DE2743146A1 - Neue anhydro-zucker und ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCKiEIZ)

AA

Case 4-10723/-Deutschland

Neue Anhydro-zucker und ein Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1,6-Anhydro-fl-D-hexopyranose-derivate der Formel I

R₄O-

CH,

C ι

CHOR.

CHOR,

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(D

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worin R« Wasserstoff, Methyl oder aromatisches Acyl ist, R~ und R, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkyl-rest und einer der beiden Reste R- und R, auch einen Aroyl-rest bedeuten, R, auch Wasserstoff sein kann, mit der Massgabe, dass die Reste R- und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R₃ mindestens 2 C-Atome enthält und, falls einer der Reste R₃ und R^ einen Aroyl-rest bedeutet, R» Wasserstoff ist, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Anhydro-pyrariosederivate der Formel I gehören der Altro-, GuIo-, Ido- oder TaIo-, insbesondere der AlIo-, Galakto- oder Manno- und in erster Linie der Gluco-Reihe an.

Niedere Reste sind nachstehend insbesondere solche mit 1-7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atorcen.

Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z.B. Aethyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl oder n-Propyl.

Alkenyl ist insbesondere Niederalkenyl, z.B. Isopropenyl, 2-Methallyl, 3-Butenyl und vor allem Allyl.

Aralkyl ist insbesondere Axylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und in erster Linie Methyl ist, und wobei der Arylteil 1- oder 2-Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, insbesondere Brom und

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~^r~^Al 27A3H6

in erster Linie Chlor, Nicderalkyl, Niederalkoxy, Trifluorr methyl und/odor Hydroxy, wobei der Aryltcil mehrere, wie zwei oder drei, bevorzugt aber einen Substituenten, besonders in 4-Stellung tragt, oder unsubstituiert ist.

Als Nicderalkoxyreste sind besonders Aethoxy-, und Propoxy-, iso-Propoxy- oder vor allem Methoxy-Restc zu nennen. Aroyl ist ein Acylrest einer organischen aromatischen Carbonsäure, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiertes Benzoyl, wie Salicyloxyl oder o-Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl z.B. Nicotinoyl.

Acyl ist aber auch ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel Il

Ar — CH —CO (II)

worin R_ ein Wasserstoffatom oder einem Niederalkylrest, insbesondere der Methylrest bedeutet und Ar einen Phenyl- oder Naphthylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Halogen-, Pyrrolino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann.

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Cycloalkyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl mit z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Cycloalkenyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z.B. ein monocyclisches Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-8-Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl.

Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere fllr R> angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl.

Cycloalkyl R₅ oder R, hat insbesondere die flir Cycloalkyl-Substituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl .

Arylniederalkyl R₅ oder R₆ ist vor allem Benzyl oder 2-Phenyiathyl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharir.akologische Eigenschaften.

So zeigen die erfindungsgemässen Anhydropyranosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lasst, z.B. bei oraler Verabreichung von etwa 0.1 bis etwa 5 mg/kg insbesondere von etwa 0.3 bis etwa 3 mg/kg an der Kaolinpfotenoedem-Ratte. Die fibri-

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nolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich auch bei einem Versuch an der Nonnalratte entsprechend der Publikation von M. RUegg, L. Riesterer und R. Jaques. Pharmacology, 4, 242-254 (1970), in einer Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit bei einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg.

In Bezug auf Ihre Wirksamkeit sind insbesondere Verbindungen der Formel CH₂ 0

C 0_v

h/4

R₂

hervorzuheben, worin R₂1 R* und R, die obgenannte Bedeutung besitzen, sowie die entsprechende Galakto-derivate.

Besonders gllnstige Wirksamkeit zeigen Verbindungen der Formel (Ia) und die entsprechenden Galakto-derivate, worin R₂ Wasserstoff oder einen niederen Alkanoyl- oder Aroylrest bedeutet und R-j einen Niederelkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellt und R^ Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aroylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die Reste und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R₃ mindestens 2 Kohlenstoffatome enthSlt und, falls R, einen Aroylrest bedeutet, Wasserstoff ist.

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- JiT -

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Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (Ia) und ihre entsprechenden Galakto-derivate hervorzuheben, worin R~ einen Benzylrest darstelle und R₂ und R, die obgenannte Bedeutung besitzen, in erster Linie R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl und R, Wasserstoff oder Benzyl ist, mit der Massgabe, dass, falls R, einen Aroylrest darstellt, R₂ Wasserstoff ist.

Ihre Wirksamkeit kann im Kaolin-Pfotenoedem-Test an der Ratte bei oraler Gabe gezeigt werden, worin z.B. die 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ft-D-glucopyranose oder die 1,6-Anhydro-3-0-benzyl-fl-D-glucopyranose bei Dosen von 0,3 bis 3 rag/kg eine ausgeprägte Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit bewirken.

Die neuen Verbindungen können daher als Fibrinolytika und Thrombolytika Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen mit einem Acylrest der Formel II einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsaure als Rest R₉, zeigen zudem neuartige entzündungshemmende und antinociccptive (nnalgeLische) Wirkungen bei geringer ToxizItML. So y.vl^vn diese neuen Verbindungen im Adjuvans-Arthritis-Test [in Anlehnung an das von Newbould, Brit.J.Pharmacol., Bd.21, Seiten 127-136 (1936) beschriebene Verfahren] an Ratten bei oraler Verabreichung ausgeprägte antiinflaminatorische Wirkungen. Die neuen Verbindungen können daher auch als antiinflammatorisch (antiphlogistisch), z.B. antiexsudativ oder gefäss-

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permeabilitätshemmend, in erster Linie als antiarthritisch und analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art Verwendung finden

Die neuen Anhydropyranosen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man die neuen Anhydropyranosederivate dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel III

CHR°

(in)

worin R₂, R₃ und r£ die fUr die Reste OR₂, OR₃ und OR₄ genannten Bedeutungen haben, aber auch eine Schutzgruppe darstellen können, und einer der Reste X, und X₂ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säuren oder Basen behandelt und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X₁ oder X₂ ist insbesondere die Hydroxygruppe.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X ist ferner insbesondere re-

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aktionsfahiges veräthertes Hydroxy, wie vor sllem Arylrcethoxy, wie Niederalkylbenzyloxy, Miederalkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy und insbesondere Benzyloxy, Trityloxy oder Diphenylmethoxy oder auch Organosilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X« ist ferner Acyloxy. Acyloxy ist z.B. Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, z.B. Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, sowie Aroyloxy, wie Niederalkylbenzoyloxy, z.B. Methylbenzoyloxy, Niederalkox}.-benzoyloxy, z.B. Methoxybenzoyloxy, Halogenbenzoyloxy, z.B. Chlorbenzoyloxy oder insbesondere Benzoyloxy.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X. oder X« ist insbesondere reaktionsfähiges verestertes wie durch eine starke anorganische oder organische Süure verestertes Hydroxyl, in erster Linie ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Ein mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxyl X« ist eine mit einer organischen Sulfonsäure, wie eine aromatische oder aliphatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsiiure, 4-ToluolsulfonScture, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäurc oder AcLhansulfonr.äure veresterte Hydroxylgruppe.. So steht X, insbesondere fUr Benzolsul£onylo;cy, 4-Brornbcnzolsulfonyloxy, A-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Aethansulfonyloxy.

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Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X₂ kann ferner freies,von Halogen verschiedenes reaktionsfähig verestertes oder auch reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy, oder X₂ bildet zusammen mit R? Epoxy oder einen YIidendioxyrest. Ein so verestertes Hydroxy X₂ ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Saure, wie Schwefelsäure oder eine NiedersJkancarbonsäure, wie Propionsäure oder vor allem Essigsäure, oder eine Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, oder Halogenbenzoesäure, z.B. Chlorbenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht X₂ insbesondere flir Benzoyloxy, Propionyloxy oder vor allem fUr Acetoxy. Eine reaktionsfähig verätherte Hydroxygruppe ist z.B. Cycloalkyloxy, wie Cyclohexyloxy, Arylniederalkoxy, wie Benzyloxy, oder vor allem Alkoxy, vie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy.

Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X« sind Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, zusammen mit R₂ gebildetes Epoxy, sowie insbesondere Halogen oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy.

Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste X, sind Halogen oder Sulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy.

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Eine Schutzgruppe r£, K° und R? ist z.B. eine leicht spaltbare verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine durch Niederalkenyl, insbesondere Allyl, Propenyl, 1-Alkoxy-alkyl, wie 1-Aethoxy-äthyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl verätherte oder durch Acyl, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, oder Niederalkylbenzoyl, z.B. Methylbenzoyl, Niederalkoxy-benzoyl, z.B. Methoxybenzoyl, Haiogenobenzoyl z.B. Chlorbenzoyl veresterte Hydroxygruppe.

Zwei der Reste R?, R? und R? können als Schutzgruppe zusammen auch eine Ylidendioxy-gruppe, wie eine Alkyliden-, z.B. Propyliden-, eine Cycloalkyliden-, z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden- oder eine Aralkyliden- z.B. Benzylidendioxygruppe sein oder in Form der Epoxygruppe vorliegen.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit Snure oder Base erfolgt insbesondere mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base.

Lewis-Säuren sind Elcktronenacccptoircn, z.B. solche, in denen ein Atom weniger Elektronen als ein volles Oktett besitzt, wie Bortrinicderalkyl, z.B. Bortrimethyl oder insbesondere Bortrihalogenide, z.B. Bortriiluorid, Bortrichlorid oder Bortribromid. Geeignete Lewis-Säuren sind

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-Vc-ΙΛ 27A3H6

abor vor allem auch Metallhalogenide, in denen das Metallatom mehr als acht Aussenelektronen aufnehmen kann, wie Titantetrahalogenidc, Niobpentahalogcnide oder TantalpenLa halogenide, z.B. Titantetrachlorid, Niobpcntachlorid oder Tantalpentachlorid, oder vor allem Zinndihalogenide, Zinkdihalogenide und ganz besonders Zinntetrahalogenide, z.B. Zinndichlorid, Zinkdichlorid und vor allem Zinntetrachlorid.

Geeignete starke anorganische Säuren sind ε.B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Fluorwasserstoffsäure.

Geeignete anorganische Basen sind insbesondere Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide oder entsprechende

Carbonate oder Bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder insbesondere Bariumhydroxid oder Natriujnbicarbonat. Geeignete organische Basen sind insbesondere Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolata, z.B. Katriur.-äthylat, ICaliuni-tertiär-butylat oder vor allem Katriumr.ethylat, sowie Stickstoffbasen, wie insbesondere sterisch gehinderte Stickstoffbasen, z.B. tertj'.äre Amine oder quaternäre Aramoniumbasen von tertiären Aminen, wie Triniederalkylan-.ine, z.B. Triäthylamin oder insbesondere Triethylamin, oder Triniederalkylair.moniumhydroxid, z.B. Triäthylammoniumhydroxid. oder insbesondere Trimethylammoniumhydroxid, oder auch aroma-

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- Vf -ti

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tische Stickstoffheterocyclen, v;ie Chinolin oder Tyridin.

Als Basen kann man auch basische Jonenaustauscher, wie "üov;ex 1" - ein quaternäres BenzyltrÜJthylairanoniuir.polystyrol - verwenden.

Handelt es sich um Verbindungen der Formel (III) worin einer der Reste X. und X^ Hydroxy ist und der andere Halogen ist, so kann vorteilhaft mit Säure oder Base behandelt werden. Ist X₁ Hydroxy und X₂ Halogen, so sind geeignete Säuren z.B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, vtnd geeignete Basen sind z.B. sterisch gehinderte organische Stickstoffbasen. Ist X^ Halogen und X₂ Hydroxy, so sind geeignete Basen z.B. anorganische oder organische Basen, oder auch stark basische Jonenaustauscher.

Ist X, ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest der von Hydroxy und Halogen verschieden ist, und X₂ ein unter Hinterlassung eines Carbo— niumions abspaltbarer Rest, so behandelt man mit Säuren, wie mit starken anorganischen Säure oder Lewis-Säuren. Diese Reaktion kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10⁰C bis etwa +10⁰C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20⁰C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z.B. auf etwa 40⁰C. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt,

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zweckmässig in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie in Halogenniederalkanen, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder insbesondere Dichloräthan oder auch in Aromaten, wie Toluol oder Xylol» vorzugsweise unter Ausschluss von Wasser.

Ist X, ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, und ist X₂ ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms von Hydroxy oder Halogen verschieden spaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Basen, wie mit anorganischen oder organischen Basen. Diese Reaktion kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z.B. bei -10⁰C bis etwa +1O⁰C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +20⁰C durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z.B. auf etwa 40-60°. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in Wasser, in Alkoholen, wie Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder in Aethern, wie Dimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in Aceton.

Die Abspaltung einer Schutzgruppe, wie Propenyl, Tetrahydropyranyl, insbesondere eines Ylidenrestes wird allgemein durch Behandeln mit Wasser oder einem Niederalkanol, Niederalkenol oder Arylniederalkanol in Gegenwart einer Säure vorgenommen.

Als Säure wird Üblicherweise eine Protonsäure, insbesonder eine anorganische Säure, wie eine Mineralsäure,

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z.B. eine Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoff-, sowie Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie organische Carbon-, z.B. Ameisen- oder Oxalsäure, oder eine organische SuIfonsäure, z.B. p-Toluolsulfönsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure, vorzugsweise in Form von Eisessig, ferner ein Salz mit Säurecharakter verwendet.

Die Abspaltung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei ein Reaktionsteilnehmer, wie ein alkoholisches Reagens oder eine organische Säure, wie Essigsäure, gleichzeitig auch als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden. Man arbeitet, falls ein Alkohol verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, falls Wasser verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer oganischen Carbonsäure, insbesonder Ameisenoder Oxalsäure, besonders in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die Reaktion, wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z.B. bei etwa 25° bis etwa 150°), gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, vornimmt.

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- VT-

Verwendet man in der obigen Abspaltungsreaktion einen Alkohol als Reagens in Gegenwart einer wasserfreien Säure, insbesondere Chlorwasserstoff, so kann eine der beiden, zusammen durch den Ylidenrest verätherten Hydroxygruppen, insbesondere diejenige in 1-Stellung, bei der Freisetzung gleichzeitig verethert werden. Die Abspaltungsreaktion kann deshab gleichzeitig zur Einfuhrung einer wie angegeben verätherten Hydroxygruppe in eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung verwendet werden, welche z.B. die angegebene verätherte Hydroxygruppe noch nicht aufweist.

Die neuen Anhydropyrnnosederivate kann man ferner dadurch erhalten, dass man in eine Verbindung der Formel IV

R4OCH

(IV)

'CHOR^ —CHOR^

worin mindestens einer der Reste R.\ » Ro» R/ Wasserstoff und die andern die Bedeutung von R_, R- bzw. R, besitzen, mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R_?, R„ und/oder R^ einführt.

So kann man eine Verbindung dar Formel (IV) tr.it einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Aryl-

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nlkanolr. umsetzen. Dabei ist ein reaktionsfähiger Ester eine? Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols insbesondere ein Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäuren wie mit einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toli:olsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure. So verwendet man vorteilhaft für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV ein Allylchlorid, Alkylbroinid, Alkyljodid, ein JJcuzolsulfonyloxyalkhn, A-Bro:r.-benzolsulfonyloxyalkan, 4-Toluolsulfonyloxyalkan, Hcthansulfonyloxyalkan oder Asthansulfonylo>:yalkan bzv;. ein entsprechendes Derivat eines Alkenols oder Arylalkanols. Vorteilhaft arbeitet mnn in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalinetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Knliu.v.hydroxyd, eines Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimctallhydrogencarbonats wie Natriurahydrogcncarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart von Silberoxyd.

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Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV, worin mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, oder in einen Sulfonsäureester, wie das Tosylat oder Mesylat Überführt ist, mit einem Alkanol, Alkenol oder Arylalkanol in Gegenwart eines basischen Mittels, wie des entsprechenden Alkalimetallalkoholats umsetzen.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV, worin die Reste ORi und ORl oder 0R~ und OR/ ein Epoxyrest bilden, mit einem Alkanol, Alkenol oder Arylalkanol in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzen. Als Katalysator kann man basische Mittel, wie z.B. ein entsprechendes Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriumoder Kaliumalkanolat oder auch saure Mittel, wie z.B. Metansulfon- oder 4-ToluolsulfonsMure verwenden.

Ferner kann man in eine Verbindung der Formel IV, worin mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, oder in einem Sulfonsäureester, wie das Tosylat oder Mesylat überfuhrt ist, einen Acylrest R₃, oder einen Aroylrest R₃ oder R^ einführen. In eine Verbindung der Formel IV mit freien Hydroxygruppen kann insbesondere nach an sich bekannten Acylierungsverfahren ein Acylrest R₂ oder ein Aroylrest

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R₃ oder R^, eingeführt werden, z.B. indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer dem Acyl bzw. Aroylrest entsprechenden SSure, vorzugsweise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Ein vorzugsweise verwendetes SMurederivat ist insbesondere ein Anhydrid einer Carbonsäure, inklusiv ein gemischtes ' Anhydrid, wie das Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder das Anhydrid mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester (das man z.B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes der Säure mit einem

HalogenameisensSureniederalkylester, z.B. ChlorameisensSureäthylester, erhalten kann), oder mit einer geeigneten, gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloressig- oder PivalinsKure, ferner ein aktivierter Ester einer solchen SKure, z.B. ein Ester mit einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyiir.ir.overbindung, wie N-Hydroxy-succinimid, oder mit einem elektronenanziehende Gruppen, z.B. Nitro-, Acyl-, wie Niederclkar.oyl-, z.B. Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppcn, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbiithoxygruppen, Carbaraoyl-, z.B. Ν,Ν-Diraethyl-carbamoyl-, z.B. N.N-Dirccthyl-carbamoylgruppen oder Cyanogruppen, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder Phenol, z.B. Cyanmethanol oder 4-Nitrophenol.

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VJenn notv/endig, arbeitet man in Gegenv/art eines geeigneten Kondcnsationsraittels und/oder Katalysators. Eine Säure kann z.B. in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsnittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls zusammen mit einem Katalysator, wie einem Kupfersalz, z.B. Kupfer-1- oder Kupfer-II-chlorid, oder einer A-Alkinylamin- oder Niederalkoxyacetylenverbindung, ein Säurchalogenid z.B. in Gegenwart eines basischen, säurebindenden Kondensationsmittels, wie Pyridin oder Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin, und ein Anhydrid z.B. in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin, Triniederalkylamin oder gegebenenfalls eines sauren Katalysators, wie Zinkchlorid,verwendet werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Ra lime η der Endstoffe in Üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in Üblicher Wsise in andere Endsüoffe Überfuhrt werden.

So kann man in erhaltenen Verbindungen, die min~ dcstens eine freie Hydroxygruppen enthalten, diese in einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R₂, und/oder R^ überfuhren, insbesondere wie oben beschrieben.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens einen Alkenylreat R₃, R₄, enthalten,

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diesen hydrieren, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder Platinkatalysators. Dabei können gleichzeitig hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen abgespalten werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen die mindestens einen abspaltbaren Rest R₂ und/oder R, aufweisen, diesen abspalten. So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, die einen solvolytisch abspaltbaren Rest aufweisen, diesen sölvolytisch, z.B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten. In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2 oder Aroylrest R₃ und/oder R/, kann eine Acyloxy- bzw. Aroyloxygruppe in eine Hydroxygruppe Überführt werden, z.B. durch Hydrolyse oder durch Älkoholyse, vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen oder sauren Mittels. Solche sind z.B. basische Kittel, wie Ammoniak, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkoxyde, oder saure Mittel wie organische oder anorganische Säure, in Gegenwart von z.B. wässrigen oder wasserfreien Alkoholen oder Dioxan.

Die neuen Verbindungen können als Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen.

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Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von VerdUnnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffat* Biosphäre.

Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere

bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsiormen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in

Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die ver fahren sgeraäss zu den oben als besonders wertvolle beschriebenen Verbindungen fuhren.

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"Die Ausgangsstoffe sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. mit dem oben beschriebenen Ringschluss oder durch Veretherung oder Veresterung einer Anhydropyranose.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikations veise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von

etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemasse pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung verden/.in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lbsungs- oder Lvophilisicrunßiverfahrcn hergestellt. So kann man

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pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen TrägcrBtoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten odcr Dragec-Kerncn verarbeitet.

Geeignete Tragerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B.. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepriiparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleistcr unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Mcthylcellulose, Hydroxypropyl-mathylcellulose, Natriurr.carboxymcthylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwUnsch'c, Sprcngmittel, wie die obgcnannten Stürken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessrcgulier- und Schmiermittel, z.B.

Kieselsaure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylcnglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resi-6tenten DeberzUgcn versehen, wobei man u.a. konzentrierte

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fcuckcrlösungen,welche gegebenenfalls arabischen Gumr.i, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polya'thylcnglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lüsungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistcnten UeberzUgcn, Lösungen von geeigneten Cellulosepraparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-UeberzUgcn können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Stcckkapscln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Starken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiums tearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist.der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten OeIcn, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylcnglykclon, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt.sein können.

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Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositori.cn in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Supposi i:oriengrundtnassc bestehen. Als Suppositoriengrundniasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyccride, Paraffinkohlen-. Wasserstoffe, PolyHthylenglykole oder höhere Alkenole.' Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundinassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyccride, Polyathylenglykolc oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreiclning eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen dos Wirkstoffs, wie entsprechende Ölige Injektionssuspcnsionen, vobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, vie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, s.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositHtserhühende Stoffe, SB.B.Katrium-Carboxymcthylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

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Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Warm-

blUtern zur Erzielung fibrinolytischer, thrombolytischer und/oder nntiinf lamina L or isolier Wirkungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemäiisen pharmazeutischen Präparates. Vorteilhaft betragt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg sclweren Warmblüter etwa 10-300 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 50-200 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Losung von 13,6 g 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-

2-O-propenyl-ß-D-galaktopyranoce in 200 rr.l Aceton wird mit 10 ml 1-n Salzsäure während 30 Minuten auf 50 erwärmt. Man neutralisiert dieses Gemisch mit 10 ml 1-n Natronlauge und dampft die Lösung im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand stellt nach einmaliger Umkristallisation aus Aether/Petroläther die l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-galaktopyranose vom F. 69-71 , der optischen Drehung [a]_n = - 38 - 1 (Chloroform, c = 1,123) und vom Rf-Wert 0,25 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85/15) dar.

Die als Ausgansmaterial verwendete 1,6-Anhydro 3,4-di-O-benzyl-2-O-propenyl-ß-D-galaktopyranose kann wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung von 330 g 3-0-Benzyl-l,2;5,6-di-0-isopropylidencc-D-glucofuranose in 3 t Aethanol wird mit 200 ml einer 7-n alkoholischen Salzsäure 5 Stunden bei 60° gehalten und anschliessend im Wasserstrahlvakuum von der Hauptmenge alkoholischer Salzsäure befreit. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, man wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonntlösung und Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das Produkt wird aus Essigester kristallisiert.

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Man erhalt das Aethyl-S-O-benzyl-u-D-glucopyranosid vom F. 127-128°, vom Rf-Wert 0,30 auf Kieselgeldlinnschichtplatten im System Methylenchlorid /Methanol (15/1) und der optischen Drehung I⁰J_n =+86 + (Chloroform, c = 1,068).

Eine auf 50-60 C erwärmte Suspension von 52g Aethyl-3-0-benzyl-a-D-glucopyranosid in 150 ml Benzaldehyd wird mit 30 g Zink (II) chlorid, wasserfrei, versetzt und stark geschüttelt. Man erhalt eine klare Lösung, welche nach kurzer Zeit erstarrt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei etwa 25 stehen gelassen, anschliessend mit 200 ml Eiswasser und 400 ml Petroläther unter Rühren versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser und Petroiather gewaschen, getrocknet und aus siedendem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das AethylO-O-benzyl^jo-O-benzyliden-o-D-glucopyranosid vom F. 181°, vom Rf-Wert 0,41 auf Kieselgeldlinnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85/15) und der optischen Drehung [aJ^⁰ = + 68°"- 1°. (Chloroform, c - 1,086).

In einem 750 ml SuIfierkolben mit Rührer, Kühler, ChlorcalziiKcrohr, Thercoceter und 50 ml Tropf trichter werden 120 g Aethyl-3-0-benzyl-4,6-0-benzylidcn-a-D-glucopyranosid in 500 ml Dimethylsulfoxid bei 60° gelüst und unter RUhren in einer Stickstof fatmosphare mit 40 g Kaliumhydroxidpulver versetzt. Man tropft nun wahrend 3 Stunden 45 g Allylbromid zu und rUhrt eine weitere Stunde bei 60 nach. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen nuf

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Eiswasser gegossen. Knn extrahiert mit Aether, wuscht die Aetherphase mit Wnssor neutral, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft dar» Lösungsmittel ab. Man erhalt nach einmaliger Umkristallisal ion aus η-Hexan das Aethyl-2-O-allyl-3-0-benzyl-4,6-0-bcnzyliden-a-D-glucopyranosid vom F. 54-55 , vom Rf-Wert 0,66 auf Kieselgel dUnnschi cht.platt en im System Methyl cnchlorid/Essigester 85/15 und der optischen Drohung («]^° = + IA,5° + 0,5° (Chloroform, c = 0,96) Eine Lösung von 52 g Aethyl-2-O-<allyl-3~O-benzyl-4, G- 0-

benzyl iden-r.-D-glucopyranosid in 500 ml Aethanol wird mit 50 mi In Salzsäure eine Stunde bei 60 gehalten. Nach dem Abkühlen des Reakl; ionsgei.u sches wird mit 50 ml 1-n Natronlauge neutralisiert und ;άμ" Trorkcno e.ingedainpf t.

Man gibt: 200 ml Wasser zu und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der benzaldehydfreie Rückstand wird in Methylcnchlorid «Tuf"'enomrnen und nach Waschen mit Wasser und Trocknen Über Magnrr.i uin.'iul f at vom lÄisungsmi t tcl befreit. Man er hü It das Aetliyl-2-0-ai 1 yl -''■-O-benzyl-n-D-gl ucoj)yranosi.d als gelbliches OeI vom Rf-V/ert 0,()^r> auf Ki escl gel dUnnschicht.pl arten im System Methylenchl er i d/Es.s i gester Π5/15 und der optischen Drehung ("J_n =- +97 + (Chloroforni, c = 1 ,A72) .

Eine Lösung von 50 g Aethyl-2 -O-allyl-3-0-benzyl-a-D-glucopyranosid in 160 ml Pyridin wird mit A2 g Tritylchlor id versetzt und 48 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Man gibt 2 ml Wasser und dampft die Haupt menge des Pyridine im Wasserstrahl vakuum ab.

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Man versetzt den Rückstand mit Aether und Wasser, wäscht die organische Phase noch 2 Mal mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man gibt noch zweimal 500 ml Toluol zu und dampft zur Trockne ein. So erhalt man das Aethyl-2-0-allyl-3-0-benzyl-6-0-trityl-a-D-glucopyranosid als gelbes OeI vom Rf-Wert 0,39 auf KieselgcldUnnschichtplatten im System Aether/Petroläther 1/1.

Eine Lösung von 46,8 g Aethyl~2-O-allyl-3-O-benzyl-

6-0-trityl-a-D-glucopyranosid in 100 ml Pyridin wird unter RUhren tropfenweise während 30 Minuten mit 10 ml Mesylchlorid versetzt und 24 Stunden bei etwa 25 stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit 1 C Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherphase mit eiskalter 2-n-Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert. Man erhält das Aethyl-2-O-ally]-3-0-benzyl-4-0-IHeSyI-O-O-trityl-ct-D-glucopyranosid vom F. 142°, dem Rf-Wert 0,51 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid und der optischen Drehung [o]^° « + 49° + 1° (Chloroform, c - 1,105).

Eine Lösung von 40 g Aethyl-2-O-allyl-3-O-benzyl-4-O-mesyl· 6-0-trityl-a-D-glucopyranosid in 800 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 40 g Kaliumacetat 48 Stunden bei 140° gerllhrt. Das Reaktions-

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gemisch wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man versetzt den KolbenrUckstand mit Wasser und Aether, wascht die organische Phase mit Witsser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der RUckstand wird in AOO ml abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Natrium in 100 ml Methanol versetzt. Nach 20 Stunden bei etwa 25° wird das Lösungsmittel abaestilliert und der Rückstand in Aether aufgenommen. Man wMscht diese Lösung mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das Produkt wird säulenchromatographisch auf 1200 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man erhalt das Aethyl-^-O-allyl-S-O-benzyl-o-O-trityl-cc-D-galaktopyranosid als gelbliches OeI vom Rf-Wert 0,13 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Methylenchlorid.

Eine Lösung von 47,3 g Aethyl-^-O-allyl-^-O-benzyl-o-O-

trityl-a-D-galaktopyranosid in 200 ml Dimethylsulfoxid wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 30 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und auf 55-60 erwärmt. Nun tropft man wahrend 5 Stunden eine Lösung von 12 g Benzylchlorid in 50 ml Dimethylsulfoxid zu, rtlhrt noch 2 weitere Stunden nach und giesst das Reaktionsgemisch auf Eiswasser. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit Wasser neutral, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.

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Man erhalt das Aethyl-^-O-allyl-ß.A-di-O-benzyl-o-O-trityl-a-D-galaktopyrnnosid als gelbliches OeI vom Rf-Wert 0,46 auf KieselgcldUnnbcViichtplatten im System Methylenchlorid.

Eine Lösung von 26,5 g Aethyl-2-O-allyl-3,4-di-O-benzyl-6-0-trityl-a-D-gslaktopyranosid in 2.7 1 Benzol v;ird mit 26,5 g p.-Toluolsulfonsaure Monohydrat unter RUhren 20 Minuten am RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wascht man diese Lösung mit Wasser, einer gesattigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird situlenchromatographisch auf 1200 g Kieselgel mit Aether/Petroläther (1/1) gereinigt. Man erhalt die l,6-Anhydro-2-0-allyl-3,4-di-0-benzyl-ß-D-galaktopyranose als farbloses OeI vorn Rf-Wert 0,28 auf Kieselgeldlinnschichtplatten im System Aether/Petroläther 1/1, vom Kp. 175°/0,03 Torr und der optischen Drehung [a]£° =■· - 35° + 1° (Chloroform, c = 1,151).

Eine Lösung von 15,7 g l,6-Anhydro-2-0~allyl-3,4-di-0-benzyl-fl-D-galaktopyranose in 80 ml Dimethylsulfoxid wird in einer StickstoffatmosphMre mit 2,4 g Kalium-tert.-butylat 30 Minuten bei 100° gerUhrt. Man kllhlt ab, giesst auf Eiswasser und extrahiert mit Aether. Man wascht die Aetherphase mit Wasser trocknet über Magnesiumsulfat und engt auf etwa 30 ml ein. Diese Lösung wird auf 50 g Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe I₁ neutral, welches sich in einer Chromatographiesaule befindet aufgetragen und das Produkt mit Aether eluiert. Man erhält die l,6-Anhydro-3,4-di-

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O-benzyl-2-O-propenyl-ß-D-galaktopyranose als gelbes OeI vom Rf-Wert 0,Al auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Aether/Petroiather (1/1).

Beispiel 2

Eine Lösung von 25,3 g l,6-Anhydro-3,A-di-0-ben2yl-2-0-propenyl-ß-D-glucopyranose in 200 ml Aceton wird mit 10 ml 1-n Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei 50° gehalten. Man kllhlt die Lösung ab, neutralisiert mit 1 η-Natronlauge und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aether ausgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird sUulenchromatographisch auf 1 kg Kieselgel mit Aether /Petroiather (1/1) gereinigt. Man erh'ält die 1,6-Anhydro-3,A-di-O-benzyl-ß-D-glucopyronose als gelbliches OeI vom Rf-Wert 0,10 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System

20 Aether/Petroiather (1/1) und der optischen Drehung [ccL· = -36° tl° (Chloroform, c = 0,955).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung von AA, 7 g Aethyl-^-O-allylO-O-benzyl-G-O-trityl-ß-D-glucopyranosid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und auf 60 erwärmt. Nun tropft man wahrend 6 Stunden eine Lösung von 10,8 g Benzyl chlorid

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in 20 ml Dimethylsulfoxid zu und rUhrt noch 2 weitere Stunden bei 60° nach. Dieser Ansatz wird abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Aether, wascht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält das Acthyl-2~O-allyl-3,4-di-O-benzyl-6-0-trityl-a~D-glucopyranosid als gelbes OeI vom Rf-Wert 0,55 auf Kieselgeldlinnscliichtplatten im System Aether/Petroläther (1/1) . Eine Lösung von 62 g Aethyl-2-O-allyl-3,4-di-O-benzyl-6-O-trityl-of-D-glucopyranosid in 3,1 1 Benzol wird mit 31 g p-Toluolßulfonsciure Monohydrat 30 Minuten am RUckfluss gerllhrt. Diese Lösung wird nacli dem Abkühlen mit 230 ml 1-n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird saulenchromatographisch auf 1 kg Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe I mit Methylcnchlorid als Elutionsrnittel gereinigt. Man erhält die l,6-Anhydro-2-0-allyl-3,4-di-O-benzyl-ß-D-glucopyranosc vom Rf-Wert 0,26 auf KieselgcldUnnschichtplatten im System Aether/Petroläther (1/1), vom Kp.175°/ 0,03 Torr und der optischen Drehung [α], = - 19° + 1° (Chloroform, c = 1,019)

Eine Lüsung von 29,5 g l,6-Anhydro-2-0-allyl-3,4-di-0-benzyl-p-D-glucopyranose in 82 ml Dimethylsulfoxid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 4,3 g Kalium-tert.-butylat 30 Minuten bei 100 gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase

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v/ird mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die l,6-Anhyc!ro-3,4-di-0-benzyl-2-O-propenyl-ß-D-glucopyrnnose vom Rf-WerL 0,38 auf Kiesel·- gelcVJnnschichtplatten im System Aether /Petrol ä'ther (1/1) .

