DE2740562A1

DE2740562A1 - Optisch aktive azabicyclohexane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2740562A1
Application number: DE19772740562
Authority: DE
Inventors: Lantz Stephen Crawley; Joseph William Epstein; William Joseph Fanshawe; Corris Mabelle Hofmann; Sidney Robert Safir
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1977-09-08
Publication date: 1978-03-23
Also published as: DE2740562C2; YU217477A; DK146245B; FR2375212A1; DK438580A; GR72713B; NL189041C; PL115869B1; SE452610B; AR227507A1; FR2375212B1; SE7710367L; AT367036B; SE435384B; NL7709691A; HU177531B; DK407577A; AT367037B; DD133943A5; YU39499B

Description

tM/cb i

Case: 25,889 27 A 0

PFENNINQ-MAAS MEINIG - LEMKE - SF'OTT SCHLCISSHEIMERSTH.

βΟΟΟ MÜNCHEN 40

AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, New Jersey/USA

Optisch aktive Azabicyclohexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

809812/0728

Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Azabicyclohexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit analgetischer Wirkung.

Die Erfindung betrifft insbesondere optisch aktive Azabicyclohexane der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, AIkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

^Cn^H2n^R1'
in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R₁ für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der ersten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest durch Halogenatome, geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen disubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

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-Z-

Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der ersten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine AIkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppen eine Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der bevorzugtesten Ausführungsform der Erfindung umfaßt jene Verbindungen, bei denen ^5 der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

²^ Eine bevorzugteste Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft die optisch aktiven Azabicycloalkane der folgenden allgemeinen Formel

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worin der Phenylrest mit Phenylgruppen, Halogenphenylgruppen, Alkoxymethy1gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^Cn^H2n^R1

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R₁ eine Halogenphenylgruppe, eine Bishalogenphenylgruppe oder eine Aminophenylgruppe darstellen,

bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der zweiten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest durch Phenylgruppen, Halogenphenylgruppen, Alkoxymethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der zweiten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest mit einer Phenylgruppe, einer Halogenphenylgruppe, einer Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der zweiten bevorzugten Aus-

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- Ji-

führungsform betrifft jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der bevorzugtesten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung mit einer Phenylgruppe, einer Halogenphenylgruppe oder einer Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Phenylgruppe, eine Monochlorphenylgruppe, eine Dichlorphenylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine ÄthyoxymethyIgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die optisch aktiven Azabicycloalkane der folgenden allgemeinen Formel

worin der Phenylrest mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6

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Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der dritten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen disubstituiert ist und X die eben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der dritten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine AIkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft jene Verbindungen, bei denen X eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Dimethylallylgruppe oder eine Proparylgruppe darstellt.

Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der bevorzugtesten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradketti

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ao

ge Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine weiter bevorzugte Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine bevorzugteste Aus führungs fonr. der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der oben angegebenen Weise substituiert ist und X eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Propargylgruppe darstellt.

Eine vierte Ausführungsform der Erfindung betrifft optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

txp

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, AIkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist, X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethy!gruppe mit 3 bis 6

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- T-

Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen/ eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel C H-R.. , in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R₁ für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen und

R Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens eine Gruppe R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die razemisehen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vierten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest durch Halogenatome, geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen disubstituiert ist und R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine zweite bevorzugte Ausführungsform der vierten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer geradkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

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-JS-

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der bevorzugtesten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen,bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung mit einer geradkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist und R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine A"thy 1 gruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und lediglich ein Substituent R in der 2-Stellung oder in der 4-Stellung vorliegt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der oben angegebenen Weise substituiert ist, X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die fünfte Ausführungsform der Erfindung betrifft optisch aktive Azabicycloalkane der folgenden allgemeinen Formel

worin der Phenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der fünften Ausführungsform der

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Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der para-Stellung mit einer Methylgruppe oder einer Äthylgruppe monosubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

Die sechste Ausführungsform der Erfindung betrifft optisch aktive Cyclopropanderivate der folgenden allgemeinen Formel

worin der Phenylrest durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und R. Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Eine bevorzugte Ausführungsform der sechsten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und R₁ Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der bevorzugten Ausführungsform betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der para-Stellung mit einer Methylgruppe oder einer Äthylgruppe monosubstituiert ist und R- Wasserstoffatome, Methylgruppen und/oder Äthylgruppen darstellen.

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-KT-

Die siebte Ausführungsform der Erfindung betrifft optisch aktive Cyclopropanderivate der folgenden allgemeinen Formel

CH₂)V LH₂"

worin der Phenylrest durch ein Halogentatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und W einen elektronegativen abspaltbaren Rest darstellt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der siebten Ausführungsform der Erfindung betrifft jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der oben angegebenen Weise monosubstituiert ist und W Methansulfonylgruppen, Toluolsulfonylgruppen, Chloratome, Jodatome und/oder Bromatome bedeuten.

Eine bevorzugteste Ausführungsform der bevorzugten Ausführungsform umfaßt jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der para-Stellung durch eine Jfethylgruppe, eine Äthylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist und W Methansulfonylgruppen bedeuten.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Sulfate, die Nitrate, die Phosphate, die Maleate, die Succinate und dergleichen sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können über die nachstehende Reaktionsfolge hergestellt werden:

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- yr-

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(H)

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wozu man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran und dergleichen löst und mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 125°C, vorzugweise von 25 bis etwa 8O°C während einer Zeitdauer von einer bis vier Stunden umsetzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, versetzt. Dann engt man die organische Schicht ein und gewinnt das Produkt durch Filtrieren.

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können gemäß der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

COOH COOH

+XNHCONHX

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Hierzu erhitzt man die Ausgangsmaterialien in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Xylol, während 6 bis 24 Stunden und
gewinnt dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels.

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Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man eine Vielzahl von anderen Hydrid-reduktionsmitteln verwenden, wie Diboran oder Lithiumaluminium-hydrid. In diesem Fall suspendiert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Tetrahydrofuran, gibt das Reduktionsmittel zu und führt die Reaktion während 1 bis 4 Stunden bei O bis 80⁰C durch. Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab, säuert mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, an, trennt die wäßrige Schicht ab und setzt das Produkt durch Zugabe einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, frei.

Alternativ kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man ein Lactam der folgenden allgemeinen Formeln

oder

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid^in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von O bis 80°C während 1 bis 6 Stunden umsetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird in der Weise isoliert, wie es bezüglich der Reduktion der entsprechenden Imide der allgemeinen Formel I beschrieben ist.

Man kann die obige Reaktion unter Verwendung einer begrenzten Menge der erwähnten Reduktionsmittel durchführen, so daß, wenn R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Wasserstoff atom steht, man die Zwischenprodukte der folgenden allge-

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meinen Formeln

oder

erhält, während man dann, wenn R und X die oben angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß X kein Wasserstoff atom bedeutet, man die Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formeln

I ^0H

erhält.

Die Verbindungen können dann in der oben beschriebenen Weise zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert werden.

Alternativ kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Anwendung der gleichen Bedingungen aus den Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R '

R-

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ZB

herstellen, in welcher Formel R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R₁- ein Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel IT auch durch Cyclisieren einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III

(III)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W geeignete abspaltbare Gruppen, wie Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen darstellen, mit Natriumamid, wenn R für ein Wasserstoffatom steht oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH-, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa O bis 150⁰C herstellen. Üblicherweise verwendet man ein säurebindendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Äthyldiisopropylamin oder dergleichen.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen des Diols der allgemeinen Formel

I I

CH₂OH CH₂OH ■

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Phosphorpentabromid, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff-Zinkchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid herstellen.

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Die obigen Diole kann man durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R_ für Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran während etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 8O⁰C herstellen. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, wonach das Produkt durch Hydrolyse des Reaktionsproduktes unter Verwendung einer Säure oder einer Base in an sich bekannter Weise freigesetzt wird.

Diese Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureester stellen weiterhin wert· volle Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäße] Verbindungen dar. Beispielsweise können sie zu den entsprechenden Cyclopropan-1,2-dicarbonsäuren verseift werden, die zur BiI dung der oben beschriebenen Cyclopropan-1,2-dicarboximide der allgemeinen Formel I sowie bei den weiter unten beschriebenen Aufspaltungsreaktionen in die optischen Isomeren verwendet werden können.

Die obigen Diester, in denen die Gruppen R^ für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der folgenden allgemeinen Formel

CHBrCo-R ^{X X}

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in der R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel RCH = CRCOOR₃,

in der R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen, wozu man eine geeignete Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran verwendet und in der Weise vorgeht, wie es in der US-PS 3 344 O26 beschrieben ist. Als überwiegende Produkte dieser Reaktion erhält man die gewünschten dis-Isomeren.

Gewisse cis-Dicarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und U und V , die gleichartig oder verschieden sein können. Gruppen der allgemeinen Formel -CO₃R₄, in der R. für eine Alkylgruppe mit 1

bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder Cyanogruppen bedeuten, mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser während etwa 3 bis etwa 18 Stunden auf eine Temperatur

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von etwa 30 bis etwa 1OO°C erhitzt und anschließend die freie Säure mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, freisetzt.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der U für eine Cyanogruppe und V für eine Gruppe der Formel -CO₃R₄ stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der allgemeinen Formel

HCO₂R₄

in der R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Acrylnitril der allgemeinen Formel RHC = CRCN, in der Weise, wie es für die Herstellung der Diester beschrieben ist, bereiten. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen U für eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO„R. und V für eine Cyanogruppe stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromphenylacetonitrils der allgemeinen Formel

mit einem oben beschriebenen Acrylsäureester herstellen. Die Lactame der folgenden allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kann man aus den oben beschriebenen Cyanoestern der allgemeinen Formel

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- ie -

3a

CN

IO

L5

20

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Reduktion mit Diboran in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 60⁰C und Umsetzen des gebildeten Zwischenproduktes mit einer Mineralsäure, wie 6n Chlorwasserstoffsäure, herstellen.

In ähnlicher Weise kann man die Lactame der folgenden allgemeinen Formel

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch
herstellen, daß man eine Cyanoester der folgenden allgemeinen Formel

CO₃R₃ CN

in der R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in der oben beschriebenen Weise reduziert.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R für ein Wasserstoffatom steht, auf einem alternativen Wege auch dadurch herstellen, daß man ein 3-Phenyl-3-pyrrolidin der folgenden allgemeinen Formel

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in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel CH-J_ umsetzt, wobei man die Bedingungen der Simmons-Smith-Reaktion anwendet, die von N. Kawabuton et al. (J. Amer. Chem. Soc. 98 (1976) 2676) beschrieben wurde.

Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel IV

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Maßgabe, daß der Phenylrest nicht durch Hydroxygruppen, Acetamidogruppe oder Aminogruppen substituiert ist, dadurch herstellen, daß man ein Lactam der folgenden allgemeinen Formel

20

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung, wie Methyllithium, umsetzt und das als Zwischenprodukt gebildete Enamin mit Natriumborhydrid zur Reaktion bringt (M. Takeda et al, Chem. Pharm. Bull. 24 (1976) 2312).

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In ähnlicher Weise kann man die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der R, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ausgehend von einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

ι,χ \-

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen.

Die obigen Lactame kann man, wenn X die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms besitzt, aus den entsprechenden Lactamen herstellen, bei denen X ein Wasserstoffatom darstellt, indem man die Lactambindung alkyliert, wie es oben bezüglich der Alkylierung der entsprechenden Imide beschrieben ist.

Alternativ kann man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R¹Mg-Halogen, wie Methylmagnesiumjodid oder Äthylmagnesiumbromid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, während etwa 1 bis etwa 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 25°C umsetzen, wonach man das Reaktionsprodukt mit Wasser unter Bildung eines Hydroxylactams der folgenden allgemeinen Formel

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- 21 -

R X

in der R, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert. Das obige Hydroxylactam kann man in der oben beschriebenen, allgemeinen Weise zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel IV reduzieren.

Die Amide der folgenden allgemeinen Formel

kann man aus den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R für ein Wasserstoffatom steht, durch Umsetzen mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R₅COX, in der X für ein Chloratom, ein Bromatom oder die Imidazolylgruppe steht,oder mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel R₅CO₃O, wobei R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Wasser oder Benzol unter Verwendung eines säurebindenden Mittels, wie Natriumhydroxid, Triäthylamin oder Natriumcarbonat während etwa 3O Minu ten bis etwa 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 8O⁰C herstellen.

