CS195905B1

CS195905B1 - 6-substituted derivatives of d-8-ergolin-i-ylacetic acid amide and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS195905B1
Application number: CS767932A
Authority: CS
Inventors: Milos Beran; Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Karel Rezabek; Miroslav Seda; Marie Auskova
Original assignee: Milos Beran; Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Karel Rezabek; Miroslav Seda; Marie Auskova
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1976-12-06
Publication date: 1980-02-29
Also published as: SE7712611L; US4182883A; AU510710B2; FR2372833B1; CA1065860A; DE2753880A1; ES464753A1; FI773498A7; AU3116077A; ATA867977A; BE861161A; FR2372833A1; AT355734B; JPS5384995A; GB1540787A

Description

Vynález se týká 6-substituovaných derivátů amidu kyseliny D-8-ergolin-I-yloctové obecného vzorce I

CH.CONH /<, i 1

ve kterém R značí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, allyl, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoethyl, ve kterém alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky vhodných solí s anorganickými i organickými kyselinami, jakož i způsobů výroby uvedených látek.

Látky obecného vzorce I a jejich soli vykázaly při biologickém hodnocení velmi výrazný inihibiční účinek na sekreci adenohypofyzárního· prolaktinu u pokusných zvířat (krysy Wistar), což se v konečném efektu projevilo^ například účinkem antilaktačním a antinidačním. Tyto účinky se projevují již po tak malých perorálně podávaných dávkách, že lze látky obecného. vzorce I ozna čit za dosud nejúčinnější inhibitory sekrece adenohypofyzárního prolaktinu.

Antinidační účinek se výrazně projevuje již při jednorázové dávce 30 ^g/kg, resp. 6 jug/kg D-6-ethyl-, resp. D-6-n-propyl-8-ergolin-I-ylacetamidu, podané orálně ve formě vodného roztoku vínanu báze, 5. den po · kopulaci. U všech pokusných zvířat došlo k zábraně březosti. V tomto směru převyšují jmenované sloučeniny účinek významně antinidačně účinného D-6-methyl-8-ergolin-I-ylacetamidu (Deprenon ^p) ) (americký pat. spis č. 3 966 941) přibližně 10 x, resp. 60x. Obdobně antilaktační účinek D-6-ethyl-, resp. D-6-n-propyl-8-ergO'lm-lIylacetamidu, stanovený z váhových přírůstků mláďat kojících krys, vyjádřený účinnou dávkou 10 .^g/ /kg/den '(hodnota EDso), podanou orálně kojícím krysám, je přibližně 20 x vyšší než u .zmíněného Deprenonu. Metoda hodnocení antinidačního ' a antilaktačního účinku byla již dříve popsána (A. Černý se sp., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 41, 1042, 1976; M. Aušková se sp., Arzneim.-Forsch. 23, 617, 1973).

Látky obecného vzorce I jsou v poměru k účinné dávce prakticky netoxické. Například amid kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové vykazuje akutní LDso u myší při i. v.

aplikaci 38,5 mg/kg (látka byla aplikována ve formě roztoku vínanu báze v 0,9%ním vodném roztoku chloridu ' sodného).

Látky obecného vzorce I rovněž 'výrazně zvyšují sekreci hypofyzárních gonadotropinů. Metodou jednostranné ovariektomie u krys (B. Benson se sp., Endocrinology 84, 369, 1969] bylo nalezeno, že 6-ethyl- a 6-n-propylanalog Deprenonu vyvolají stejné zvýšení sekrece gonadotropinů asi jako 20x vyšší dávky Deprenonu.

Podle vynálezu se látky obecného vzorce I připravují tak, že se nitrily obecného vzorce II

ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, hydrolyzují na kyseliny obecného vzorce III l· CH.COGH

í I

HN—ve kterém R značí totéž co· ve vzorci I, které se převádějí na odpovídající estery obecného vzorce IV

ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a Ri methyl- nebo ethylskupinu, ty potom re. akcí s hydrazinem na odpovídající hydrazidy obecného· vzorce V

ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, takto získané hydrazidy se převádějí v azidy, jež reakcí s amoniakem poskytnou deriváty obecného vzorce I, které se popřípadě neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami převádějí ve formaceuticky vhodné soli.

Hydrolýza nitrilů obecného vzorce II na odpovídající kyseliny obecného vzorce III se účelně provádí vodněmethanolickým nebo vodněethanolickým roztokem hydroxidu draselného, při teplotě · bodu varu reakční směsi. Následující esterifikaci získaných kyselin obecného vzorce III lze . výhodně uskutečnit působením methanolického nebo ethanolického roztoku chlorovodíku, rovněž při teplotě bodu varu reakční směsi.