Beispiel 3

Eine Losung von 47,7 g l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranose in 250 ml Pyridin wird mit 18,5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 16 Stunden bei etwa 25 stehen gelassen. Man gibt 10 ml Wasser zu und dampft nach 30 Minuten die Hauptmenge Pyridin im Via s scr Strahlvakuum ab. Der Kolbenrilckstand wird mit Aether und Wasser versetzt, die Aetherphase noch mit eiskalter 2-n Salzsaure, einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und Wasser gevjaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt kristallisiert aus Aether/Petroläther und wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 1,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,A-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranose vom F. 78-79 , vom Rf-Wert 0,28 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Aether/ Petroläther 1/1 und der optischen Drehung [a]_D = + 9 +1 (Chloroform, c = 1,048).

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Beispiel 4

Eine Lösung von 20,5 g l,6-Anhydro-2-0-bcnzoyl-3,4-rii-0-benzyl-ß-D-glucopyranosc in 300 ml Methanol und 50 ml 1-n Natronlauge lasst man 18 Stunden bei etwa 25 stehen und dampft anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Aether auf, wäscht diese Lösung mit Wasser neutral, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält die l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranoso als gelbliches OeI vom Rf-Wert 0,10 auf Kiesclgeldlinnschicht:- platten im System Aether/Petroliither (1/1) und der optischen Drehung [a)^° = - 37°+ 1° (Chloroform, c - 0,895).

Beispiel 5

Eine Lösung von 51 g l,6~Anhydro-3,4-di-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-ß-D-glucopyranose in 400 ml Aceton wird mit 20 ml 1-n Salzsäure 20 Minuten auf 50° erwärmt. Nach dem Abkllhlen wird diese Lösung mit 1-n Katronlauge neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, man wäscht diese Lösung gründlich mit Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das Produkt wird wie im Beispiel 3 beschrieben, benzoyliert und die so erhaltene l,6-Anhydro~2-0-benzoyl-3,4-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranose durch Umkristall isation gereinigt.

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Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Losung von 50 g 1,6:3,4-Dianhydro-2-0-tetrahydro-

pyranyl-ß-D-galaktopyranose in 400 ml Dioxan wird mit AOO ml 5% Kalilauge vorsetzt und 48 Stunden am RlJckfluss gekocht. Der Ansatz wird abgekühlt und mit 750 ml Aether versetzt. Die Wasserphase wird abgetrennt und noch einmal mit 250 ml Aether gewaschen, mit 19,5 g Ammoniumchlorid versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhalt die 1,6-Anhydro-2-O-tetrahydropyranyl -β-D-glucopyranose als weisse Kristalle vom F. 111-113^C, dem Kf-Wert 0,17 auf KiesclgeldUnnschichtplatten im Systeu Essigestcr

Einc Lösung von 31,6 g 1,6-Anhydro-2-0-tetrahydropyranyl-p-D-glucopyranoso in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rührcn und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstof !atmosphäre mit: 25 g Kai iumhydroxidpulver versetzt und auf 55-60 erwärmt, Nun tropft man während 6 Stunden 33 ml Benzylchlorid zu und lässt weitere zwei Stunden bei 60 rühren. Nach dem Abkühlen giesst man da.·; Rraktionsgcmi sch auf 500 ml Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser neuti'al gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 100 ml eingeengt. Diese Lösung wird über 200 g Aluminiumoxid basisch filtriert und das Produkt mit Aether eluiert. Nach dem Eindampfen des Eluatos erhält man die 1, 6-Anhydro-3 ,A-di-O-benzyl^-O- tetrahydropyranyl p-D-glucopyranose als gelbes OeI vom Rf-Wcrt 0,49 auf Kiesolgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85/15).

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Beispiel 6

Eine Lösung von 57,8 g l^.A-6-O-trityl-D-glucopyranose in 900 ml 1,2-Dichloräthan wird mit

23,7 g Zink(II) chlorid trocken 18 Stunden am RUckfluss gerUhrt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Wasser, einer gesattigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst, mit 2 g Natriumcarbonat versetzt, 3 Stunden bei etwa 25°C gerUhrt und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, von unlöslichem Material dureh Filtration befreit und das Filtrat dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und reinigt den Rückstand an 250 g Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel. Man erhalt die 1,6-Anhydro-3-0-benzyl-ß-D-glucopyranose als gelbliches OeI vom Rf-Wert 0,32 auf Kiesel gel dünn-· schichtplatten im System Essigester und der optischen Drehung [α]*° = -51° + 1° (Chloroform, c - 1,398).

Beispiel 7

Eine Lösung von 63,8 g l,6-Anhydro-3-O-benzoyl-4-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-rt-D-glucopyranose in 500 ml Aetha· nol wird mit 50 ml ln-SalzsSure versetzt und 30 Minuten bei

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50⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 40 ml In-Natronlauge und festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt und die organische Phase nach dem Trocknen Über Magnesiumsulfat eingedampft. Die erhaltene 1,6-Anhydro-3-O-benzoyl-4-O-benzyl-fl-D-glucopyranose wird aus Ae-ther/Petrol-Hther kristallisiert, Smp. 90-92⁰C, Ia]* = -15° '-1° (Chloroform, c=2,598) und Rf-Wert 0,32 auf KieselgeldLlnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 31,6 g l,6-Anhydro-2-0-tetrahydropyra~ nyl-n-D-glucopyranose in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 25 g Kaliurahydroxidpulver versetzt und auf 55-60^cC erwönnt. Nun tropft man während 5 Stunden eine Lösung von 16,5 ml Benzylchlorid in 20 ml Dimethylsulfoxid zu und rtihrt weitere zwei Stunden bei 60⁰C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser neutralgewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Chromatographiesäule (Kieselgel, 1200 g) aufgetragen. Mit Methylenchlo-

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rid/Esslgester (85:15) wird die l.o-Anhydro^-O-benzyl^-O-tetrahydropyranyl-n-D-glucopyranose als hellgelbes OeI vorn Rf-Werc 0,22 auf KieselgeldUnnschichtplatcen im System Mechylen~ chlorid/Essigesl:er (85:15) und der optischen Drehung [a)t. +24° tl° (Chloroform, c=0,627) eluiert.

Eine Lösung von 43,5 g l,6-Anhydro-4-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-ß-D-glucopyranose in 250 ml absolutem Pyridin wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise mit 18 ml Benzoylchlorid versetzt und 18 Stunden bei etwa 22"C stehengelassen. Man gibt 10 ml Eiswasser zu, lässt etwa 30 Minuten stehen und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und Über ; Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die 1,6-Anhydro-3-0-benzoyl-4-0-benzyl-2~0-tetrahydropyranyl-e-D-glucopyranose vom Rf-Wert 0,54 auf Kieseldllnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

Beispiel 8

Eine Lösung von 21,9 g l,6-Anhydro-4-0-benzoyl-3-0-benzyl-2-O-tetrahydropyranyl-ß-D-gulopyranose in 100 ml Aethanol und 10 ml ln-Salzsi>ure wird 45 Minuten bei 5O⁰C gehalten. Das Rekationsgemisch wird abgekühlt, mit 7 ml In-Hatronlauge und einer gesSttigten NatriumhydrogencarbonatlÖsung neutralisiert

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und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt, die Aetherphase Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die 1,o-Anhydro-A-O-benzoyl-S-O-benzyl-fl-D-gulopyra< nose wird aus Aether/Petroläther kristallisiert; Smp. 92-93°C, (a]p° = -14° ti· (Chloroform, c-1,317) und Rf-Wert 0,37 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 1,5 g Natrium und 10 g 1,6; 3,4-Dianhydro-2-O-tetrahydropyranyl-fl-D-galaktopyranose in 100 ml Benzylalkohol wird 3 Stunden bei 100⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen wird diese Lösung mit 500 ml Aether verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum). Das Rohprodukt wird Über 500 g Kieselgcl mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) chromatographicrt. Man eluiert neben der l,6-Anhydro-4-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-ß-D-glucopyranose (Rf-Wert 0,33 im System Methylenchlorid/Essigester 85:15) die 1 ,ö-Anhydro^-O-benzyl^-O-tetrahydropyranyl-n-D-gulopyranose vom Rf-Wert 0,12 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85:15. Dieses Produkt wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, Smp. 118-119°C, [al^ = -90° -1° (Chloroform, c=0,957).

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Eine Lösung von 15,0 g l,6-Anhydro-3-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-fl-D-gulopyranose in 100 ml absolutem Pyridin wird tropfenweise mit 6,25 ml Benzoylchlorid versetzt und 18 Stunden bei etwa 22⁰C stehen gelassen. Man gibt nun 10 ml Eiswasser zu und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand,wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhalt so die l.o-Anhydro-A-O-benzoyl-S-O-benzyl^-O-tetrahydropyranylfl-D-gulopyranose vom Rf-Wert 0,56 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15).

Beispiel 9

Eine Lösung von 11,6 g l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-fl-D-gulopyranose in 50 ml Aethanol und 5 ml In-Salzsäure wird 2 Stunden bei 50⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 5 ml In-Natronlauge neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wird sSulenchromatographisch auf 250 g Kieselgel mit dem Fliessmittel Methylenchlorid/Essigester (19:1) gereinigt. Man erhMIt so die 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-fl-D-gulopyranose als hellgelbes OeI vom Rf-Wert 0,31 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und der optischen Drehung falJO . .370+1· (Chloroform, c-1.141).

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Das verwendete Ausgangsraaterial kann wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung von 10 g l,6-Anhydro-3-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-fl-D-gulopyranose in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 3 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und .-. auf 50⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird während 3 1/2 Stunden eine Lösung von 3,8 ml Benzylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach einer weiteren Stunde RUhren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die erhaltene l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-rt-D-gulopyranose wird aus Essigester /Petroläther kristallisiert; Smp. 98-99°C, Rf-Wert 0,47 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/ Essigester (85:15).

Beispiel 10

Eine Lösung von 17 g l,6-Anhydro-4-0-benzyl-3-0-propyl-2-0-tetrahydropyranyl-fl-D-glucopyranose in 100 ml Aethanol und 10 ml In Salzsäure wird 1 Stunde bei 50⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren der Lösung mit Natronlauge dampft man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand

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wird zwischen Aether und Wasser verteilt, die organische Phase Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird säulenchromatographisch auf 500 g Kieselgel mit dem Fliessmittel Methylenchlorid/Essigester (85:15) gereinigt. Man erhält die l,6-Anhydro-4-0-benzyl-3-0-propyl-fl-D-glucopyranose als hellgelbes OeI vom Rf-Wert 0,25 auf Kieselgeldlinnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85/15 und der

Of) J.

optischen Drehung [α]* = -40° -1° (Chloroform, c=l,178).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 17 g 1_f6-Anhydro-4-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-fi-D-glucopyranose in 50 ml Dimethylsulfoxid wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoff atmosphäre mit 4,6 g Ka1iumhydroxidpulver versetzt und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur tropft man eine Lösung von 5 ml Propylbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid während 4 Stunden zu und rUhrt weitere 10 Stunden bei dieser Temperatur nach. Man gibt nochmals 3,2 g Kaliumhydroxidpulver zu, tropft 25 ml Propylbromid in 5 ml Dimethylsulfoxid zu und rUhrt 10 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gelbe OeI stellt die l,6-Anhydro-4-0-benzyl-3-0-propyl-2-O-tetrahydropyranyl-fl-D-glucopyranose vom Rf-Wert 0,40 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85:15 dar.

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Beispiel 11

Eine Lösung von 11,3 g l,6-Anhydro-3-0-benzyl-4-0-propyl-2-O-tetrahydropyranyl-fl-D-gulopyranose in 50 ml Aethanol und 5 ml ln-Salzsäure wird 2 Stunden bei 50⁰C gehalten. Man kühlt diese Lösung ab, neutralisiert mit Natronlauge und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird über 100 g Kieselgel mit dem Fliessmittel Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält so die l,6-Anhydro-3-0-benzyl-4-0-propyl-ß-D-gulopyranose vom Rf-Wert 0,33 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/

20 + Essigester 85:15 und der optischen Drehung [a)_n ■ -36° -1° (Chloroform, c=0,612).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g l,6-Anhydro-3-0-benzyl-2-0-tetrahydropyranyl-fl-D-gulopyranose in 20 ml absolutem Dimethyl- sulfoxid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 3 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und auf 50⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 3 ml Propylbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid während 2 Stunden zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden nachgerUhrt. Man gibt nochmals 3 g Kaliumhydroxidpulver zu, tropft eine Lösung von 3 ml Propylbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt 2 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird nun

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abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Aether, wäscht die Aetherphase mit Wasser neutral und trocknet Über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittel erhält man die l.o-Anhydro-S-O-benzyl-A-O-propyl^-O-tetrahydropyranyl-n-D-gulopyranose als gelbes OeI vom Rf-Wert 0,42 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85:15.

Beispiel 12

Eine Lösung von .13,5 g l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-fl-D-mannopyranose in 150 ml Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit 5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 18 Stunden bei etwa 22°C. stehen gelassen. Man gibt nun 10 ml Eiswasser zu und dampft die Hauptmenge Pyridin ab. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und man wäscht diese Lösung mit Wasser, eiskalter 2n-SalzsSure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die zurückgebliebene l,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,4-di-0-benzyl-ft-D-mannopyranose wird aus Aether/Petroläther kristallisiert; Smp. 72,5-73^eC, Rf-Wert 0,15 auf Kieselgeldllnnschichtplatten im System Methylen-Chlorid, lalp - +58° *l^e (Chloroform, c - 1,123).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.