Alternativ kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II, in der R von Wasserstoff verschieden ist, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₅CH^W, in der R₅ die oben

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angegebenen Bedeutungen besitzt oder eine p-Fluorbenzoyläthylgruppe oder eine 4,4-Bis(p-fluorphenyl)-propylgruppe darstellt und W die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, unter Verwendung eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, während etwa 1 bis etwa 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 8O°C alkyliert.

Alternativ kann man ein Imid der allgemeinen Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom steht, mit einer Verbindung der oben beschriebenen allgemeinen Formel R-CH₅W alkylieren, indem man das Imid mit einer starken, nichtnucleophilen Base, wie Natriumhydroxid oder Kalium-tert-butylat in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, umsetzt und dann die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel bewirkt. Das Alkylierungsmittel kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel R₅CHWR- sein, in der R₁. und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_fi für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heißt, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Razemats, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man unter Anwendung einer Vielzahl von Methoden zur Aufspaltung in die optischen Isomeren bereiten.

Gemäß einer Methode kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

CO₂H CO₂H

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem optisch aktiven Amin, beispielsweise (-)-«(-(1-Naphthyl)-äthyl

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amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, zu einem Salz umsetzen, das 1 Mol-Äquivalent der (+)-Dicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent des obigen (-)-Amins enthält. In gewissen Fällen, und insbesondere wenn der Phenylrest mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist, und insbesondere wenn es sich bei dem Arylrest um die p-Tolylgruppe handelt und beide Gruppen R Wasserstoff atome bedeuten, ist es von Vorteil, als Lösungsmittel eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Äther zu verwenden.

Die oben beschriebene razemische Dicarbonsäure kann man auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, mit (-)-2-Amino-l-butanol zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (+)-Dicarbonsäure enthält. Die in dieser Weise gebildeten Salze kann man in die entsprechende (+)-Dicarbonsäure umsetzen, indem man sie mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat behandelt und an schließend die wäßrige Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ansäuert. Zur Bildung der (-)-Dicarbonsäure kann man eine cis-Dicarbonsäure der folgenden allgemeinen Formel

CO₂H CO₂H

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem optisch aktiven Amin, wie Brucin oder (+) -[H- (1-Naphthyl) -äthylamin oder (+)-2-Amino-l-butanol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es oben beschrieben wurde, zu einem Salz umsetzen, das als Säurerest die (-)-Dicarbonsäure enthält.

Diese Salze kann man in der oben beschriebenen Weise in die entsprechende (-)-Dicarbonsäure umsetzen. Die oben beschriebenen (+)- oder (-)-Dicarbonsäuren kann man in der oben beschriebenen

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Weise in die (+)- oder (-)-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzen. Diese Imide kann man dann in der oben beschriebenen Weise reduzieren, so daß man die optisch aktiven linksdrehenden oder rechtsdrehenden Formeln der erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, er hält.

Alternativ kann man eine razemische Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder (-)-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder

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Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschließendes Alkalischstellen der wäßrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in optisch aktiver Form.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Azabicyclohexane sind die folgenden Verbindungen:

1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan, l-Phenyl-S-azabicyclo/B.1. O7hexan, S-Methyl-l-phenyl-S-azabicyclo/l.1.07hexan, 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/^.I.o7hexan, 1-(m-Fluorphenyl)-S-azabicyclo/S. 1.o7hexan, 1-(p-Chlorphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/^. 1.07hexan, 3-Benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo/3.1.o7hexan, S-Cyclopropylmethyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.O7hexan, S-Phenäthyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexan, S-Isopropyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexan, 1- (p-Trif luormethylphenyl)-S-azabicyclo^. 1.07hexan, 3-(p-Chlorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/^.1. 07hexan, S-Allyl-l-phenyl-S-azabicyclo/^.1.07hexan, S-Äthyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.o7hexan, S-Cyclohexylmethyl-l-phenyl-S-azabicyclo/^.1.07hexan, 1-(p-Methoxyphenyl)-S-azabicyclo/S.1.07hexan, 1- (p-Chlorphenyl) -3- (o-f luorbenzyl)-3-azabicyclo/3. 1. O7hexan,

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- .26 -

l-Phenyl-S-methyl-S-azabicyclo/l.1. O7hexan, 3-Methyl-l-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-ß-azablcyclo/l.1.O7hexan, 1-(p-Tolyl-3,6-dimethyl)-S-azabicyclo/^.1.oThexan, 3-(2-Naphthylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/?.1.o7-

c hexan,

3-(5-Norbornen-2-ylmethyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.O7hexan,

3-Äthyl-l- (p-arninophenyl)-S-azabicyclo/Ü. 1. o7hexan, 1-(p-Chlorphenyl)-S-propargyl-S-azabicyclo/l.1.O7hexan, 3-(p-Fluorbenzoyl)-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1,oThexan, 3-(m-Fluorbenzoyl)-l-phenyl-S-azabicyclo/?.1.07hexan, 3, ^Dichlorphenyl-S-azabicyclo/S.l.C^hexan, 1-(m-Methoxyphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/l.1.o7hexan, (+)-Phenyl-S-methyl-S-azabicyclo/S.1.o7hexan, i_ (4-Chlor-0t,«(.,«-trif luor-m-tolyl)-3-azabicyclo/^. 1. oThexan, 3,ö-Dimethyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1. oThexan, 1- (p-AcetamidophenyD-S-äthyl-S-azabicyclo/S . 1. o7hexan, 1-(m-Hydroxyphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/S.1. o7hexan, 1-(p-Nitrophenyl)-S-azabicyclo/S.1.o7hexan, 1-(p-Tolyl)-S-azabicyclo/S. 1, o7hexan-Hydrochlorid 1-(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1. 07hexan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 111 (1957) 4O9). Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 2O %-igen wäßrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck (16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemeßgerätes (Analgesey Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie). Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Träger-

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material behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die Druck-Schmerz-Schwellwerte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reaktions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je größer das T/C-Verhältnis ist). Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100 % führen (T/C ^ 2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschätzungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet.

Repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan (J. Pharm. pharmacol. 26 (1974) 727) untersucht werden.

Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den Royalhart-Farmen mit einem Gewicht von 12O bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40 %-ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25 ml/Ratte in die

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Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmaßstabs:

O = normale Gangart in Gegenwart einer stark entzündeten Pfote.

Die Fußsohle wird ständig benützt.
O,5 = wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken. 1,0 = ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der Fußsohle. 1/5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die

Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender Verwendung der Zehen in Kombination mit der Fußsohle. 2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spitzen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fußsohle nicht benützt wird.

Mehr als 95 % der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/lOO g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wirkungsstärke etc. verwendet. Wenn beispielsweise Übersichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewertungsziffer vor der Behandlung mit

JO dem Wirkstoff von 6 (2,0 χ 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, daß ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt,

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- 2*5 -

to

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wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der Bewertung der abnormalen Gangart von ^. 50 % erreicht wird (was einer Be-wertungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von ^ 1,0 entspricht).

Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der "Krampfsyndrom"-Test von Siegmund et al (Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957) 729), der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode basiert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegungen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von 18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charakteristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hinterpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injektion des Phenylp-chinons verabreicht. Die Gesamtzahl der Krampfbewegungen, die bei einer jeden Gruppe von Mäusen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Minuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der Injektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbindung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der Krampfbewegungen bei zwei untersuchten Mäusen von einem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert.

Die mit repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

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TABELLE I Untersuchung der analqetischen Wirkung

Phenyl-Substituent

Untersuchungsmethode

Wiederherstellung der normalen Gang· art (Ratte) Wirkung gegen Krampfbewegungen (Maus)

Schmerzempfinden der entzündeten Pfote (Ratte)

p-Cl p-Cl p-Cl

m-Cl m-F

p-Cl p-Cl p-Cl

H P-CF₃

H p-MeO

3,4-Di-Cl p-Et m-Me p-Br p-F

H(-) Me (-) Me (-) Me(+) Me

Isomeres

Me

Isomeres

H Et H

H W-Isomeres H H H H H

A(IOO)⁺

A(50) AÜ50) A(150) A(50)

A(150) A(200)

A(150)

A(200)

A(IOO)

A(200)

A(25)

A(50)

A(200)

A(IOO) A(50)-A(IOO) A(IOO) A(IOO) A(IOO) A(200) A(IOO) A(IOO) A(50) A(IOO) A(IOO) A(IOO)

A(IOO)

A(50)

A(25) A(50)

A(IOO)

A(50)

A(200)

A(50)

A(50) A(50)

A(50)

Aktiv (in der angegebenen Dosis in mg/kg, die oral gegeben wird. Me - Methyl; Et - Äthyl

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TABELLE I (Fortsetzung) Untersuchung der analgetischen Wirkung

Phenyl-Substituent

Untersuchungsmethode

Wiederherstellung der normalen Gangart (Ratte) Wirkung gegen
Krampfbewegungen
(Maus)

Schmerzempfinden der entzündeten Pfote (Ratte)

p-Br m-MeO

4-C1-3-CF P-NO₂

ρ-Me m-CF₃

3-Br-4-MeO ρ-Me ρ-Me p-Me p-OH p-EtO p-Cl

p-Cl

in-MeO

Me - Methyl; Et - Äthyl

A(200)

A(2O0) A(200) A(50)

A(60)

A(25)
A(IOO)

A(IOO)

A(50)

A(50) A(5O)

A(50) A(5O) A(50) A(5O)

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Die erfindungsgemäßen Azabicyclohexane Können auf oralem Wege verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, eßbaren Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatinekapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der wirksamen Verbindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75 % oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus. Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so groß, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, daß die oral zu verabreichende Einheitsdosierungsform IO bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugteste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 25O mg des Wirkstoffs enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin;sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl enthalten. Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie überzüge oder ähnliche

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- 3-3 -

Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propyl-paraben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheitsdosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.

Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von O,IO % bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohexans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,O Gew.-% betragen. Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben erwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 4OO besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol-400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,O Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält. Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden können. Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern.

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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und befassen sich mit der Herstellung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Herstellung von razemischem 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.o7hexan-Hydrochlorid

Man behandelt eine Lösung von 2 g 1-(p-Chlorphenyl)-cis-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (US-PS 3 344 026, Beispiel 1) in 25 ml Äthanol mit 13,5 ml einer In Kaliumhydroxidlösung. Dann erhitzt man die Reaktionsmischüng während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zieht das Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wäßrige Lösung mit Äther zur Entfernung einer geringen Menge des Mineralöls. Man behandelt die wäßrige Lösung mit 13,5 ml In Chlorwasserstoffsäure und 2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure. Die Öl-Wasser-Mischung extrahiert man viermal mit Chloroform- Man trocknet die Chlorformlösung, entfernt sie und engt sie unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs ein. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Äthylacetat/Petroläther (30° bis 70⁰C)-Mischung erhält man O,85 g 1-(p-Chlorphenyl)-cis-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 162 bis 163°C schmilzt.

Man erhitzt 5,7 g der in der obigen Weise erhaltenen Säure und 2,02 g Harnstoff in 2OO ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Man verdünnt die organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Petroläther um und erhält 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu einer gerührten Lösung von 3O ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)

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aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,2 g 1- (p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 1OO ml Benzol. Man erwärmt das Reaktionsgefäß schwach, um die Materialien gelöst zu halten. Dann erhitzt man die klare gelbe Lösung während 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Lösung ab und zersetzt das überschüssige Reagenz mit 5n Natriumhydroxidlösung. Man ver-

jQ setzt die Mischung mit Wasser und trennt die Benzolphase ab. Die wäßrige Phase extrahiert man mit Äther, worauf man die Ätherextrakte mit der Benzolphase vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Diese organische Phase dar:pft man unter vermindertem Druck zu einer viskosen Flüssigkeit ein, die zu einem klebrigen, schmutzig-weißen Feststoff auskristallisiert, der razemisches 1- (p-Chlorphenyl) -S-azabicyclo/*?. 1 .o7hexan in Form der Base enthält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol, stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer und versetzt mit Äther, wodurch man das Hydrochlorid in Form ^von schmutzig-weißen Kristallen erhält. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Äthanol um und erhält schmutzig-weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C.

In ähnlicher Weise erhält man durch Reduktion der nachstehend angegebenen Imide mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid die entsprechenden reduzierten Produkte:

Imid Reduktionsprodukt

l-Phenyl-2-methyl-l,2-cyclo- l-Phenyl-S-methyl-S-azabicyclo

propandicarboximid (US-PS /3.1.O/hexan-Hydrochlorid,

3 166 571, Beispiel 15) F 161°-163°C.

N-Methyl-l-(3,4,5-trimethoxy- 3-Methyl-l-(3,4,5-trimethoxy-

phenyl) -1, 2-cyclopropandi- phenyl) -S-azabicyclo/:!. 1.67-

carboximid (US-PS 3 166 571, hexan-Hydrochlorid, F 243°-

Beispiel 4) 245°C.

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Imid Reduktionsprodukt

1- (p-Tolyl)-3,N-dimethyl-1,2- 1-(p-Tolyl)-3,6-dimethyl-3-

cyclopropandicarboximid (US-PS azabicyclo/3.1.o7hexan 3 166 571, Beispiel 11)

Beispiel 2

Herstellung von (-)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 7O %-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g (-)-l-(p-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 892 772) in 500 ml Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß und bewahrt sie dann über Nacht beim Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydrid-reagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml •5n Natriumhydroxidlösung. Dann verdünnt man die Mischung mit 2OO ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chlorform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroform-phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (-)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan in Form eines gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt ihn mit 10 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstofffsäurelösung sauer. Durch die

²^ Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid dieser Base in Form eines Feststoffs aus, den man abtrennt und unter Bildung von weißen Kristallen trocknet. F = 197 bis 200⁰C.

/*7p^H3°^H = -67°.

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- yr -

Herstellung von (+)-1-(p-Chlorphenyl)-S-azabicyclo/S.1·θ7-hexan-Hydrochlorid.

Man läßt eine Mischung aus 192,5 g razemischer cis-1-(p-Chlorphenyl) -1, 2-cyclopropandicarbonsäure (US-PS 3 892 772) und 142 g (-)-2-Aminobutanol in 16OO ml Aceton während 48 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Feststoff mit Aceton. Den Feststoff löst man in 46O ml warmem Wasser und stellt rauer. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft. Man läßt eine Mischung aus 107,5 g dieser rohen (+)-Dicarbonsäure und 79,3 g (-)-2-Aminobutanol in 892 ml Aceton während mehrerer Stunden stehen. Dann filtriert man den Feststoff ab, trocknet ihn, löst ihn in 200 ml warmem Wasser, stellt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer, kühlt ab und filtriert. Diesen Feststoff kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man (+)-cis-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.

Man rührt ΙΟ,5 g dieser (+)-Dicarbonsäure und 3,9 g Harnstoff in 325 ml Xylol, erhitzt dann während 7,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht stehen. Durch Abdestillieren des Xylols, Abkühlen und Filtrieren, erhält man einen weißen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält. -H₇OH _ ο

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 4 5 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,5 g (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 4OO ml • Benzol. Man erhitzt die klare gelbe Lösung unter Stickstoff während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß und bewahrt dann über Nacht bei Raumtemperatur auf. Das überschüssige Hydrid-reagenz

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-JHT-

zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 5n Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung dann mit 200 ml Wasser und trennt die Benzolphase ab. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten Benzol- und Chloroform-phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.0?hexan in Form eines klebrigen gelben Feststoffs erhält. Diesen Feststoff löst man in Äthanol und stellt mit 2O ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Man gibt 200 ml Äther zu, wobei sich Kristalle bilden, die man aus Acetonitril umkristallisiert, so daß man das Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 19O bis 192°C erhält.

= ₊63°C

Beispiel 4

Herstellung von razemischem l-Phenyl-3-azabicyclo/3.1.07hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 6,6 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) in 4OO ml Benzol. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 90 Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Das überschüssige Hydrid-reagenz zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 1On Natriumhydroxidlösung. Man verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser, trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform und trocknet die vereinigten organischen Phasen, über Magnesiumsulfat. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält eine braune Flüssigkeit, die man in Äthanol löst und mit 5 ml 2,3n äthanolischer

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Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die Zugabe von Äther führt zur Ausfällung eines Feststoffs, den man aus Acetonitril unter Bildung von weißen Kristallen umkristallisiert. F = 166° bis 168°C.

Beispiel 5

Herstellung von razemischem B-Methyl-l-phenyl-S-azabicyclo-/3.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol)

IQ gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bri Raumtemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 5,5 g N-Methyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 1) in 4OO ml Benzol. Man erhitzt die Mischung während 9O Minuten unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid-reagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml lOn Natriumhydroxidlösung und verdünnt dann mit Wasser auf 2OO ml. Dann trennt man die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer Flüssigkeit ein. Die Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 15 ml 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein Feststoff gebildet, den man aus einer Isopropylalkohol/Hexan-Mischung unter Bildung von weißen Kristallen urakristallisiert. F 158 bis 160°C.

Beispiel 6

Herstellung von 1-(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man 53,6 g m-Chlorphenylessigsäure-

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äthylester (den man durch Verestern der entsprechenden Säure hergestellt hat), 51,5 g N-Bromsuccinimid und 1 g Benzoylperoxid in 1,25 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert und engt sie zu einem orange-farbenen Öl ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man das Produkt, d. h. OL-Bromm-chlorphenylessigsäure-äthylester.

Zu einer gerührten Suspension von 4,4 g Natrium in 500 ml Äther gibt man unter Stickstoff 0,5 ml Äthanol. Dann gibt man tropfenweise eine Mischung aus 27,8 g des in der obigen Weise gebildeten Esters und 10 g Äthylacrylat in 1 ml Äthanol zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids gibt man Äthanol zu, wäscht die Mischung mit 100 ml Wasser, 50 ml In Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 1OO ml Wasser, worauf man das Produkt trocknet und unter vermindertem Druck zu einer gelben Flüssigkeit umkristallisiert, die aus dem 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester besteht.

Man erhitzt 22 g dieses Diesters in 150 ml Äthanol und 150 ml In Kaliumhydroxidlösung während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt die Mischung ein und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Phase stellt man mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung umkristallisiert, wobei man die cis-1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs erhält.

Man erhitzt 5,7 g dieser Säure und 2,02 g Harnstoff in 2OO ml Xylol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Dann verdünnt man die

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organische Schicht mit Chloroform, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert aus Äthylacetat und Benzoläther um und erhält 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) gibt man tropfenweise im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Lösung von 4,O g 1-(m-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 9O Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid-reagenz durch Zugabe von 25 ml lon Natriumhydroxidlösung und verdünnt die Mischung mit 200 ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck unter Bildung einer viskosen, orange-braunen Flüssigkeit ein. Diese Flüssigkeit löst man in Äthanol und stellt sie mit 2,3n äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Durch die Zugabe von Äther wird ein weiterer Feststoff ausgefällt, den man aus Isopropylalkohol unter Bildung des 1- (m-Chlorphenyl) -S-azabicyclo/B". 1. o7hexan-Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen umkristallisiert. F 182 bis 184°C.

Beispiel 7

Herstellung von 1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Man löst 46,2 g 1-(m-Fluorphenyl)-essigsäure in 120 ml Äthanol, gibt 12 ml Schwefelsäure zu, erhitzt die Mischung währönd 4,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt sie dann überNacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man 400 ml Wasser zu, extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zu einer Flüssigkeit ein. Durch Destillation im Vakuum erhält man den 1-(m-Fluor-

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5t

phenyl)-essigsäureäthylester.

Unter Rühren mit einem Metallrührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) erhitzt man eine Mischung aus 49,3 g 1-(m-Fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 53 g N-Bromsuccinimid und 0,95 g Benzoy.l-peroxid in 1,6 Liter Tetrachlorkohlenstoff während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt zu einem orangefarbenen Öl ein und destilliert im Vakuum, wobei man den Ct-Brom-1-(m-fluorphenyl)-essigsäureäthylester erhält.

Zu einer Suspension von 11 g Natriumhydrid in Mineralöl in 1 Liter Äther unter Stickstoff gibt man tropfenweise unter Rühren eine Mischung aus 65 g oC-Brom-l-(m-fluorphenyl)-essigsäureäthylester, 25 g Äthylacrylat und 2 ml Äthanol. Man rührt über Nacht bei einer Temperatur von 25 bis 29°C. Dann kühlt man die Mischung ab, setzt einige ml Äthanol zur Zersetzung des nichtumgesetzten Natriumhydrids zu, wäscht die Mischung nacheinander mit Wasser, mit In Chlorwasserstoffsäurelösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, engt dann zu einer Flüssigkeit ein, die man im Vakuum destilliert, wobei man den 1-(m-Fluorphenyl)-1,2,-cyclopropandicarbonsäurediäthylester erhält.

Man erhitzt eine Mischung aus 20,5 g des obigen Diesters und 160 ml In Kaliumhydroxidlösung in 150 ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt dann ein. Dann stellt man die Mischung mit In Chlorwasserstoffsäurelösung sauer, extrahiert dreimal mit Chloroform, trocknet und engt unter vermindertem Druck zu einem Feststoff ein. Den Feststoff kristallisiert man zweimal aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung um, wobei man die cis-1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure erhält.

\0 Man erhitzt eine Mischung aus 8,0 g der obigen Dicarbonsäure und 2,6 g Harnstoff in 500 ml Xylol unter Rühren während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt die Lösung mit Benzol, wäscht

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mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man engt die organische Schicht unter vermindertem Druck ein und erhält 1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form eines schmutzig—weißen Feststoffs.

Zu einer gerührten Lösung von 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid gibt man tropfenweise im Verlauf von 9O Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,6 g 1-(m-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 400 ml Benzol. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Stickstoff

IQ während 9O Minuten zum Sieden am Rückfluß- Dann zersetzt man das überschüssige Hydrid-reagenz durch vorsichtige Zugabe von 25 ml 1On Natriumhydroxidlösung und verdünnt die Mischung dann mit 2OO ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die vereinigten organischen Lösungen trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zu einer Mischung aus einem öligen Feststoff und einer viskosen Flüssigkeit ein. Diese Mischung löst man in Äthanol und stellt mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die Zugabe von Äther führt zu einer Ausfällung, die man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1-(m-Fluorphenyl)-B-azabicyclo/S.1.O/hexan-Hydrochlorid in Form von grauen Kristallen anfällt. F 140° bis 146°C.

Beispiel 8

Herstellung von (-)-l-Phenyl-S-azabicyclo/S.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,7 g (-)-1-Phenyl-l,2- cyclopropandicarboximid in 500 ml Benzol gibt man unter Stick stoff im Verlauf von 10 Minuten 150 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt

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dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 150 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl ein. Dieses Öl löst man in 300 ml Äther. Dann leitet man trockenes Chlorwasserstoffgas durch, bis keine Ausfällung mehr erfolgt und filtriert die Mischung dann unter Bildung von farblosen Kristallen. Diese Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert und ergeben hellgelb-braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172°C.

Beispiel 9

Herstellung von razemischem l-Phenyl-3-azabicyclo/3.1.07hexan

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 8 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) und gibt keinen gasförmigen Chlorwasserstoff zu, so erhält man razemisches l-Phenyl-S-azabicyclo/S.l.O/hexan. Kp..- = 130° bis 133°C.

Beispiel 10

Herstellung von (-)-S-Methyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexan-Hydrochlorid.

Zu einer Lösung von 18.7 g (-)-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54 % in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 250 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht die Kristalle mit Benzoläther, trocknet sie an der Luft und erhält (-)-N-Methyl-l-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid.

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Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g (-)-N-Methyl-l-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in 125 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 30 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst

IQ man in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Diese Kristalle kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194° bis 196°C erhält. /S7q^H3^OH = -73°.

Beispiel 11

Herstellung von (-)-1- (p-Chlorphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo-/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer Lösung von 22,1 g (-)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten 5,0 g Natriumhydrid (54 % in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 10 ml Jodmethan zu. Man läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt sie auf einem Dampfbad während 15 Minuten, kühlt ab und gießt in 250 ml Wasser. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit Petroläther und trocknet sie an der Luft, wobei man (-)-N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des obigen Produktes in 25O ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mi-

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schung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernstein- \ farbenen öl ein. Man löst das Öl in 250 ml Äther, sättigt mit Chlorwasserstoff und filtriert die farblosen Kristalle ab. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C. /S7p^H3^OH = -68°.

Beispiel 12

IQ Herstellung von (+)-1-(p-Chlorphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo-/3.1.oThexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 11,O8 g (+)-1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 15 Minuten unter Stickstoff

[5 2,5 g Natriumhydrid (54 % in Mineralöl). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, gibt dann im Verlauf von 5 Minuten 5 ml Jodmethan zu, läßt die Mischung während 15 Minuten stehen, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 125 ml Wasser. Man filtriert die Mischung, wäscht

>0 mit Petroläther und trocknet und erhält (+)-N-Methyl-1-(pchlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen.

Zu einer gerührten Lösung von 3,92 g (+)-N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in lOO ml Benzol gibt man

>5 unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 20 ml Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt vorsichtig 2O ml 1On Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Öl ein.

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Man löst das Öl in 2OO ml Äther, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff und erhält einen farblosen Kristallkuchen, den man aus Acetonitril umkristallisiert, wobei (+)-1-(p-Chlorphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/S.1.o7hexan-Hydrochlorid in Form von schwachgefärbten Kristallen anfällt. F 209 bis 21O°C.

,--7CH-.OH _ ^_nO_n

Ά'-Q ^{3 6} *
Beispiel 13

Herstellung von razemischem 1-(p-Chlorphenyl)-S-methyl-B-azabicyclo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 44,2 g razemischem 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 10,0 g Natriumhydrid (50 X in Mineralöl). Dann gibt man langsam unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 2O ml Jodmethan zu. Man erhitzt die Mischung während 30 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt ab und gießt in 500 ml Wasser. Man filtriert den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Heptan-äthylacetat-Mischung um, wobei razemisches N-Methyl-1-(p-chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen anfällt.

Zu einer gerührten Lösung von 11,8 g des in der obigen Weise gebildet en Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 60 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Nach dem Stehen während 16 Stunden erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt vorsichtig 60 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man die freie Base in Form eines hellgelben Öls erhält. Man löst das Öl in 2OO ml Äther und sättigt mit

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trockenem Chlorwasserstoffgas. Man trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Acetonitril unter Bildung von hellgelbbraun gefärbten Plättchen um. F 18Ο bis 182°C.

Beispiel 14

Herstellung von S-Benzyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Zu 37,4 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man unter Rühren 10 g Natriumhydrid (50 Si in Mineralöl). Dann gibt man tropfenweise 25,4 ml Benzylchlorid zu, versetzt mit 20 mg Kaliumjodid, rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in 1 1 Wasser unter Bildung eines harzigen Rückstandes, den man mit Petroläther behandelt, wobei man N-Benzyl-l-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von hellgelben Kristallen erhält.

Zu einer gerührten Lösung von 13,87 g des in der obigen Weise gebildeten Produkts in 250 ml Benzol gibt man unter Stickstoff im Verlauf von 10 Minuten 6O ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol).

Man erhitzt die Mischung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und gibt vorsichtig 60 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Man löst das Öl in Äther, gibt trockenes Chlorwasserstoffgas zu, trennt den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol unter Bildung von weißen Kristallen um. F 194 bis 196°C.

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Beispiel 15

Herstellung von B-Cyclopropylmethyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07-hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 61,2 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 8) in 2 1 Benzol gibt man unter Stickstoff 400 ml einer 70 %-igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol. Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und rührt dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man vorsichtig unter Rühren 400 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu, wäscht die organische Schicht zweimal mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zu einem bernsteinfarbenen Öl ein. Dieses Öl löst man in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäscht mit Äther, filtriert und stellt das Filtrat mit Natriumhydroxid basisch. Das basische Filtrat wird mit Benzol extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft und ergibt 1-Phenyl-3-azabicyclo/3". 1.07hexan in Form eines bernsteinfarbenen Öls. Zu einer Lösung von 15,9 g l-Phenyl-S-azabicyclo/S.1.07-hexan in 1OO ml Benzol und 20 ml Triäthylamin gibt man im Verlauf von 5 Minuten 11 g Cyclopropandicarbonsäurechlorid in 2O ml Benzol. Man rührt die Mischung während 30 Minuten und gibt dann 50 ml Wasser zu. Man extrahiert die Benzolschicht _mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein und erhält als Produkt 3-Cyclopropy1carbonyl-1-pheny1-3-azabicyclo/3.1.o7hexan in Form eines braunen Öls.

zu einer Lösung von 11,35 g des in der obigen Weise bereiteten 3-Cyclopropylcarbonyl-l-phenyl-3-azabicyclo/3.1.07hexans in 1OO ml Benzol gibt man unter Rühren 25 ml Natrium-bis(2-meth-

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oxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man läßt die Mischung während 18 Stunden stehen, erhitzt sie dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt langsam 25 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu.

Man wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zu einem braunen Öl ein. Dieses Öl löst man in Äther, worauf man trockenes Chlorwasserstoffgas unter Bildung von rosa-farbenen Kristallen einleitet. Man kristallisiert die Kristalle aus Isopropylalkohol um, wobei rosa-farbene Kris t alle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C anfallen.

In ähnlicher Weise setzt man 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo/3.1.07-hexan (Beispiel 36) mit Cyclopropancarbonylchlorid zu 3-Cyclopropancarbonyl-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan um, das man in der obigen Weise zu 3-Cyclopropylmethyl-l-(p-tolyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Hydrochlorid reduziert, das man in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C erhält.

Beispiel 16

Herstellung von S-Phenathyl-l-phenylO-azabicyclo/S.1.07hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von 9,35 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 5O ml Dimethylformamid gibt man im Verlauf von 5 Minuten 2,5 g Natriumhydrid (50 % in Mineralöl). Man erwärmt die Mischung, rührt sie während 1/2 Stunde, gibt 0,1g Kaliumjodid zu und setzt dann 9,25 g Phenäthylbromid zu. Man rührt die Mischung während 1/2 Stunde, erhitzt während 15 Minuten auf einem Dampfbad, rührt bei Raumtemperatur während 15 Minuten und gießt dann in 1 1 Wasser, das mit Essigsäure sauer gestellt ist. Man extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, vereinigt diese Lösung mit 50 g Magnesiumsilikat und dampft

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unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Pulver trägt man auf eine mit Magnesiumsilikat gefüllte Säule auf und eluiert mit 1 1 Petroläther, 5OO ml Methylenchlorid, 1 1 Chloroform und erhält durch Eindampfen der eluierten Fraktion N-Phenäthyl-1-phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in Form eines farblosen Öls.

Zu einer Lösung von 5,8Og der in dieser Weise erhaltenen Verbindung in 50 ml Benzol gibt man unter Rühren IO ml Natriumbis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man läßt die Mischung während 18 Stunden stehen, erhitzt sie während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und behandelt mit IO ml 1On Natriumhydroxidlösung, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, wobei man das Produkt in Form von Kristallen erhält, die bei 207 bis 2O9°C schmelzen.

Beispiel 17

Herstellung von S-Isopropyl-l-phenyl-S-azabicyclo/^.1.0?hexan-Hydrochlorid.

Man erhitzt eine Mischung aus 20,6 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarbonsäure und 15 g 1,3-Diisopropylharnstoff in 5OO ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert und zieht das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unter Bildung eines Öls ab. Man absorbiert das Öl an Magnesiumsilikat in 5OO ml Methylenchlorid. Dann verdampft man das Lösungsmittel, wobei ein Pulver anfällt, das man zu auf einem Büchner-Trichter vorliegendem Magnesiumsilikat gibt, worauf man mit 5OO ml Petroläther und schließlich mit 1 1 Methylenchlorid eluiert. Man verdampft das Methylenchlorid und erhält N-Isopropyl-1-phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form eines farblosen Öls.

Zu einer Lösung von 9,17 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts in 100 ml Benzol gibt man unter Rühren 20 ml Natrium-

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bis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (70 % in Benzol). Man läßt die Mischung während 18 Stunden stehen, erhitzt sie während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt langsam 20 ml 1On Natriumhydroxidlösung und schließlich 30 ml 5n Natriumhydroxidlösung zu. Man extrahiert die organische Schicht mit Chlorwasserstoffsäure. Man stellt den wäßrigen Extrakt mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Äther und trocknet über Magnesiumsulfat und leitet trockenes Chlorwasserstoffgas ein, wobei sich ein Harz bildet, das man mit Äther verreibt ^und a^us Aceton unter Bildung von gelb-braunen Kristallen umkristallisiert, die bei 141 bis 144°C schmelzen.

In ähnlicher Weise erhält man aus 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure und 1,3-Diphenylharnstoff N,1-Diphenyl-l,2-cyclopropandicarboximid, das man dann mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (70 % in Benzol) zu 1,3-Diphenyl-3-azabicyclo/3.1.o7hexan reduziert.

Beispiel 18

Herstellung von 1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo/3 .1.07-Hydrochlorid.

Unter Anwendung der Methode von Beispiel 6 wandelt man p-(TrifluormethyD-phenyl-essigsäureäthylester in ©C-Brom-p- (trifluormethyD-phenylessigsäureäthylester (Kp. . = 92 bis 95°C) um,

υ, ι

den man mit Äthylacrylat/Natriumhydrid in 1-(p-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-diäthylester umwandelt (^KP-r> ο ^{= lo8 bis} IiO⁰C) . Durch Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung erhält man cis-1-(p-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. F 161 bis 162°C. Diese Dicarbonsäure setzt man dann mit Harnstoff zu 1-Cp-Trifluormethylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C. anfällt.

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Zu einer Lösung von 3,5 g dieses Imids in 75 ml Benzol gibt man 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und zersetzt das überschüssige Hydrid-reagenz durch Zugabe von 20 ml 1On Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen öl ein. Dieses Öl löst man in Äther, wonach man trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, den gebildeten Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man das Produkt erhält, das bei 249 bsi 251°C schmilzt.

Beispiel 19

Herstellung von 3- (p-Chlorbenzyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan

Man setzt 19,35 g l-p-Chlorphenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexan, 10,59 g Natriumcarbonat und 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid in Benzol um. Man verdampft das Benzol, löst den dunkel purpurfarbenen Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht nacheinander mit 5 %-iger Natriumcarbonatlösung, O,5n Chlorwasserstoffsäurelösung und schließlich mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat, wobei ein dunkel purpurfarbenes öl anfällt. Durch Zugabe von Äther erhält man das Produkt, 3-p-Chlorbenzoyl-l-(pchlorphenyD-S-azabicyclo/S.l.O/hexan, in Form von grauen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100°C.

Man löst 16,60 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan (das man in der obigen Weise hergestellt hat) in 160 ml Benzol und gibt tropfenweise 55,5 g Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) zu. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und schreckt langsam mit 1On Na-

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triumhydroxidlösung ab. Dann gibt man Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht dreimal mit Wasser und trocknet über Natriummagnesiumsulfat. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man einen schmutzig-weißen Feststoff. F 88 bis 92°C.

In ähnlicher Weise erhält man durch Reduktion der im folgenden angegebenen Amide mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid die entsprechenden reduzierten Produkte:

Amid Reduktionsprodukt

A
3-(2-Naphthylcarbonyl)-l- 3-(2-Naphthylmethyl)-1- (p-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclochlorphenyl)-3-azabicyclo- /3.1.oThexan /3.1.o7hexan

3-(5-Norbornen-2-ylcarbonyl)- 3-(5-Norbornen-2-ylmethyl)-1-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo- (p-chlorphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.oThexan /3.1.o7hexan

3-Acetyl-l-(p-aminophenyl)-3- 3-Äthyl-l-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan azabicyclo/3.1.o7hexan

1- (p-ChlorphenyD-3-propiolyl- 1- (p-Chlorphenyl) -3-propargyl-3-azabicyclo/3.1.oThexan 3-azabicyclo/3.1.O7hexan

Die obigen Zwischenprodukte A, B und D erhält man durch Acylieren der entsprechenden 3-Azabicyclo/3.1.07hexane mit dem entsprechenden Säurechlorid nach der in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise.

3-Acetyl-l-(p-aminophenyl)-S-azabicyclo/S.l.o7hexan erhält man durch Acetylieren von 1-(p-Nitrophenyl)-3~azabicyclo/3.1.07-hexan (Beispiel 34) nach der in Beispiel 19 beschriebenen Weise gefolgt von einer Reduktion mit Palladium-auf-Aktivkohle in Tetrahydrofuran.

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-VS-

Beispiel 20

Herstellung von 3- (1-Adamanty.lmethyl) -1- (p-chlorphenyl) -3-azabi cyclo/3.1.o7hexan

Man setzt 19,35 g l-p-Chlorphenyl-S-azabicyclo/S.I.o7hexan, 1O,59 g Natriumcarbonat und 19,87 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 36 um und erhält 3-(1-Adamantylcarbonyl)-1- (p-chlorphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.oThexan in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165 C.

Dann behandelt man 17,77 g des in der obigen Weise gebildeten 3-(1-Adamantylcarbonyl)-1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1. o7-hexans nach der Verfahrensweise von Beispiel 17 und erhält ein gelbes Öl, das beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff auskristallisiert. F 72 bis 75°C.

B e i s ρ i e 1 21

Herstellung von S-Allyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexan-Hydrochlorid.

Zu 18,7 g 1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in lOO ml Dimethylformamid gibt man 5 g Natriumhydrid (50 * in Mineralöl) Man erwärmt die Mischung auf einem Dampfbad und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 9 ml Allylbromid zu. Man erhitzt die Mischung während 1/2 Stundeauf einem Dampfbad, hält sie dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 1 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man vermischt die organische Schicht mit 50 g Magnesiumsilikat und dampft in einem Rotationsverdampfer ein. Dann gibt man die Mischung zu 2OO g Magnesiumsilikat, das in einem Büchner-Trichter vorliegt, und eluiert mit 1 1 Petroläther und dann mit 1 1 Chloroform. Man dampft die Chloroformfraktion unter vermindertem Druck ein und erhält N-Allyl-l-phenyl-1,2-cyclopropandicarbox-

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imid in Form eines farblosen Öls.

Zu einer Lösung von 8,0 g des obigen Produkts in 70 ml Benzol gibt man 17,5 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 X-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und rührt sie dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Aufarbeiten nach der in Beispiel 19 beschriebenen Weise erhält man das gewünschte Produkt. F 124 bis 128°C.

In ähnlicher Weise setzt man 1-(p-T61yl)-1,2-cyclopropandicarboximid (Beispiel 36) mit Allylbromid zu N-Allyl-1-(p-

tolyl)-1,2^cyclopropandicarboximid um, das dann in der oben beschriebenen Weise reduziert wird und 3-Allyl-l-(p-tolyl)-3-azabicyclo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen liefert. F 165 bis 167°C.

In ähnlicher Weise setzt man 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (Beispiel 36) mit Propargylbromid um und erhält
N-Propargyl-1-(p-tolyl)-1,2-azacyclopropandicarboximid, das dann in der oben beschriebenen Weise reduziert wird und 3-Propargyl-1-(p-tolyl)-S-azabicyclo/S.I.O7hexan-Hydrochlorid liefert.

Beispiel 22

Herstellung von S-Äthyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Zu 15,9 g l-Phenyl-S-azabicyclo/ÜJ.l.o/hexan in 20 ml Pyridin gibt man 20 ml Essigsäureanhydrid. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft dann zu einem Öl ein. Das Öl löst man in einer Mischung aus Äther und Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung
und dann mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesium-JO sulfat und dampft zu einer schwach bernsteinfarbenen Flüssig-

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- yi -Ή

keit ein. Man kristallisiert die Flüssigkeit aus Hexan aus und erhält das Produkt, S-Acetyl-l-phenyl-S-azabicyclo/?.1.o7hexan. F 63 bis 65°C.

Man behandelt eine Lösung von 10,0 g des in der obigen Weise hergestellten B-Acetyl-l-phenyl-S-azabicyclo/S.1.07hexans in ICO ml Benzol mit 25 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) nach der Verfahrensweise von Beispiel 19, wobei man gelbbraun gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C erhält.

Beispiel 23

Herstellung von 3-(Cyclohexylmethyl)-l-phenylazabicyclo/3.1.0?- hexan-Hydrochlorid.

Man versetzt 6O ml Benzol mit 6,4 g l-Phenyl-3-azabicyclo/3~. 1. o7-hexan. Dann gibt man unter Rühren 4,2 g Natriumcarbonat in 40 ml Wasser zu, versetzt mit 5,9 g Cyclohexylcarbonylchlorid in 40 ml Benzol und rührt die Mischung über Nacht. Den in der wäßrigen Schicht vorliegenden öligen Feststoff extrahiert man mit Chloroform, worauf man die Extrakte mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und eindampft. Den öligen Rückstand extrahiert man mit Äther und erhält das Produkt, 3-Cyclohexylcarbonyl-l-phenyl-3-azabicyclo/3.1.o7hexan, in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82°C.

Man behandelt 7,0 g des in der obigen Weise hergestellten 3-Cyclohexylcarbonyl-l-phenyl-S-azabicyclo/l.1.o7hexans in 50 ml Benzol mit 13 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) und 13 ml 1On Natriumhydroxidlösung nach der in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man das Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218°C erhält.

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Beispiel 24

Herstellung von 1-(p-Methoxyphenyl)-S-azabicyclo/S.1.oThexan-Hydrochlorid.

Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester (den man nach der Methode von Beispiel 6 aus p-Methoxyphenylessigsäureäthylester hergestellt hat), 20 ml In Kaliumhydroxidlösung und 2O ml Äthanol während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, worauf man das Äthanol durch Eindampfen abzieht. Dann gibt man 20 ml In Chlorwasserstoffsäurelösung in einzelnen Portionen zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit Chloroform, trocknet und engt zu einem gelben Feststoff ein. Diesen Feststoff kristallisiert man aus einer Äthylacetat/ Hexan-Mischung um, wobei cis-1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffs anfällt.

Man erhitzt 6,6 g dieser Dicarbonsäure, 2,4 g Harnstoff und 3OO ml Xylol während 24 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung ab, verdünnt mit 25 ml Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält einen Feststoff, den man aus einer Äthylacetat/ Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält.

Man vermischt 3,0 g des in der obigen Weise erhaltenen Produkts mit 7O ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 2O ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während 1/2 Stunde und dem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 1 Stunde kühlt man ab, gibt 20 ml 1On Natriumhydroxidlösung und schließlich gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man

) trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Öl ein. Das öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet, wobei sich ein

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Feststoff bildet, den man aus Isopropylalkohol zu hellrosa Plättchen umkristallisiert. F 174 bis 175°C.

Beispiel 25

Herstellung von (+)-l-Phenyl-S-azabicyclo/S.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 10 g (+)-1-Phenyl-l,2-cyclopropandicarboximid in 300 ml Benzol gibt man unter Stickstoff 80 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur,erhitzt während 4 Stunden zum Rückfluß, rührt während 2O Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam unter Rühren 80 ml 1On Natriumhydroxidlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man ein, worauf man den Rückstand mit Äther versetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas einleitet. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Acetonitril um, wobei farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171°C anfallen.>«7^^H3^OH = +68°C.

Beispiel 26

Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-3-(o-fluorbenzyl)-3-azabicyclo/3.1. O7hexan-Hydrochlorid.

Man setzt 19,53 g 1-(p-Chlorphenyl)-S-azabicyclo/Ü.1.o7hexan, 1O,59 g Natriumcarbonat und 15,8 g o-Fluorbenzoylchlorid um und erhält als Produkt 3-(o-Fluorbenzoyl)-1-(p-chlorphenyl)-S-azabicyclo/Ü.1.oThexan in Form eines braunen Harzes.

Dann setzt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 19 13,9 g 3- (o-Fluorbenzoyl)-l-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.O/hexan mit 50 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form

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-SlO-

einer 70 %-igen Lösung in Benzol) um und erhält ein hellgelbes öl. Man behandelt die Base mit äthanölischer Chlorwasserstoffsäure und Äther und erhält das Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2O6°C.

In ähnlicher Weise reduziert man 3-(p-Fluorbenzoyl)-1-phenyl-3-azabicyclo/3.1.o7hexan mit Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid zu 3-(p-Fluorbenzyl)-l-phenyl-3-azabicyclo-/3.1.07hexan.

In ähnlicher Weise wird 3-(m-Fluorbenzoyl)-l-phenyl-3-azabicyclo/S.l.oThexan in 3-(m-Fluorbenzyl)-l-phenyl-3-azabicyclo-/3.1.o7hexan umgewandelt.

Beispiel 27

Herstellung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-S-azabicyclo/^.1.o7hexan

Man sättigt eine Lösung von 59,5 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure in 5OO ml absolutem Äthanol mit wasserfreiem Chlorwasserstoff und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man die Mischung unter vermindertem Druck auf 2OO ml ein, verdünnt mit 2OO ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung. Diese wäßrige Mischung extrahiert man dreimal mit Chloroform. Durch Einengen und Entfärben der Chloroformextrakte erhält man 3,4-Dichlorphenylessigsäureäthylester in Form eines gelben Öls.

Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer aus einer Nickel-Chrom-Legierung (Nichrome) und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 7,0 g 3,4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, 5,9 g N-Bromsuccinimid, O,1 g Benzoylperoxid und 15O ml Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Tetrachlorkohlenstoffiltrat engt man unter vermindertem Druck ein, wobei man eine dunkelorange gefärbte Flüssigkeit erhält.

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Durch Destillation im Vakuum bei 115 bis 12O°C (0,5 mm Hg) erhält man Ok-Brom-3,4-dichlorphenylessigsäure-äthylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit.

Man wandelt das Produkt nach der Methode von L.L. McCoy (J. A-C. S. 80 (1958) 6568) in cis-1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäurediäthylester um.

Man erhitzt eine Mischung aus 150 g dieses Diesters und 66 g 85 %-iger Kaliumhydroxidlösung in 500 ml Wasser und 500 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann in Eis. Dann extrahiert man das ölige Material mit Äther und stellt den wäßrigen Äther mit 100 ml 12n Chlorwasserstoffsäurelösung sauer. Die untere ölige Schicht kristallisiert langsam aus und ergibt einen farblosen Kristallkuchen. Man kristallisiert ihn aus einer Mischung aus Äthanol und Äthylacetat um und erhält 1- (3, 4-Dichlorpheny])-l, 2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen.

Man erhitzt eine Mischung aus 30,3 g dieser Dicarbonsäure und 12,6 g Harnstoff in 1 1 Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und schlämmt den kristallinen Rückstand in Wasser auf. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergeben 1-(3,4-Dichlorphenyl) -1,2-cyclopropandicarboximid.

Zu 40 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,56 g dieses' Imids in 50 ml Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung während 1 Stunde auf einem Dampfbad, kühlt dann in Eis, gibt 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand stellt man mit 75 ml 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Den

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Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und filtriert, worauf man das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um, wobei man 1,70 g 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhält. F 180 bis 181⁰C.

Die im folgenden angegebenen Imide, die man in der obigen Weise hergestellt hat, werden in ähnlicher Weise zu den entsprechenden 3-Azabicyclo/3.1.o7hexanen reduziert.

Imid

1-(p-Äthylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, F 102-1O4°C.

1-(p-Hexylphenyl)-1,2-cyclo-L5 propandicarboximid, F 115-

Reduktionsprodukt

1-(p-Äthylphenyl)-3-azabicyclo/3.1.OThexan-Hydrochlorid, F 207 -2O9°C.

1-(p-Hexylphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.o7hexan-Hydrochlorid, F 181-183°C.

1- (m-Tolyl)-l, 2-cyclopropan- 1-{m-Tolyl)-S-azabicyclo^. 1 ·θ7-

dicarboximid, F 164-166°C.

1- (p-Brompheny1)-1,2-cyclopropandicarboximid, F 150-

1-(p-Fluorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid, F 146-148°C

hexan-Hydrochlorid, F 129-131°C.

1- (p-BromphenyD-3-azabicyclo-/3.1.OThexan-Hydrochlorid, F 231-233°C.

1- (p-Fluorphenyl)-3-azabicyclo-/3.1.O7hexan-Hydrochlorid, F 17O-172°C.

>5 In der obigen Weise wandelt man das durch Umsetzen von 1- (p-BromphenyD-1, 2-cyclopropandicarboximid mit Benzoylchlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 14 bereitete N-Benzoyll-(p-bromphenyl)-l,2-cyclopropandicarboximid in 3-Benzyl-l-(p-bromphenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan um. F 69 bis 70°C.

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-VS-

Beispiel 28

Herstellung von 1-(m-Methoxyphenyl)-B-methyl-S-azabicyclo-/3.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Man löst 92,3 g m-Anisidin in 225 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Wasser und 150 g Eis und kühlt auf O⁰C. Dann diazotiert man die Mischung vorsichtig unter heftigem Rühren bei 0 bis 5°C mit 52,5 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser. Dann gibt man die Mischung bei O⁰C zu 83,25 g N-Methyl-maleinsäureimid in 225 ml Aceton. Man stellt den pH-Wert auf 3,0 und gibt dann unter Rühren 25,5 g Kupfer(I)-chlorid-dihydrat in einer Portion und schließlich 200 ml Aceton zu. Durch Verdampfen des Acetons und Abdekantieren der wäßrigen Schicht erhält man einen schwarzen Rückstand, den man mit 1 1 Benzol kocht, über Magnesiumsulfat trocknet und über einen Büchner-Trichter filtriert, der 5O g aktiviertes Magnesiumsilikat enthält. Den Rückstand erhitzt man mit 1 1 Benzol zum Sieden, worauf man über aktiviertes Magnesiumsilikat- filtriert. Das dunkle FiI-trat dampft man unter vermindertem Druck ein, erhizt den Rückstand während 10 Minuten mit lOO ml 2,6-Lutidin, um die Dehydro-Chlorierung sicherzustellen. Die erhaltene Lösung vereinigt man mit 500 ml Wasser und 400 ml Pyridin und filtriert. Aus dem Kristallkuchen preßt man ein dunkles Öl aus, worauf man den Kuchen mit 500 ml 90 %-igem Äthanol kocht. Man kühlt ab und filtriert und erhält 2-(m-Methoxyphenyl)-N-methylmaleinsäureimid in Form von orangefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 146°C.