Hydrazidy obecného vzorce V se připravují z esterů obecného vzorce IV reakcí s hydrazinhydrátem, například v koncentraci 85% hmot., při teplotě bodu varu reakční směsi, v atmosféře neoxidujícího plynu, s výhodou dusíku.

Další možností · přípravy látek obecného vzorce I je ta, že se hydrazidy obecného vzorce V redukčně štěpí, s výhodou v přítomnosti Raneyova niklu, v prostředí ethanolu, při teplotě bodu varu reakční směsi, a to přímo na · deriváty obecného vzorce I.

Látky obecného vzorce I lze rovněž získávat dalšími metodami přípravy amidů, například z chloridů kyselin obecného vzorce III, popřípadě i z jiných reaktivních derivátů, například anhydridů nebo smíšených anhydridů, nebo metodami běžnými v syntéze peptidů, například s použitím N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidažolu. Žádný z těchto· postupů však svou výtěžností a čistotou konečných produktů nedosahuje úrovně uvedených způsobů podle vynálezu.

Farmaceuticky vhodné soli derivátů obecného vzorce I se připravují působením nejméně 1 molekvivalentu netoxické anorganické nebo· organické kyseliny na 1 molekvivalent báze derivátu obecného vzorce I, v prostředí vhodného netečného rozpouštědla, například v methanolu, ethanolu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel.

Z kyselin použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí látek obecného vzorce I lze použít například kyseliny sírové, /Snaftalensulfonové, maleinové, vinné, jantarové a dalších. Z farmaceuticky vhodných solí látek obecného vzorce I jsou zvláště výhodné normální vínany, kyselé maleinany a adiční sloučeniny s kyselinami (^-r^^^aft^l^ensulit^novou, které jsou ve vodě dostatečně rozpustné a vhodné _ k provádění farmakologických testů nebo· k přípravě aplikačních forem.

Bližší podrobnosti způsobů výroby podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení.

Příklad provedení

Methylester kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové

Směs 6,0 g [0,0215 molu) D-6-ethyl-8-kyanmethylergolinu-I, 21,5 g hydroxidu draselného (0,384 molu), 95 ml ethanolu a 25 ml vody se refluxuje v atmosféře dusíku 24 hod. Po- 20 hod. stání při teplotě 5 °C se vyloučená draselná sůl kyseliny D-6-ethyl-8-engolin-I-yloctové odsaje, promyje ethanolem a po vysušení suspenduje ve 265 ml methanolu obsahujícího 6 g chlorovodíku. Směs se refluxuje 2 hod., odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozmíchá v 1000 ml vody. Po alkalizaci směsi nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného se takto získaný produkt odsaje, promyje vodou, vysuší při 50 °C a čistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě chloroform + 1 '% ethanolu a dočistí krystalizací ze směsi chloroform-n-hexan (2 : 1), t. t. 178 až 179 °C, [«Id²⁰ = 91,8° (c = 0,34, pyridin).

Hydrazid kyseliny D-6-ethyl-8-ergclin-I-yloctové

Směs 2,6 g (0,083 molu) methylesteru D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové kyseliny a 52 ml 85% ní ho hydrazinhy drátu *se refluxuje v v atmosféře dusíku 2,5 hod. Po 20 hod. stání při teplotě 5 °C se vyloučený hydrazid odsaje, promyje vodou a po vysušení čistí krystalizací ze směsi benzen-methanol (1:1), t. t. 23'8 až 241 ^QC, [a] o²⁰ = —91,1° (c = 0,35, pyridin).

Amid kyseliny D-6-et^lhyl-8-ergolin-I-yloctové

а) К roztoku 2,0 g (0,064 tnolu) hydrazidu kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové v 70 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové se za míchání a chlazení na 0 °C přikape 5,74 ml 1 N roztoku dusitanu sodného. Po 10 min. stání při 0 ^QC se směs zředí 20 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové, vyloučený hydrochlorid azidu kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové se odsaje, promyje 0,2 N kyselinou chlorovodíkovou a po vysušení rozmíchá v nadbytku koncentrovaného vodného

6' roztoku amoniaku. Po 20 hod. stání za teploty místnosti se vyloučený amid kyseliny D-6-ethyI-8-ergolin-I-yloctové přečistí krystalizací ze směsi methanol-benzen (1:1), t. t. 263 až 265 °C, [a]_D ²⁰ = —86,2 (c = 0,23, pyridin).

b) Směs 2,0 g (0,064 molu) hydrazidu kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové a 20 ml suspenze Raneyova niklu v 800 ml absolutního ethanolu se refluxuje 1 hod., reakční směs se zbaví katalyzátoru filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Získaný amid kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové se přečistí krystalizací ze směsi methanol-benzen (1:1). Fyzikální konstanty jsou stejné jako u produktu připraveného podle a).

