente Menge Anisoylchlorid anstelle des in Beispiel 2, Stufe A, verwendeten Furan-2-carbonylchlorids; man erhält eine äquivalente Menge an
6 t7-Dichlor-2 ^-dihydro-S- (4-metho3cybenzoyl) -benzofuran-2-carbonsäure; Fp. 1870C.
berechnet: C 55,6054 H 3,29* Cl 19,31#
gefunden : 55,67 3,35 18,99.
Stufe B; 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(a-hydroxy-4-methoxybenzyl)-benzofuran-2-carbonsäure
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, Stufe E, verwendet jedoch anstelle der dort verwendeten 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzof uran-2-carbonsäure eine äquimolare Menge an
6,7-Dichlor-2 f3-dihydro-5-(4-methoxybenzoyl)-benzofuran-2-carbonsäure; man erhält 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(a-hydroxy-4-methoxybenzyl)-benzofuran-2-carbonsäur e.
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[(1-hydroxy-2-phenyl)-äthyl]-benzofuran-2-carbonsäure
Stufe A; 6,7-Dichlor-2,3-o^ihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2-carbonsäure
Man arbeitet gemäß Beispiel 3B, verwendet jedoch eine äquivalente Menge Phenylacetylchlorid anstelle des 1,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid und verwendet Schwefelkohlenstoff als
Lösungsmittel; man erhält eine äquivalente Menge an 6,7-Di-
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chlor-2,3-dihydro-5-phenylacetylbenzofuran-2-carbonsäure,
Fp. 146°C.
Elementaranalyse: C1^H12C12°4
berechnet: C 58,1496 H 3,44%
gefunden : 58,12 3,67.
berechnet: C 58,1496 H 3,44%
gefunden : 58,12 3,67.
Stufe B: 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[(1-hydroxy-2-phenyl)-äthyl]-benzofuran-2-carbonsäure
Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe E, verwendet jedoch eine äquivalente Menge 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-phenylacetyl-benzofuran-2-carbonsäure;
man erhält 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[(1-hydroxy-2-phenyl)-äthyl]-benzofuran-2-carbonsäure.
Wie zuvor erwähnt, können diese Verbindungen die Harnsäurebzw. Urinsäurekonzentration im Blut bei den Vorbehandlungswerten halten oder selbst eine Abnahme in der Harnsäurekonzentration
bewirken. Die Anwesenheit überschüssiger Harnsäure im Blut kann zur Kristallisation von Harnsäure und
Harnsäuresalzen in den Gelenken führen, wodurch Gicht auftreten kann. Zusätzlich bewirkt eine Hyperuricaemie bzw.
ein erhöhter Blutharnsäurespiegel zusammen mit einer Hyperlipidaemie
eine Erhöhung der Gefahr des Auftretens cardiovaskulärer Herzkrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Patienten (sowohl Tieren als auch Menschen) in an sich bekannten Träger stoff en,
z.B. durch orale Verabreichung in Form einer Tablette oder durch intravenöse Injektion, verabreicht werden. Zusätzlich
können die Verbindungen zu Suppositorien oder als Salben
für topische Anwendung zubereitet werden, oder ale können sublingual verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte
kann ebenfalls über einen großen Bereich variiert werden,z.B.
in Form eingekapselter Tabletten, die 0,25» 1, 5, 10, 25, 50,
100, 150, 200, 250 und 500 mg aktiven Bestandteil enthalten,
- 22 -809923/0907
für die symptomatische Einstellung der Dosis bei dem zu behandelnden Patienten. Diese Dosismengen liegen weit unter
der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.