Dieses Produkt wird nach der Methode von P. T. Izzo (J. Organic Chemistry, 28 (1963) 1713) in 1-(m-Methoxyphenyl)-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid umgewandelt.

Zu einer Mischung aus 3,0 g dieses Imids und 7O ml Benzol gibt man im Verlauf von 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren

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20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Mischung während 30 Minuten, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt dann 2O ml 1On Natriumhydroxidlösung und dann gesättigte Natriumchloridlösung zu- Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man Kristalle erhält, die man aus Äther umkristallisiert. Durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 1-(m-Methoxyphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/S.l.oThexan-Hydrochlorid in Form eines kristallinen Produkts, das bei 148 bis 150⁰C schmilzt.

Beispiel 29

Herstellung von (+)-l-Phenyl-S-methyl-S-azabicyclo/S.I.o7hexan-Hydrochlorid.

Man setzt eine Mischung aus 10 g (+)-1-Phenyl-l,2-cyclopropancarboximid, 2,67 g Natriumhydrid (5O X in Mineralöl), 5O ml Dimethylformamid und 5 ml Methyljodid um und gießt die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Den Rückstand adsorbiert man an in einem Büchner-Trichter vorliegendem aktiviertem Magnesiumsilikat und wäscht mit 25O ml Benzol. Das Eluat wäscht man mit 250 ml Methylenchlorid und dampft ein, wobei man (+)-l-Phenyl-N-methyl-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von grünen Kristallen erhält.

Man setzt 3,Og dieses Imids in 7O ml trockenem Benzol mit 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) um. Man rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 15 Minuten auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen behandelt man die Reaktionsmischung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, wobei (+)-l-Phenyl-S-methyl-S-azabicyclo/S.l.oThexan-Hydrochlorid in Form

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von Kristallen anfällt, die bei 188 bis 19O°C schmelzen.

Beispiel 30

Herstellung von 1- (4-Chlor-<X,β-,«.-trif luor-m-tolyl)-3-azabicyclo-/S.l.oThexan-Hydrochlorid.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 wandelt man (4-ChIOr-Ct,-ot,«.-trif luor-m-tolyl) -essigsäuremethylester in Brom- (4-chlor-flt,- «^,βί,-trif luor-m-tolyl)-essigsäuremethylester um, den man mit Methylacrylat/Natriumhydrid in den 1-(4-Chlor-0(,0<,<5(-trif luorm-tolyl)-cyclopropandicarbonsäuredimethylester umwandelt. Die Hydroylse dieses Diesters mit In Kaliumhydroxidlösung ergibt cis-1- (4-Chlor-0^,o(,oi-tr if luor-m-tolyl) -1, 2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen, die bei 167 bis 169 C schmelzen. Man setzt die Dicarbonsäure dann mit Harnstoff zu 1- (4-Chlor-0(,o(^(-tr if luor-m-tolyl) -1, 2-cyclopropandicarboximid um, das in Form von farblosen Kristallen anfällt, die bei 123 bis 124°C schmelzen.

Zu einer Lösung von 0,28 g 1-(4-Chlor-^<t,<y,<2:-trif luor-m-tolyl)-cyclopropandicarboximid in 10 ml Benzol gibt man 1,O ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 7O %-igen Lösung in Benzol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und zersetzt das überschüssige Hydrid-reagenz durch Zugabe von 1 ml 1On Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen öl ein. Man löst das Öl in Äther und leitet trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1- (4-Chlor-<tf,«,<Jf-trif luor-m-tolyl)-S-azabicyclo/Ü.1.07hexan-Hydrochlorid erhält. Das Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt und ergibt farblose Kristalle mit

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einem Schmelzpunkt von 164 bis 166°C.

Beispiel 31

Herstellung von 3,o-Dimethyl-l-phenyl-B-azabicyclo/S.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Lösung von N,S-Dimethyl-cyclopropan-l,2-dicarboximid (US-PS 3 166 571, Beispiel 2) in Benzol gibt man im Verlauf von einigen Minuten Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol)· Man rührt diese Lösung während mehrerer Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, vereinigt mit Natriumhydroxid und arbeitet nach der in Beispiel 11 beschriebenen Weise zu dem Hydrochlorid auf, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 32

Herstellung von 1- (p-AcetamidophenyD-S-äthyl-S-azabicyclo-/3.1.oThexan

Zu einer Suspension von 3-Äthyl-l-(p-aminophenyl)-3-azabicyclo-/3.1.O7hexan (Beispiel 19) in wäßrigem Natriumacetat gibt man Essigsäureanhydrid. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad während mehrerer Minuten, filtriert und erhält das Produkt.

Beispiel 33

Herstellung von 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo/3.I.o7-hexan

Man erhitzt eine Lösung von 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo/3.1.o7hexan in 48 X-iger Bromwasserstoffsäure während

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mehreren Stunden zum Sieden am Rückfluß und stellt die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration abgetrennt.

Beispiel 34

Herstellung von 1- (p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 2O,6 g 1-Phenylcyclopropan-1,2-dicarbonsäure in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man im Verlauf von 30 Minuten bei O⁰C 15 ml konzentrierte SaI-

petersäure. Die erhaltene Lösung rührt man während 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt sie dann auf Eis. Man kristallisiert das kristalline Produkt aus einer Hexan/Äthylacetat-Mischung um und erhält 1-(p-Nitrophenyl)-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 144°C.

Die obige Dicarbonsäure wandelt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 in 1-(p-Nitrophenyl)-1,2-cyclopropan-dicarboximid um, F 171 bis 173°C.

Man gibt eine Lösung des in der obigen Weise gebildeten Imids in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0⁰C zu einer Im Lösung von Boran in Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Lösung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 0°C ab und gibt dann 6n Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab und verteilt das zurückbleibende Material zwischen Äther und Natriumhydroxidlösung. Die 1-(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan enthaltende Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach man das Filtrat mit Chlorwasserstoff versetzt und das Produkt in Form eines braunen Feststoffs erhält. F bis 217°C.

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ei

Beispiel 35

Herstellung von 1-(o-Chlorphenyl)-S-azabicyclo/U.1.o7hexan-Hydrochlorid.

Man erhitzt eine gerührte Mischung aus 36,9 g o-Chlorphenylessigsäure-methylester, 36,0 g N-Bromsuccinimid und 2 Tropfen 48 X-iger Bromwasserstoffsäure mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann über Magnesiumsilikat und erhält nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck ci-Brom-o-chlorphenyl-essigsäure- -methylester in Form einer strohfarbenen Flüssigkeit.

Zu einer gerührten Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) in 100 ml einer Benzol/N,N-Dimethylformamid-Mischung (1/1) gibt man im Verlauf von 1/2 Stunde eine Mischung aus 26,3 g des in der obigen Weise hergestellten Bromesters und 8,69 g Methylacrylat. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt dann das überschüssige Natriumhydrid mit 2 ml Methanol und gießt die Mischung in 5OO ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein, wobei man 1- (o-Chlorphenyl)-l,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester in Form eines braunen Öls erhält.

Man erhitzt 17,35 g des in dieser Weise gebildeten Diesters und 2OO ml In Kaliumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann engt man die Lösung unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein und erhält 1- (o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form eines braunen Öls.

Man erhitzt eine Mischung aus 10,0 g der in der obigen Weise erhaltenen Dicarbonsäure und 3,4 g Harnstoff in 5OO ml Xylol während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann wäscht man die

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Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält einen gelb-braunen Feststoff. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1-(o-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen. F 154 bis 156°C.

Zu 1,35 g des in der obigen Weise gebildeten Imids in 30 ml Benzol gibt man im Verlauf von 2 Minuten unter Rühren 9 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol). Man rührt die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Zu der abgekühlten Lösung gibt man 10 ml 1On Natriumhydroxidlösung, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ein, worauf man das zurückbleibende Öl in Äther löst und in diese Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas einleitet. Das ausgefällte Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergibt 1-(o-Chlorphenyl)-S-azabicyclo/Ü.1.o7hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190⁰C.

Beispiel 36

Herstellung von 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo/3.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Zu 120 g p-Tolylessigsäure gibt man 230 ml Thionylchlorid, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt, wonach man sie während 1 Stunde auf 60⁰C erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man 285 g N-Bromsuccinimid und 10 Tropfen 48 %-ige Bromwasserstoffsäure, worauf man die Mischung während 1 Stunde auf einem bei 90°C gehaltenen Ölbad zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann gibt man weitere 9O ml Thionylchlorid zu und setzt das Sieden am Rückfluß während 45 Minuten fort. Man destilliert die Mischung unter vermindertem Druck, um 250 ml Thionylchlorid abzudestillieren, wonach man die

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zurückbleibende Flüssigkeit unter Rühren in 500 ml kaltes Methanol gießt und während 15 Minuten mit Eis kühlt. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein und erhält ein dunkles Öl, das man in 1OO ml Chloroform löst. Man wäscht

\ die Lösung mit 5OO ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl ein, das bei der Destillation 94 g des Bromesters in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergibt. Kp. _.(.= 115 bis 120 C. Die hellgelbe Flüssigkeit wird dann (nach der

,0 Verfahrensweise von Beispiel 6) mit Methylacrylat/Natriumhydrid in Äther umgesetzt und ergibt cis-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester, der bei 58 bis 59°C schmilzt. Die Hydrolyse mit In Kaliumhydroxidlösung gefolgt durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (nach der Verfahrensweise des

.5 Beispiels 6) ergibt cis-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. F 188 bis 190°C. Diese Dicarbonsäure wird dann (nach der Verfahrensweise des Beispiels 6) mit Harnstoff umgesetzt und ergibt 1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in Form von hellgelben Kristallen.

•O F 82 bis 85°C.

Zu einer Mischung von 20,1 g dieses Imids in 600 ml Benzol gibt man 160 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, führt die Reaktion nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 durch und zersetzt dann das überschüssige Reagenz durch Zuga-

»5 be von 160 ml 1On Natriumhydroxidlösung. Man wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck zu einem dunklen öl ein, das man in Äther löst, wonach man trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung einleitet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Acetonitril/Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 12,1 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo-/3.1.o7hexan-Hydrochlorid in Form von hellgelb-braun gefärbten Plättchen erhält. F 207 bis 2O8°C.

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In gleicher Weise erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels aus 1- (p-Cumyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (F 147 bis 148°C) 1-(p-Cumyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan-Hydrochlorid (F 231 bis 232°C.

Die folgenden Imide werden in der obigen Weise zu den entsprechenden Amin-hydrochloriden reduziert.

Imid

1- (C(,<X,<*-Trif luor-m-tolyl) 1,2-cyclopropandicarboximid, F 94-95,5°C

1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-1,2-azacyclopropandicarboximid, F 184-186°C

1_(o-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbcximid

1-(p-Cyclohexylphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid

1- (4-Biphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid

3-Azabicyclo/3". 1.0/hexan

1- (Ql,Of,0(-Trif luor-m-tolyl)-3-azabicyclo/3.1.O/hexan-Hydrochlorid, F 146-148°C.

1-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-azabicyclo/3".1.o7hexan-Hydrochlorid, F 1O8-211°C.

1-(o-Toly1)-3-azabicyclo/^.1.θ7-hexan-Hydrochlorid.

1-(p-Cyclohexylphenyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan

1- (4-Biphenyl)-3-azabicyclo/3.1·θ7-hexan.

Beispiel 37

Herstellung von (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo/3.1.07hexan-Hydröchlorid.