Kyselý maleinan amidu kyseliny D-6-ethyl-8-ergolin-I-yloctové se připraví z 1 molekvivalentu báze a 1,1 molekvivalentu kyseliny maleinové v methanolu; t. t. 112 až 115 °C, [a:]_D ²⁰ = —41,5° (c = 0,24, methanol).

Sůl s kyselinou /?-naftalensulfonovou se připraví z 1 molekvivalentu báze a 1,1 molekvivalentu kyseliny ^-naftalensulfonové v ethanolu, t. t. 234 až 238 °C, [a]_D ²⁰ = —34,7° (c = 0,1, methanol).

Kyselý vínan se připraví z 1 molekvivalentu báze a 1,1 molekvivalentu kyseliny vinné v ethanolu, t. t. 232 až 235 °C, [_a]_D20 ₌ -35,2° (c = 0,19, methanol).

Normální vínan se připraví ze 2 molekvivalentů báze a 1 molekvivalentu kyseliny vinné v ethanolu, t. t. 244 až 250 °C, [a]_D ²⁰ ₌ _37,6 °C (c = 0,26, methanol).

Stejně jako D-6-ethyl-8-ergolin-I-ylacetamid lze připravit tyto další deriváty obecného vzorce I:

D-6-n-propyl-8-eřgolin-I-ylacetamid, D-6-isopropyl-'8-ergolin-I-ylacetamid, D-6-n-butyl-8-ergolin-I-ylacetamid, D-6-allyl-8-ergolin-I-ylacetamid, D-6-cyklopentyl-8-ergolin-I-ylacetamid, D-6-cyklohexyl-8-ergolin-I-ylacetamid, D-6-diethylamhioethyl-8-ergolin-I-ylacetamid.

Claims

PŘEDMĚT .VYNÁLEZU

1. 6-substituční deriváty amidu kyseliny D-8-ergolin-I-yloctové obecného vzorce I

CI-LCONIi ve kterém R ziiačí alkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, allyl, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoethyl, ve kterém alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceu ticky vhodné soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. D-6-ethyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
3. D-6-propyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
4. D-6-isopropyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
5. D-6-n-butyl-8~ergolin-I-ylacetamid.
6. D-6-allyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
7. D-6-cyklopentyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
8. D-6-cyklohexyl-8-ergolm-I-ylacetamid.
9. D-6-diethylaminoethyl-8-ergolin-I-ylacetamid.
10. Způsob výroby 6-substitučních derivátů amidu kyseliny D-8-ergolin-I-yloctové obecnéiho vzorce I a jejich solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se nitrily obecného vzorce II ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, hydrolyzují na kyseliny obecného vzorce III ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, které se převádějí na odpovídající estery obecného vzorce IV ve kterém R značí totéž co ve vzorci I a R¹methyl- nebo ethylskupinu, ty potom reakcí s hydrazinem na odpovídající hydrazidy obecného vzorce V ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, takto získané hydrazidy se převádějí v azidy, jež reakcí s amoniakem poskytnou deriváty obecného vzorce I, které se popřípadě neutralizací anorganickými nebo' organickými kyselinami převádějí ve farmaceuticky vhodné soli.
11. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se hydrolýza nitrilů obecného vzorvzorce III provádí vodněmethanolickým nebo vodněethanolickým roztokem hydroxidu draselného, při teplotě bodu varu reakční směsi.
12. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se esterifikace kyselin obecného vzorce III provádí působením methanolického nebo ethanolického roztoku chlorovodíku, při teplotě bodu varu reakční směsi.
13. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se hydrazidy obecného vzorce IV připravují reakcí esterů obecného vzorce IV s hydrazinhydrátem, například v koncentraci 85 % hmot., při teplotě bodu varu reakční -směsi, v atmosféře neoxidujícího plynu, s výhodou dusíku.
14. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se hydrazidy obecného vzorce V redukčně štěpí, s výhodou v přítomnosti Raneyova niklu, v prostředí ethanolu, při teplotě bodu varu reakční směsi, na deriváty obecného vzorce I.
15. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se farmaceuticky vhodné soli derivátů obecného vzorce I připravují působením nejméně 1 molekvivalentu netoxické anorganické nebo organické kyseliny na 1 moilekvivalent báze derivátu obecného vzorce I, v prostředí vhodného netečného rozpouštědla, například o methanolu, ethanolu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel.