DE2753880A1 - Neue 6-substituierte derivate von d-8-ergolin-i-ylessigsaeureamid und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Neue 6-substituierte derivate von d-8-ergolin-i-ylessigsaeureamid und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

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DE2753880A1
DE2753880A1 DE19772753880 DE2753880A DE2753880A1 DE 2753880 A1 DE2753880 A1 DE 2753880A1 DE 19772753880 DE19772753880 DE 19772753880 DE 2753880 A DE2753880 A DE 2753880A DE 2753880 A1 DE2753880 A1 DE 2753880A1
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Milos Dr Beran
Jiri Dipl Ing Krepelka
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Miroslav Seda
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Description

Neue 6-substituierte Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue 6-substituierte Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid der allgemeinen Formel I
(D,
in der R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen oder eine Allylgruppe bedeutet,
deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigten bei den üblichen biologischen Tests an Versuchstieren (Wistar-Ratten) einen bemerkenswerten Inhibitionseffekt auf die Sekretion des adenohypophysären Prolactins, der zu einer Herabsetzung des Prolactinspiegels im Blut und in der Folge z.B. zu ausgeprägten Antilactationssowie Antinidationswirkungen führte. Diese Eigenschaften machen sich nach oraler Verabreichung bereits derart ge-
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ringer Dosen der Verbindungen der Formel I bemerkbar, daß diese Verbindungen als die bislang höchstwirksamen Inhibitoren der Sekretion des adenohypophysären Prolactins erscheinen. So führte beispielsweise eine orale Gabe von 0,025 mg/kg D-e-n-Propyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid zu einem signifikanten Abfall des prolactinämischen Werts von 83*5 /Ug/ml Serum auf bis zu 6,3 /Ug/ml Serum innerhalb 9 h nach der Applikation bei einer Testgruppe von kastrierten weiblichen Ratten, die mit einem östrogen vorbehandelt worden waren. Der Prolactinspiegel im Serum wurde nach dem üblichen radio-immunoanalytischen Verfahren (vgl. K.J. Graf et al., Endocrinology 9_8, 598 (1976J) bestimmt.
Die Antinidationswirkung wurde bereits nach einer oralen Einzelgabe von 30 /Ug/kg D-e-Kthyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid bzw. sogar von nur 6 /Ug/kg D-o-n-Propyl-S-ergolin-I-ylessigsäureamid deutlich beobachtet. Diese Wirkstoffe wurden in Form wäßriger Lösungen der entsprechenden Tartrate am 5. Tag nach der Kopulation verabreicht. Bei sämtlichen Testtieren wurde dabei eine Trächtigkeit vollständig verhindert. Beide genannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hinsichtlich der Antinidationswirkung einem bereits früher hergestellten und erprobten hochwirksamen Antinidationsmittel, dem D-ö-Methyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid (Deprenon ^, US-PS 5 966 941) durch demgegenüber 10-fache bzw. 40-fache Wirksamkeit weit überlegen. Ähnlich ist die Antilactationswirkung des D-6-Äthyl- und des D-o-n-Propyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamids, die aufgrund der Gewichtszunahme von durch die behandelten laktierenden Ratten gestillten Jungtieren ermittelt wurde, mit einer mittleren Wirkdosis ED^q von 10 /Ug/kg täglich bei oraler Verabreichung an die stillenden Ratten gegenüber dem vorerwähnten Deprenon etwa 20-fach höher. Zur Bewertung der Antinidations- und Antilactationswirkung wurde ein bereits
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früher veröffentlichtes Testverfahren (vgl. A. Cerny et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. kl_, 1042 (1976); M. Auskova et al., Arzneim.-Forsch. £3, 617 (1975)) herangezogen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, bezogen auf ihre außerordentlich hohe Wirksamkeit praktisch nicht toxisch. So besitzt z.B. das D-ö-Äthyl-S-ergolin-I-ylessigsäureamid bei intravenöser Verabreichung an Mäuse eine akute Toxizität LDc0 von 38,5 mg/kg. Ähnlich führt das D-6-n-Propyl-8-ergolin-I-ylessigsäureamid bei intravenöser Injektion an weiblichen Ratten zu einer LDc0 von 9*1 mg/kg. Beide Verbindungen wurden in Form der entsprechenden Tartrate in einer 0,9 zeigen wäßrigen Natriumchloridlösung verabreicht. Die unter denselben Versuchsbedingungen an weiblichen Ratten bestimmte LDc0 von Deprenon beträgt demgegenüber 73 mg/kg. Der therapeutische Index des D-6-n-Propyl-8-ergolin-I-ylessigsäureamids ist daher aufgrund der um Größenordnungen höheren Antinidationswirkung diesbezüglich etwa 5-fach und analog hinsichtlich der Antilactationswirkung immer noch etwa 2,5-fach günstiger.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I rufen ferner auch eine signifikante Steigerung der Sekretion des hypophysären Gonadotropins hervor. So ergaben z.B. sowohl das 6-Äthyl- als auch das 6-n-Propylanalogon des Deprenons nach dem Standard-Testverfahren der unilateralen Ovarektomie an Ratten (B. Benson et al., Endocrinology 8.4, 369 (19β9)) eine gleich große Zunahme der Gonadotropinsekretion wie ungefähr 20-fach höhere Dosen der erwähnten Vergleichssubstanz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß man Nitrile der allge-
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meinen Formel II
H^ CH2CN
(II)
mit R wie in Formel I
durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
H CH2COOH
(III)
mit R wie in Formel I
überführt, die gebildeten Carbonsäuren zu den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel IV
H CH2COOR1
(IV)
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mit R wie in Formel I und R gleich Methyl oder Äthyl
verestert, die Ester mit Hydrazin umsetzt und die erhaltenen Säurehydrazide der allgemeinen Formel V
H2CONHNH2
(V)
HN.