Eine Lösung von 17 g l,6-Anhydro-3₍4-di«0-benzyl-A-D-

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glucopyranose in 150 ml absolutem Dimethylformamid und 14,2 ml absolutem Dimethylsulfoxid wird unter RUhren und Feuchtigkeitsausschluss mit 14,2 g Phosphorpentoxid portionenweise versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird nun 4 Stunden bei 60⁰C gerUhrt, abgekühlt und auf 250 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese Über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die entstandene 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-fl-D-arabino-hex-2-ulo-pyranose vom Rf-Wert 0,63 auf Kieeelgeldtlnnflchtchtplatten im System Methylenchlorid/Essigester 85:15 wird im Hochvakuum getrocknet.

Eine Lösung von 15,2 g l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzylfl-D-arabino-hex-2-ulo-pyranose in 150 ml Methanol wird tropfenweise innerhalb 3 Stunden zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 90 ml Methanol/Wasser 3:1 zugegeben. Man rllhrt noch 1 Stunde im Eisbad, gibt 30 ml Aceton zu und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so die 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-fl-D-mannopyranose vom Rf-Wert 0,37 auf KieselgeldUnnschichtplatten im System Methylenchlorid/ Essigester 85:15.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,6-Anhydro-ß-D-hexopyranosederivate der Formel I

   R₇O-CH
   4

   (D

   worin R„ Wasserstoff, Methyl oder aromatisches Acyl ist, R^ und R, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest und einer der beiden Reste R- und R, auch einen Aroylrest bedeutet, R, auch Wasserstoff sein kann, mit der Massgabe, dass die Reste R~ und R/ zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R_ mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält und, falls einer der Reste R~ und R, einen Aroylrest darstellt, Rj Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

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   ORIGINAL INSPECTEP

   27A3H6

   CH₂Xj^

   CH ^H \ (III)

   CHR₃ — CHOR₂

   worin R₂, R₃ und R^ die für die Reste OR₂, OR₃ und OR/ genannten Bedeutungen haben, aber auch eine Schutzgruppe darstellen können und einer der Reste X, und X« ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder b) in eine Verbindung der Formel IV

   ?^H2

   R« or«
   R₄OCH

   *₃ —CHOR*₂

   vorin mindestens einer der Reste RJJ, Rl oder R^ Wasserstoff und die andern die Bedeutung von.R«, R^ bzw. R, besitzen, mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R₂, R₃ und/oder R, einfuhrt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindung Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/ oder erhaltene Diastereomerengemische in die reinen Isomeren auftrennt.

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   -rf- 2743U6

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoff atoms spaltbarer Rest Χ_χ oder X₂ die Hydroxygruppe ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatotr.s spaltbarer Rest Χ_χ reaktionsfähig veräthertes Hydroxy oder Triinethylsylyloxy ist.

   A. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähig veräthertes Hydroxy Benzyloxy ist.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest X₂ Acyloxy ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Acyloxy Benzoyloxy ist.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X, oder X₂ ein Halogenatom ist.

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   2743148

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest X, reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspalLbarer Rest X2 freies, reaktionsfähig verestertes oder reaktionsfähig verSthertes Hydroxy ist oder zusammen mit R° Epoxy ist.

   1Ό. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

   mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder mit einer anorganischen oder organischen Base behandelt.

   11. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester eines einem Substituenten R2t R3 oder R. entsprechenden Alkohols umsetzt.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols umgesetzt wird.

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   27A3H8

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe liberfUhrt und dann mit einem Substituenten R_?, R.,, oder R^ entsprechenden Alkohol umsetzt oder einen AcyIrest

   R₂ oder einen Aroylrest R₃, oder R, einführt.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Acyl bzw. Aroylrest mittels einer entsprechenden Säure, einem Metallsalz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon einfuhrt.

   I5 _% Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhätlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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   27A3H6

   R/

   vIIa o_v " 0 \ I H \ C OR₃ — CH H CH I OR₂ H

   (la)

   oder entsprechende Galakto-derivate herstellt, worin R₂, R₃ und die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia), worin R₂ Wasserstoff oder einen Aroylrest bedeutet und R- einen Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellt und R, Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aroylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die Reste R-, und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R₃ mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält und, falls R, einen Aroylrest bedeutet, R₂ Wasserstoff ist.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 16 herstellt, womit R₃ einen Benzylrest darstellt und R₂ und R, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.

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   - * - 27A3H8

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ia) gemäss Anspruch 16 herstellt, worin R Wasserstoff oder Methyl, R- einen Benzoylrest und R, Wasserstoff oder Benzyl ist.

   20. Verfahren nach einem der Ansprache 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man !,o-Anhydro-S^-di-O-bcnzyl-ß-D-glucopyranose herstellt. —

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-galaktopyranose herstellt.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Anhydro-2-0-bcnzoyl-3,4-di-0-bcnzylß-D-glucopyranose herstellt.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Anhydro-3-0-benzyl-ß-D-glucopyranose herstellt.

   24. Das in den Beispielen 1-12 beschriebene Verfahren.

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   27A31A6

   25. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-23 erhaltlichen Verbindungen.

   26. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-12 erhältlichen Verbindungen.

   27. 1,6-Anhydro-ß-D-hexopyranose-derivate der Formel

   - 0

   (D

   Cu

   CHOR₃ CHOR₂

   worin R₂ Wasserstoff, Methyl oder aromatisches Acyl ist, R,. und R, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest und einer der beiden Reste R- und R, auch einen Aroylrest bedeutet, R, auch Waβseretoff sein kann, mit der Massgabe, dass die Reste R₃ und R# zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R₃ mindestens 1 Kohlenstoffatome enthalt und, falls einer der Reste R₃ und R' einen AroyIreet darstellt, R₂ Wasserstoff ist.

   28. Verbindungen der Formel

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   27A3U6

   CH₂ O

   worin R₂, R₃ und R^ die in Anspruch 27 genannte Bedeutung besitzen,

   29. Verbindungen der Formel (Ia) worin R₂ Wasserstoff oder einen Aroylrest bedeutet und R„ einen Niederalkyl- oder Arylniederalkylrest darstellt und R, Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aroylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die Reste R„ und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R, den Benzylrest darstellt, der Rest R~ mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält und, falls R, einen Aroylrest bedeutet, R₂ Wasserstoff ist.

   30. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 28, worin R einen Benzylrest herstellt und R₂ und R₁ die in Anspruch 28 gegebene Bedeutung besitzen.

   31. Verbindungen der Formel Ia, worin R₂ Wasserstoff oder Methyl, R„ einen Benzylrest und R, Wasserstoff oder Benzyl ist.

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   27A3H6

   32. l.ß-Anhydro-a.A-di-O-benzyl-ß-D-glucopyranose.

   33. l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-galakt:opyranose.

   34. !,ö-Anhydro-^-O-benzoyl-S.A-di-O-benzyl-ß-D-glucopyranose.

   35. !.,o-Anhydro-S-O-benzyl-ß-D-glucopyranose.

   36. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 27-35 beschriebenen Verbindungen.

   37. Verwendung der in den Ansprüchen 27-35 beschriebenen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten.

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