Man verdünnt eine Lösung von 94,8 g razemischer l-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure (Beispiel 36) und 73,8 g (-)-o^- 25 (l-Naphthyl)-äthylamin in 3OO ml Tetrahydrofuran mit 300 ml Äthyläther und läßt die Lösung bei Raumtemperatur stehen, bis die Kristallisation vollständig erfolgt ist. Dann filtriert man die Mischung, wäscht die abgetrennten Kristalle mit kaltem Tetrahydrofuran und erhält 4,95 g eines Salzes aus 1 MoI-

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Äquivalent (+)-1-(p-Tolyl)-1^-cyclopropandicarbonsäure und 1 Mol-Äquivalent (-) -*- (1-Naphthyl) -äthylamin. Man schüttelt das Salz mit einer Natriumhydroxidlösung und Äther. Dann säuert man die wäßrige Phase mit 12n Chlorwasserstoffsäurelösung an und filtriert das Produkt ab, wobei man 26,0 g (+)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhält. Z<7£^H3^OH = +192⁰C.

Man erhitzt 15,0 g (+)-1-(p-Tolyl)-1^-cyclopropandicarbonsäure, 6,6 g Harnstoff und 500 ml Xylol während 5 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man die Reaktionsmischung in der Hitze und dampft das FiItrat unter vermindertem Druck ein, wobei man (+)-1-(p-Tolyl)-1^-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält. F 148 bis 155°C.

Man vermischt 14g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 420 ml Benzol und gibt im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren 112 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Erhitzen während 1 1/2 Stunden kühlt man die Mischung ab und gibt 160 ml 10n Natriumhydroxidlösung zu. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft zu einem öl ein. Das öl löst man in Äther, wonach man Chlorwasserstoffgas in die Lösung einleitet. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt (+)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo^3.1 .Ofhexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 208 bis 21O,5°C. ^/£^H3^0H = +64,5°.

Die obige razemische Dicarbonsäure vereinigt man mit der äqui valenten Menge Brucin in Äthanol und erhält ein Salz, das aus 1 Mol-Äquivalent (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure

——C^H OH c\

und 1 Mol-Äquivalent Brucin besteht. fe/r, 3 = -46 .

Die Behandlung dieses Salzes in der oben beschriebenen Weise liefert (-)-1-(p-Tolyl)-i,2-cyclopropandicarbonsäure in Form von farblosen Kristallen. £5/£^H3^OH = -189°.

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-TX-

In der obigen Weise wandelt man (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure in (-)-1-(p-Tolyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (F 145 bis 148°C, ä7£^H3^OH = -74°) um, welche Verbindung man dann in der oben beschriebenen Weise zu (-)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo^. 1.0/hexan-Hydrochlorid reduziert, das in Form von farblosen Kristallen anfällt. F 204 bis 2O7°C, &7^jⁱ3^Oa = -64°.

Beispiel 38

Herstellung von 3-Methyl-1- (p-tolyl) -O-azabicyclo^. 1 .Q/hexanhydrochlorid.

Man stellt eine Mischung aus 4,19 g 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo- ^3.1.O/hexan-Hydrochlorid und 20 ml Wasser mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert die Mischung mit Äther und verdampft den Äther unter Bildung eines Öls. Dieses öl vereinigt man mit 40 ml 97 %-iger Ameisensäure und 35 ml 37 %-igem Formaldehyd, worauf man die Lösung während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Man kühlt die Lösung ab, stellt sie mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat, worauf man filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff sättigt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergeben 3-Methyl-3-azabicyclo^3.1.o7hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 197 bis 198°C.

Die folgenden Amide kann man in der obigen Weise in die entsprechenden N-Methyl-derivate umwandeln:

Amin N-Methy!-derivat

(+)-1-(p-Tolyl)-S-azabicyclo- (+)-3-Methy1-1-(p-tolyl)-3- ^3.1.0/hexan azabicyclo^.1.o7hexan

(-)-1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo- (-)-3-Methy1-1-(p-tolyl)-3- ^3.1.g7hexan azabicyclo^. 1.o7hexan

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- -ye -

Beispiel 39

Herstellung von 1-(p-Hydroxyphenyl)-ß-azablcyclo^S.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Zu einer Aufschlämmung von 7,2 g (0,15 Mol) Natriumhydrid (50 %-ige Dispersion in öl) in 170 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man bei 0 bis 5 C im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 10,1 ml Äthanthiol in 85 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Dann gibt man weitere 3,16 g Natriumhydrid und schließlich 14,4 g 1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.O/hexan-Hydrochlorid zu. Nach der Zugabe von 4o ml Ν,Ν-Dimethylformamid erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man das Lösungsmittel abzieht. Man löst den Rückstand in 150 ml Wasser und Mineralöl und extrahiert mit Äther. Man säuert die wäßrige Lösung mit Essigsäure an, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und erhält 9,8 g 3-Formyl-1-(p-hydroxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.0/hexan in Form von gelb-braunen Kristallen. F 166 bis 167°C.

Man erhitzt eine Lösung von 4,50 g des in der obigen Weise gebildeten N-Formyl-derivats in 40 ml 1,25n Natriumhydroxidlösung während 3 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad. Dann neutralisiert man die abgekühlte Lösung mit Essigsäure und filtriert und erhält 3,30 g des Amins in Form eines gelbbraunen Pulvers (F 174 bis 177°C). Man löst das Material in 20 ml absolutem Äthanol und leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Durch Eindampfen der Flüssigkeit erhält man 3,78 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.O/hexan-Hydrochlorid in Form von gelb-braunen Kristallen. F 195 bis 196°C.

Beispiel 40

Herstellung von 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.0/hexan-Hydrochlorid.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 39 wandelt man 1-(m-Meth-

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~Ä*~ 27A0562

oxyphenyl)-S-azabicyclo^. 1 .oyhexan-Hydrochlorid in 3-Formyl-1-(m-hydroxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.g7hexan (F 129 bis 130°C) um, das man mit Natriumhydroxid in der oben beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei 1-(m-Hydroxyphenyl)-S-azabicyclo/S.1.0/-hexan-Hydrochlorid in Form von hellgelb-braunen Kristallen anfällt. F 209 bis 210⁰C.

Beispiel 41

Herstellung von 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.ojhexan-Hydrochlorid.

Zu einer gerührten Mischung aus 1,0 g 3-Formyl-1-(p-hydroxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.0/hexan und 0,7 g Kaliumcarbonat in 25 ml absolutem Äthanol gibt man eine Lösung von 3,2 g Äthyljodid in 10 ml absolutem Äthanol. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert und dampft ein. Die zurückbleibende Mischung aus Kristallen und Flüssigkeit vereinigt man mit Wasser, worauf man mit Chloroform extrahiert, den Extrakt über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft und 1,0g einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhält, die beim Stehenlassen kristallisiert. Die Umkristallisation aus Hexan ergibt 0,31 g 3-Formyl-1-(p-äthoxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.o7hexan in Form von farblosen Kristallen. F 48 bis 51°C.

Man erhitzt eine Lösung von 2,0 g dieser Verbindung in 50 ml Äthanol und 20 ml 5n Natriumhydroxidlösung während 30 Minuten auf einem Dampfbad, worauf man das Äthanol unter vermindertem Druck abzieht. Man extrahiert den Rückstand mit Äther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein, wobei man 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.0/hexan in Form von farblosen Kristallen, F. 48 bis 49°C, erhält. Man behandelt die Kristalle mit äthanolischem Chlorwasserstoff und erhält 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 192 bis 193°C.

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- TC -

Beispiel 42

Herstellung von 1-Phenyl-3-azabicyclo^3.1.o/hexan-Hydrochlorid.

Man gibt eine Lösung von 9,00 g eis-1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran bei O⁰C unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten zu 180 ml einer 1m Boranlösung in Tetrahydrofuran. Man hält die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in Eis gibt man 60 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Man stellt den wäßrigen Rückstand mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein, wobei man 7,7 g eis-1-Phenyl-1,2-cyclopropandimethanol erhält.

Man kühlt eine Lösung von 6,00 g des in der obigen Weise gebildeten Diols in 3 35 ml Dichlormethan und 14 ml Triäthylamin auf -10°C ab und versetzt im Verlauf von 15 Minuten mit 8,45 g Methansulfonylchlorid. Man rührt bei Raumtemperatur während 30 Minuten, wäscht dann mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit kaltem Wasser und schließlich mit 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat und engt die abfiltrierte Lösung ein, wobei man 8,40 g des Dimethansulfonats in Form eines hellgelben Öls erhält. Man vereinigt eine Lösung dieses Öls in 100 ml Tetrahydrofuran mit 1,o g Natriumamid, erhitzt diese Mischung zum Sieden am Rückfluß und filtriert. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 1-Phenyl-3-azabicyclo^3.1.o7hexan in Form einer farblosen Flüssigkeit. Durch Umwandeln dieses Amins mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid erhält man 1-Phenyl-3-azabicyclo^3.1.o/hexan-Hydrochlorid. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F 166 bis 167°C.

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- -η - <Μ 27Α0562

Beispiel 43

Herstellung von 1-(m-Chlorphenyl)-S-methyl-S-azabicyclo/S.1.o7-hexan-Hydrochlorid.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 10 erhält man aus 1-(m-Chlorphenyl)-N-methy 1-1 ^-cyclopropandicarboximid (F 72 bis 73°C), das man aus 1-(m-Chlorphenyl)-1^-cyclopropandicarboximid (Beispiel 6) und Methyljodid hergestellt hat, !-(m-Chlorphenyl) -S-methyl-S-azabicyclo/^ . 1 .O/hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F 130 bis 182°C.

Beispiel 44

Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-S-äthyl-S-azablcyclo/S.1.o7~ hexan

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 19 setzt man 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.0/hexan (Beispiel 1) mit Acetylchlorid um und erhält 3-Acetyl-1-(p-chlorphenyl)-S-azabicyclo/S.1·θ7~ hexan, das man dann in 1-(p-Chlorphenyl)-S-äthyl-S-azabicyclo-/3.1.o7hexan umwandelt, das man in Form eines braunen Öls erhält.

Beispiel 45

Herstellung von 3-/4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl7~1-pheny1-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-Fumarat

Man rührt eine Mischung aus Natriumhydrid und 1-Phenyl-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 166 571) in trockenem N,N-Dimethylformamid bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Dann gibt man i-Chlor-4,4-bis(4-fluorphenyl)-butan zu und rührt die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man kurz auf 100⁰C erhitzt. Man vereinigt die Mischung

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mit Wasser, extrahiert mit Äther und dampft den Extrakt ein, wobei man N-/4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl?-1-pheny1-1,2-cyclopropandicarboximid in Form eines farbloses Glases erhält.

Durch Reduzieren der obigen Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 10 und Umsetzen der Base mit Fumarsäure erhält man 3-/4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl7-1-phenyl-3-azabicyclo/3.1. O/hexan-Furnarat in Form von farblosen Kristallen. F 153 bis 155°C.

In der obigen Weise wandelt man 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid (US-PS 3 344 026) in N-/4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl?-1-(p-chlorphenyl)-i,2-cyclopropandicarboximid, F 98 bis 99°C, um. Diese Verbindung reduziert man nach der Verfahrensweise des Beispiels 27, worauf man die Base mit Fumarsäure umsetzt und 3-/4,4-Bis(p-fluorphenyl)-butyl7~1-(p-chlorphenyl)-3-azabicyclo/3.1.O/hexan-Fumarat in Form von farblosen Kristallen erhält. F 152 bis 154°C.

Beispiel 46

Herstellung von 3-/3-(p-Fluorbenzoyl)-propylZ-i-phenyl-S-azabicyclo/3.1.o/hexan-Hydrochlorid.

Man erhitzt eine Mischung aus 15,9 g i-Phenyl-S-azabicyclo/S.1.0?- hexan (Beispiel 9), 20,1 g V-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 10 mg Kaliumjodid in 100 ml Toluol während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abfiltrieren erhält man 11,6 g 1-Phenyl-3-azabicyclo/3.1.Q/hexan-Hydrochlorid, F 166 bis 16 7°C. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man ein braunes öl, das man mit 2n ChlorwasserstoffSäurelösung und Chloroform vereinigt. Die sich in der Chloroformschicht bildenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,10 g 3-/3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl/-1-phenyl-S-azabicyclo/S.1.0/-hexan-Hydrochlorid in Form von hellbraun-gelben Kristallen erhält, F 151 bis 153°C.

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COPY

Beispiel 47

Herstellung von 1-(m-Methoxyphenyl)-S-azabicyclo^S.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Man setzt m-Methoxymandelsäure-methylester nach der Methode von I.P. Beletskaya (Zh. Obshch. Khim. 34 (1964) 321) mit Phosphortribromid zu Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäureäthylester um, der in Form einer hellgelben Flüssigkeit anfällt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

In ähnlicher Weise kann man die folgenden Mandelsäureester in die entsprechenden Bromester umwandeln:

Mandelsäureester Bromester

p-Hexyl-mandelsäureäthyl- Brom-(p-hexylphenyl)-essigsäureester äthylester

p-Isopropyl-mandelsäure- Brom-(p-cumyl)-essigsäureäthyläthylester ester

m-Methyl-rnandelsäuremethyl- Brom- (m-tolyl) -essigsäuremethylester ester

o-Methyl-mandelsäuremethyl- Brom-(o-tolyl)-essigsäuremethylester ester.