mit R wie in Formel I
in an sich bekannter Weise in die gewünschten 6-substituierten Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid umwandelt, wonach man die gewonnenen Basen erwünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen, insbesondere nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die Hydrolyse der Nitrile der allgemeinen Formel II zu den entsprechenden Carbonsäuren III führt man zweckmäßig unter Verwendung wäQrig-methanolischer oder wäßrig-äthanolischer Kaliumhydroxidlösungen bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch. Die nachfolgende Veresterung der gebildeten Carbonsäuren zu ihren Estern IV erfolgt vorteilhaft mit einer methanolischen bzw. äthanolischen Chlorwasserstofflösung ebenfalls bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Säurehydrazide der allgemeinen Formel V stellt man vorzugsweise durch Umsetzung der obengenannten Ester mit Hydrazinhydrat bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
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in einer Atmosphäre eines nichtoxidierenden Inertgases her, am einfachsten durch Umsetzung der Ester mit der handelsüblichen 85 #igen Hydrazinhydratlösung unter Stickstoff.
Die so erhaltenen Hydrazide setzt man in an sich bekannter Weise entweder durch Einwirkung von salpetriger Säure, die in situ aus einem Alkalimetallnitrit in saurem wäßrigem Reaktionsmedium freigesetzt wird, und nachfolgende Zersetzung des gebildeten Säureazids mit wäßriger Ammoniaklösung oder alternativ durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator und/oder WasserstoffUberträger in äthanolischer Lösung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu den gewünschten 6-substituierten Derivaten des D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamids um.
Es ist allerdings möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Anwendung anderer an sich bekannter präparativer Verfahren beispielsweise ausgehend von Säurechloriden oder anderen reaktionsfähigen Derivaten wie z.B. Säureanhydriden oder gemischten Anhydriden der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III herzustellen.
Zur Synthese lassen sich ferner auch die auf dem Gebiet der Peptidsynthese gebräuchlichen Verfahren heranziehen, insbesondere die Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, Jedoch ergibt keines dieser geläufigen Verfahren derart überraschend günstige Resultate hinsichtlich der Ausbeute und Reinheit des Endprodukts wie die obenangeführte erfindungsgemäße Verfahrensweise.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze
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der Verbindungen der allgemeinen Formel I gewinnt man zweckmäßig durch Umsetzung eines Äquivalents der jeweiligen Base mit mindestens einem Äquivalent einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in Methanol, Äthanol oder Wasser oder auch in deren Gemischen.
Aus der großen Anzahl nichttoxischer Säuren sind zur Herstellung derartiger pharmazeutisch verwendbarer Additionssalze z.B. Schwefelsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure u.dgl. besonders geeignet. Aus praktischen Gründen sind jedoch die normalen Tartrate, Hydrogenmaleinate und ß-Naphthalinsulfonate der Basen am vorteilhaftesten, da diese sämtlich ausreichend wasserlöslich, lagerbeständig und in Lösung nahezu neutral sind,weshalb sie zur Durchführung pharmakologischer Tests sowie zur Formulierung pharmazeutischer Darreichungsformen besonders geeignet sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach den üblichen Herstellungsverfahren für pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung bekannter Hilfs- und/oder Trägerstoffe zu wertvollen Zusammensetzungen mit prolactininhibierender Wirkung verarbeiten.
Aufgrund ihrer pharmakologisch nachgewiesenen pharmakodynamisehen Eigenschaften eröffnen die Verbindungen der allgemeinen Formel I breite Möglichkeiten für die therapeutische Anwendung, insbesondere zur medikamentösen Behandlung von solchen anomalen Zuständen, die eine Herabsetzung der Prblactin- und/oder Wachstumshormonsekretion erfordern, sowie zur Behandlung von solchen Syndrotnen, die eine gewisse Regelung der Funktion der dopaminergen und serotoninergen Strukturen des Zentralnervensystems
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erforderlich machen.
Das folgende Ausführungsbeispiel erläutert das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen; die Ausführung ist jedoch nicht auf die angeführten Bedingungen beschränkt.
Beispiel
Herstellung von D-o-Äthyl-B-ergolin-I-ylessigsäuremethylester
Ein Gemisch von 6,0 g (0,0215 mol) D-6-Äthyl-8-cyanomethyl-ergolin-I, 21,5 g (0,384 mol) Kaiiumhydroxid, 95 ml Äthanol und 25 ml V/asser wird 24 h unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach weiteren 20 h Stehenlassen bei 5 0C saugt man das ausgeschiedene Kaliumsalz der D-6-Äthyl-S-ergoHn-I-ylessigsäure ab, wäscht es mit Äthanol und suspendiert es nach dem Trocknen in 265 ml Methanol mit 6 g darin gelöstem Chlorwasserstoff. Das Reaktionsgemisch kocht man anschließend 2 h am Rückfluß, dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ein und vermischt den Rückstand mit 1 1 Wasser. Nach dem Alkalisieren der Mischung mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung saugt man das so erhaltene Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser, trocknet bei 50 0C und reinigt durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Elution mit Chloroform mit 1% Äthanol und danach durch Kristallisation aus einem Chloroform-n-Hexan-Gemisch (2:1). Das reine Produkt schmilzt bei 178 bis 179 0C; spezifische Drehung: |ot]D = -91,8 ° (c . 0,34, Pyridin).
D-6-Äthyl-8-ergolln-I-ylessigsäurehydrazld
Ein Gemisch von 2,6 g (0,0083 mol) des obigen D-6-Äthyl-
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8-ergolin-I-ylessigsäure-methylesters und 52 ml 85 ^igem Hydrazlnhydrat kocht man 2,5 h unter Stickstoff am Rückfluß. Nach 20 h Stehenlassen bei 5 0C saugt man das ausgeschiedene Hydrazid ab, wäscht es mit Wasser und reinigt es nach dem Trocknen durch Kristallisation aus einem Benzol-Methanol-Gemisch (1:1). Das Produkt schmilzt bei 2}8 bis 241 °Cj [oc]^° = -91,1 ° (c = 0,35, Pyridin).
D-G-Äthyl-S-ergolln-I-ylesslgsäureamid Arbeitswelse Λ
Zu einer Lösung von 2,0 g (0,0064 mol) D-6-Äthyl-8-ergolin-I-ylessigsäurehydrazid in 70 ml 0,2 N Chlorwasserstoffsäure tropft man unter Rühren und KUhlen auf 0 0C 5,74 ml 1 N Natriumnitritlösung ein. Nach 10 min Stehenlassen bei 0 0C verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml 0,2 N Chlorwasserstoffsäure, saugt das ausgefallene D-6-Äthyl-8-ergolin-I-ylessigsäureazid-hydrochlorid ab, wäscht es mit 0,2 N Chlorwasserstoffsäure und vermischt es nach dem Trocknen mit überschüssiger konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung. Nach 20 h Stehenlassen bei Raumtemperatur reinigt man das dabei ausgeschiedene D-6-Äthyl-8-ergolin-I-ylessigsäureamid aus einem Benzol-Methanol-Gemisch (1:1). Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 263 bis 2f>5 0C; [aj^° = -86,2 ° (c = 0,23, Pyridin).
Arbeltswelse D
Ein Gemisch von 2,0 g (0,0064 mol) D-6-Äthyl-8-ergolin-I-ylessigsäurehydrazid und 20 ml einer Raney-Nickel-Suspension in 8OO ml absolutem Äthanol kocht man 1 h am Rückfluß, worauf man den Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Das so erhaltene
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rohe D-e-Äthyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid reinigt man durch Kristallisation aus einem Benzol-Methanol-Gemisch (1:1); die physikalischen Eigenschaften sind danach dieselben wie bei dem Produkt nach Arbeitsweise A.
Das Hydrogenmaleinat des obigen Amids stellt man aus einem Äquivalent der Base und 1,1 Äquivalent Maleinsäure in Methanol her, der Schmelzpunkt beträgt 112 bis 115 0C, [^p0= -41,5 ° (c = 0,24, Methanol).
Das entsprechende ß-Naphthalinsulfonat, analog aus einem Äquivalent der Base und 1,1 Äquivalent ß-Naphthalinsulfonsäure in Äthanol hergestellt, schmilzt bei 234 bis 238 0C und besitzt eine spezifische Drehung vonjötj^ = -34,7 (c = 0,1 Methanol).
Das Hydrogentartrat, analog aus einem Äquivalent der Base und 1,1 Äquivalent Weinsäure in Äthanol hergestellt, schmilzt bei 232 bis 235 °C und besitzt eine spezifische Drehung von [αΈ° « -35,2 ° (c = 0,19, Methanol.
Das normale Tartrat aus 2 Äquivalenten der Base und einem Äquivalent Weinsäure in Äthanol hergestellt, schmilzt bei 244 bis 25Ο 0C und besitzt eine spezifische Drehung von [ä]p0 - -37,6 ° (c m 0,26, Methanol).
In ähnlicher Weise wie das D-o-Äthyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid sind u.a. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen.
D^-n-Propyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid, F. 259 bis 261 0C, |o(lp0 = -66,7 ° (c = 0,09, Pyridin); normales Tartrat, F. 228 bis 230 0C,[α]£Ο = -30,6 ° (c « 0,18, Methanol).
fiO9fl?
D-o-Isopropyl-S-ergolin-I-ylessigsäureamid, P. 279 bis 281 0C, [Vg0 = -82,3 ° (c = 0,17, Pyridin).
D-6-Allyl-8-ergolin-I-ylessigsäureamid, P. 2o4 bis 286 0C, H^0 = -90,5 ° (c = 0,20, Pyridin).
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Claims (1)

  1. BEETZ- LAMPRECHT- BEETZ 80OO München 22 · Steinsdorfstr. 1O TELEFON (O88) 22 72O1 - 22 72 44 - 28 59IO Telex 5 22 O48-Telegramm Allpatent München
    253-27.592P
    PAT E N T A N WÄLT E Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr. DIpI.-Phya. U. HEIORICH auch Rechtsanwalt Dr.-Ing. W. TIMPE DIpI.-Ing. J. SIEGFRIED
    2. Dezember 1977
    3POFA Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag, C33R
    Ansprüche
    y. 6-substituierte Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid der allgemeinen Formel I
    (D
    sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
    2. D-o-Äthyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid und seine Salze. 5. D-o-n-Propyl-e-ergolin-I-ylessigsäureamid und seine Salze.
    233-(3921I)-SFBk
    ORIGINAL INSPECTED
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    4. D-^-Isopropyl-S-ergolin-I-ylessigsäureamid und seine Salze.
    5. D-6-Allyl-8-ergolin-I-ylessigsäureamid und seine Salze.
    6. Verfahren zur Herstellung der 6-substituierten Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid und deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrile der allgemeinen Formel II
    (ID
    HN
    mit R wie in Formel I
    durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
    H CH0COOH
    N-R
    (in)
    mit R wie in Formel I
    überführt, die gebildeten Carbonsäuren zu den entsprechenden Estern der allgemeinen Formel IV
    609823/0873
    H CILXOOR
    (IV)
    mit R wie in Formel I und R1 gleich Methyl oder Äthyl
    verestert, die Ester mit Hydrazin umsetzt und die erhaltenen Säurehydrazide der allgemeinen Formel V
    (V)
    HN
    mit R wie in Formel I
    in an sich bekannter Weise in die gewünschten 6-substituierten Derivate von D-8-Ergolin-I-ylessigsäureamid umwandelt, wonach man die gewonnenen Basen erwünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen, insbesondere nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Nitrile zu den entsprechenden Carbonsäuren mit wäßrig-methanolischen oder wäßrig-äthanolischen Kalium-
    8 0 9 B ? ? / Π 8
    hydroxidlösungen bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung der Carbonsäuren mit einer methanolischen oder äthanolischen Chlorwasserstofflösung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurehydrazide durch Umsetzung der Ester mit Hydrazinhydrat bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in der Atmosphäre eines nichtoxidierenden Inertgases, vorzugsweise mit 85 #iger Hydrazinhydratlösung unter Stickstoff, herstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurehydrazide der Einwirkung von salpetriger Säure, die in situ aus einem Alkalimetallnitrit in saurem wäßrigen Reaktionsmedium freigesetzt wird, unterwirft und danach die gebildeten Säureazide mit wäßriger Ammoniaklösung zu den gewünschten Säureamiden zersetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurehydrazide durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise unter Verwendung von Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator und/oder Wasserstoffüberträger, in äthanolischer Lösung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in die Säureamide überführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säureadditionssalze der Säureamide durch Umsetzung eines Äquivalents der Base mit mindestens einem Äquivalent der Säure in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
    809823/0873
    Methanol, Äthanol oder Wasser oder in deren Gemischen, herstellt.
    13. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach Anspi'uch 1 als Wirkstoff sowie ggf. pharmazeutisch übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
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