Eine geeignete Einheitsdosisform der erfindungsgemäßen Produkte kann verabreicht werden, Indem man 25 mg eines erfindungsgemäßen Dlhydrobenzofurans oder seines geeigneten Salzes,
Ester- oder Amidderivats mit 174 mg Lactose und 1 mg Magnesiums tearat vermischt und das 200 mg-Gemlsch In eine Nr. 1
Gelatinekapsel gibt. Ähnlich kann man unter Verwendung einer größeren Menge an aktivem Bestandteil und weniger Lactose
andere Dosisformen in die Nr. 1 Gelatinekapseln geben, und sollte es erforderlich sein, mehr als 200 mg der Bestandteile
miteinander zu vermischen, so kann man größere Kapseln verwenden. Komprimierte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte
Dosiseinheiten können hergestellt werden, um die erflndungsgemäßen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren einzuarbeiten, und gegebenenfalls kann man Elixiere oder injizierbare Lösungen nach Verfahren herstellen, die dem Pharmazeuten geläufig sind.
Eine wirksame Menge des Produktes wird Üblicherweise in einer
Dosiseinheitsmenge von etwa 0,003 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten verabreicht. Bevorzugt beträgt der Bereich etwa 0,01 bis etwa 1,5 mg/kg, wobei eine am meisten bebevorzugte Dosis etwa 0,07 bis 0,35 mg/kg Körpergewicht beträgt. Die Einheitsdosis kann so häufig wie zweimal/Woche oder
so häufig wie dreimal/Tag verabreicht werden.
Erfindungsgemäß kann man weiterhin zwei oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Einheitsdosisform vermischen bzw. kombinierten oder man kann eine oder mehrere der
erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen bekannten Dluretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen
und/oder nährenden Mitteln in Dosiseinheitsform vermischen bzw. kombinleren.
- 23 -
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15 937 bl
275Λ068
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verabreichung solcher
Zusammensetzungen an Patienten, bevorzugt die orale Verabreichung, wobei ein Kalium bewahrendes Diuretikum, N-Amidino-3i5-diamino-6-chlorpyrazin-carboxamid-hydrochlorid,
das im folgenden als Amilorid-hydrochlorid bezeichnet wird, im physikalischen
Gemisch zusammen mit den erfindungsgemäßen Dihydrobenzofuranen vorliegt. Gegenstand der Erfindung sind Zusammensetzungen,
bei denen das Molverhältnis von Dihydrobenzofuran zu Amilorid-hydrochlorid im Bereich von etwa 50:1 bis
1:1 liegt. Die bevorzugten Verhältnisse von Dihydrobenzofuran
zu Amilorid-hydrochlorid liegen im Bereich von 25:1 bis 1:1.
Trockengefüllte Kapseln, die 25 mg aktiven Bestandteil/Kapsel
enthalten
pro Kapsel, mg
6,7-Di chlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-
thienyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure 25
Lactose 174
Magnesiumstearat 1
Kapsel (Größe Nr. 1) 2CX)
Die 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-thienyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure
wird zu einem Nr. 60 Pulver zerkleinert und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein
Nr. 60 Mehlsiebtuch auf das Pulver gesiebt, und die vereinigten Bestandteile werden 10 min vermischt und dann in Nr. 1
Trockengelatinekapseln gefüllt.
Ähnliche trockengefUllte Kapseln werden hergestellt, indem
man den aktiven Bestandteil des obigen Beispiels durch sein Natrium-, Diäthanolamin- bzw. Triäthanolaminsalz ersetzt.
Ende der Beschreibung.
- 24 -
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Claims (2)
1.) Verbindung der Formel
HOC*
in der
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
T Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y zusammen unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können, und
R Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin der Substituent Halogen, Methyl, Trifluormethyl oder
Methoxy bedeutet; Benzyl oder mono- oder dikemsubstituiertes
Benzyl, worin der Substituent Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, oder einen substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin
der Substituent für Halogen oder Methyl steht, bedeutet,
und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annetunbaren Salze,
Ester- und Amidderivate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Halogen oder Methyl und Y Halogen oder Methyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y Halogen bedeuten.
4. Verbindung der Formel
- 1 - ORIGINAL INSPECTED
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in der
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
Y Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y zusammen unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe nit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunder sein können und
R ausgewählt wird aus der Gruppe 2-Thienyl, 3-Thienyl,
S-Methyl^-thienyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl,
2-Furyl, 3-Furyl, 5-Methyl-2-furyl, Phenyl,
p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl,
und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderiva te.
5. Verbindung nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet,
daß X und Y beide Chlor bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch A, dadurch gekennzeiclinet,
daß X und Y Chlor bedeuten und R für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl oder 5-Methy1-2-furyl
steht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Y
X.
X.
809823/0907
in der
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
Y Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y zusammen unter Bildung einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können, und
R Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin der Substituent für Halogen, Methyl, Trifluormethyl
oder Methoxy steht; Benzyl oder mono- oder dikernsubstituiertes Benzyl, worin der Subslituent für Halogen, Methyl,
Methoxy oder Trifluormethyl ist, oder einen 5>- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- odor Stickstoffatome enthält, oder einen
substituenten 5- oder (»-gliedrigen heterocyclischen Ring,
worin der Substituent iür Halogen oder Methyl steht, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
rill einem selektiven Reduktionsmittel und einer anorganischen
HHur« reduziert und ansäuert.
O. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
in der
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X Chlor bedeutet,
Y Chlor bedeutet, und
R ausgewählt wird aus der Gruppe 2-Thienyl, 3-Thienyl,
5-Methyl-2-thienyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl,
2-Furyl, 3-Furyl, 5-Methyl-2-furyl, Phenyl,
p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
mit einem Reduktionsmittel und einer anorganischen Säure reduziert und ansäuert.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von
6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5- [hydroxy- (2-thienyl) -methyl ]-benzofuran-2-carbonsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-(2-thenoyl)-benzofuran-2-carbonsäure
reduziert und ansäuert.
10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
in der
809823/0907
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet,
T Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y zusammen unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können,
R Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, worin der Substituent für Halogen, Methyl, Trifluormethyl
oder Methoxy ist; Benzyl oder mono- oder dikernsubstituiertes Benzyl, worin der Substituent für Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, oder einen substituierten 5- oder 6-gliedrlgen heterocyclischen Ring, worin der
Substituent für Halogen oder Methyl steht, bedeutet,
und/oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y beide Chlor bedeuten.
12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der ,
X Chlor bedeutet,
Y Chlor bedeutet und
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R ausgewählt wird aus der Gruppe 2-Thienyl, 3-Thienyl,
5-Methyl-2-thienyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl,
2-Furyl, 3-Furyl, 5-Methyl-2-furyl, Phenyl,
p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl,
und/oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger enthält.
13* Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Verbindung 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-thienyl)-methyl]-2-carbonsäure
enthält.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel
OH
in der
X Halogen, Methyl oder Wasserstoff bedeutet, Y Halogen oder Methyl bedeutet,
X und Y zusammen unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe mit 3 bis A Kohlenstoffatomen gebunden sein können,
R Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl,
worin der Substituent Halogen, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy ist; Benzyl oder mono- oder dikernsubstituiertes
Benzyl, worin der Substituent Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, oder einen substituierten
5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin der Substituent für Halogen oder Methyl steht, bedeutet,
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und/oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate bei der Bekämpfung von Ödemen,
die mit Hochdruck assoziiert sind.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten
der Verbindung nach Anspruch 16 verwendet, worin X und Y beide Chlor bedeuten.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel
in der
X Chlor bedeutet,
Y Chlor bedeutet und
R ausgewählt wird aus der Gruppe 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 3-Methyl-1,2,5-thiadiazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 5-Methyl-2-furyl, Phenyl,
p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl,
und/oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester- und Amidderivate in einer Menge von 0,01 bis
10 mg/kg Körpergewicht des Patienten bei der Behandlung von Ödemen, die mit Hochdruck assoziiert sind.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,7-Dichlor-2,3-dihydro-5-[hydroxy-(2-thienyl)-methyl]-benzofuran-2-carbonsäure verwendet.
- 7 809823/0907
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|---|---|---|---|
| US05/747,840 US4100294A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives |
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