Man erhitzt eine Mischung aus 37,0 g 1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester (den man nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus Brom-(m-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester und Methylacrylat hergestellt hat), 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml einer Wasser/Methanol-Mischung (1/1) während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, worauf man das Methanol durch Einengen abzieht. Dann gibt man konzentrierte Chlorwasserstoffsäure portionsweise zu, bis der pH-Wert 1 beträgt. Man extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, trocknet und engt ein, wobei man eis-1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropan-

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COPY

dicarbonsäure in Form eines hellgelben Harzes erhält.

Man erhitzt eine Mischung aus 34,7 g dieser Dicarbonsäure, 12 g Harnstoff und 750 ml Xylol unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Mischung ab,dekantiert die überstehende Lösung ab, filtriert über Magnesiumsilikat und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Feststoff ein, den man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1-(m-Methoxyphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid erhält. F 125 bis 127°C.

Man vermischt 3,0 g des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit 75 ml Benzol und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren 20 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (in Form einer 70 %-igen Lösung in Benzol) zu. Nach dem Rühren während 1/2 Stunde und dem Erhitzen der Mischung während 1 Stunde zum . Sieden am Rückfluß kühlt man ab, gibt 20 ml 10n Natriumhydroxidlösung und schließlich eine gesättigte Natriumchloridlösung zu. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem öl ein. Man löst das öl in Äther und leitet Chlorwasserstoffgas in die Lösung ein. Der sich bildende Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 1-(m-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo^3.1.o7~ hexan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen. F. 150 bis 152°C.

Beispiel 48

Herstellung von i-Cm-HydroxyphenyD-S-methyl-S-azabicyclo^S. 1 .o7~ hexan-Hydrochlorid.

Man setzt nach der Verfahrensweise des Beispiel 40 1-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo^3.1.o7hexan-Hydrochlorid mit Natriumhydrid undÄthanthiol in Ν,Ν-Dimethylformamid um und erhält 1-(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo^3.1 .o7hexan-Hydrochlorid,

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Beispiel 49

Herstellung von 1-^Tp-Methoxyphenyl)-phenylZ-S-azabicyclo- ^3.1.O/hexan-Hydrochlorid.

Man bestrahlt eine Mischung aus 2,48 g cis-(1-p-Ttolyl)-1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester (Beispiel 36), 1,78 g N-Bromsuccinindd und 5 mg Azabisisobutyronitril in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff während 2 Stunden mit einer 5OO Vi-WoIfram-Lampe. Durch Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man cisi-(Ol-Brom-p-tolyl) -1 ,2-cyclopropandicarbonsäuredimethylester in Form von gelb-braunen Kristallen, die man ohne weitere Reinigung bei der weiteren Umwandlung verwendet.

Das in der obigen Weise erhaltene Benzylbromid verrührt man während 2 Stunden mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, worauf man das Material während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt und anschließend das Methanol verdampft. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Dichlormethan, worauf man die organische Schicht abtrennt, das organische Lösungsmittel abdestilliert und cis-1-^Tp-Methoxymethyl)-phenyl7~1,2-cyclopropandicarbonsäure-dimethylester in Form eines dunklen Öls erhält, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

Den in der obigen Weise gebildeten Diester hydrolysiert man nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 mit äthanolischem Kaliumhydroxid unter Bildung von cis-1-^Tp-Methoxymethyl)-phenyl7-1/2-cyclopropandicarbonsäure, die als braunes öl anfällt.

Die erhaltene Dicarbonsäure erhitzt man nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 in Xylol mit Harnstoff zum Sieden am Rückfluß und erhält hierdurch 1-^Tp-Methoxymethyl)-phenyl?- 1,2-cyclopropandicarboximid in Form von farblosen Kristallen. F 122 bis 124°C.

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Das erhaltene Imid reduziert man nach der Verfahrensweise des Beispiels 27 mit Boran in Tetrahydrofuran und erhält 1-/Tp-Methoxymethyl)-phenyl7-3-azabicyclo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Beispiel 5O

Herstellung von 3-(n-Hexyl)-1-(p-tolyl)-S-azabicyclo/S.1.07-hexan.

Die Umsetzung von 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo/^.1.oThexan (Beispiel 36) mit Natriumborhydrid in Hexansäure unter Verwendung der reduzierenden Alkyierungsmethode von G.W. Gribble et al (Synthesis (1975) 7O2) ergibt 3-(n-Hexyl)-1-(p-tolyl)-3-azabicyclo/S.l.oThexan-Hydrochlorid. F 182 bis 184°C.

Beispiel 51

Herstellung von 1-(p-Tolyl)-S-azabicyclo/S.1.o7hexan-2-on

Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g Natriumhydrid (50 %-ige Dispersion in Mineralöl- ) in 35Ο ml Äther und 0, 5 ml Methanol gibt man im Verlauf von 1/2 Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 28°C eine Lösung von 24,Og Brom-p-tolyl-essigsäuremethylester, 8,0 g Acrylnitril und 1,0 ml Methanol. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde gibt man IO ml Methanol zu und wäscht die Ätherlösung mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft die abfiltrierte Lösung ein und erhält 5,5 g gelbe Kristalle, die man aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,50 g cis-2-Cyano-l-methoxycarbonyl-1-(p-tolyl)-cyclopropan in Form von farblosen Kristallen anfallen. F 88 bis 91°C.

Zu einer Lösung von 2,15 g des Cyanoesters in lOO ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei O⁰C 7,5 ml einer Im Boranlösung in

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Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Lösung während 3O Minuten zum Sieden am Rückfluß und halt sie dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Zu der abgekühlten Lösung gibt man IO ml 6n Chlorwasserstoffsäure, erwärmt die Lösung während 15 Minuten auf einem Dampfbad und dampft sie dann ein. Den Rückstand extrahiert man mit Dichlormethan, worauf man durch Eindampfen der Lösung 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo/3.1.o7hexan-2-on in Form eines farblosen Öls erhält. IR-Spektrum: Bande bei 5,90 ,um.

Beispiel 52

Herstellung von 2-Methyl-l-(p-tolyl)-3~azabicyclo/3.1.07hexan-Hydrochlorid.

Nach der Methode von M. Takeda et al (Chem. Pharm. Bull. 24 (1976) 2312) setzt man 1- (p-Tolyl)-S-azabicyclo/S.1.0?hexan-2-on mit Methyllithium und dann mit Natriumborhydrid um. Die überschüssigen Reagenzien zersetzt man mit Methanol und In Chlorwasserstoffsäure, worauf man In Natriumhydroxidlösung zusetzt und die Lösung zu einem Rückstand eindampft, den man in Äther löst. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert, versetzt das Filtrat mit trockenem Chlorwasserstoff, filtriert die erhaltene Suspension und erhält 2-Methyl-l-(ptolyl)-3-azabicyclo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Beispiel 53

Herstellung von 1-(p-Chlorphenyl)-4-äthyl-3-azabicyclo/3.1.O7-hexan.

Zu 4,43 g 1-(p-Chlorphenyl)-1,2-cyclopropandicarboximid in lOO ml Äther gibt man 16,4 ml 2m Äthylmagnesiumbromidlösung. Man läßt die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann Wasser zu, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft ein> wobei man 4,05 g eines rosafarbenen

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- 9t -

Halbfeststoffs erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man 1- (p-Chlorphenyl) ^-äthyl^-hydroxy-S-azabicyclo-/3.1.o7hexan-2-on in Form von farblosen Kristallen. F 154 bis 157°cT

Durch Eindampfen der Mutterlauge der obigen Kristallisation erhält man 1- (p-Chlorphenyl) ^-äthyl^-hydroxy-S-azabicyclo-/3.1.07hexan-2-on in Form von farblosen Kristallen. F 117 bis 124°C.

Durch Reduktion der Hydroxylactame (F 117 bis 124°C bzw. 154 bis 157°C) mit Natriumborhydrid in Methanol erhält man die Epimeren 1-(p-Chlorphenyl)-4-äthyl-3-azabicyclo/~3.1.O7hexane.

Beispiel 54

Herstellung von 1-(p-Tolyl)-3-azabicylo/3.1.O7hexan-Hydrochlorid.

Man erhitzt eine Mischung aus 3-(p-Tolyl)-3-pyrrolin, Methylenjodid und pulverförmigem Kupfer in einem Molverhältnis von 1:2:4 während etwa 50 Stunden in Benzol.Durch Abfiltrieren und Eindampfen der Lösung erhält man 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo-/3.1.O7hexan.

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Claims

Patentansprüche 1. Optisch aktive Azabicylcoalkane der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel C_nH_2nR₁

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R- für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen,

bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. Optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

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ORlGJNAL INSPECTED

- ββ" -

worin der Phenylrest mit Phenylgruppen, Halogenphenylgruppen, Alkoxymethylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/ oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^c _n ^H2n^Rl'

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
R-i für eine Halogenphenylgruppe, eine Bis-halogenphenyl-

gruppe oder eine Aminophenylgruppe stehen, bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomereη und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

3. Optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

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4. Optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

r\

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/ oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen . Formel C_nH_2nR₁,

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R. für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, und

R Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens eine der Gruppen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihre Spiegelisomeren und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

5. Optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

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worin der Phenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

10

Optisch aktive Cyclopropanderivate der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist und R₁ Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Optisch aktive Cyclopropanderivate der allgemeinen Formel

CH₂W CH₂W

worin der Phenylrest

mit einem Halogenatom, einer geradkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Acetamidogruppe oder einer Hydroxygruppe monosubstituiert ist und W für elektronegative abspaltbare Reste steht.

20

8. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkane der allgemeinen Formel

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worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^c _n ^H2_n ^Rl'

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R- für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen,

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel C H₀ R-,

η 2n 1

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R, für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe

809812/0728

stehen, und

R Wasserstoffatome und/oder Sauerstoffatome mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens eine der Gruppen R ein Sauerstoffatom darstellt,

bei einer Temperatur von etwa -TO⁰C bis etwa 125°C mit einem Hydrid-reduktionsmittel in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid-reduktionsmittel Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran verwendet, als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran, Äther und/oder Toluol einsetzt und bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 120 C arbeitet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid-reduktionsmittel Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid und als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol verwendet und bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 8O°C arbeitet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man (+i-l-ip-TolylJ-S-azabicyclo/ä.l.oZhexan herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1O, dadurch gekennzeichnet, daß man

(_)_!_(p-Tolyl)-S-azabicyclo/S.1.O/hexan herstellt.

13. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel

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worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^c _n ^H2_n ^Ri'

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R. für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen,

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlen-Stoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel C_nH_3nR₁,

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und

R₁ für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, und

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R Wasserstoffatome und/oder Hydroxygruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens eine der Gruppen R eine Hydroxygruppe darstellt, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -70 bis etwa 125 C mit einem Hydrid-reduktionsmittel umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid-reduktionsmittel Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran verwendet, als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran, Äther und/oder Toluol verwendet und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa ]20°C arbeitet.

15. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethy!gruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

C=O

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- 98 -

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,
in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -70° bis etwa 125°C mit einem Hydrid-reduktionsmittel umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid-reduktionsmittel Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und/oder Diboran verwendet, als inertes, aprotisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran, Äther und/oder Toluol einsetzt und bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 120°C arbeitet.

17. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel

worin der Phenylrest unsubsituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppe, Acetamidogruppen und Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und

X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^c _n ^H2n^Rl

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ΛΌ

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis

3 und

R- für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe

stehen,

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂W

CH₂W

in der W für abspaltbare Gruppen, wir Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen steht, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von etwa 0°bis etwa 15O°C mit Natriumamid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH₂, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einsetzt und als säurebindendes Mittel Natriumcarbonat und/ oder Athyldiisopropylamin verwendet.

19. Optisch aktive Azabicycloalkane der allgemeinen Formeln

Cs

und

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worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, Acetamidogruppen und/ oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist, die razemischen Mischungen dieser Verbindungen und deren Spiegelisomeren.

20. 1-(p-Tolyl)-3-azabicyclo^, l.ÖJhexan- 2-οη.

21. 1- (p-Tolyl) -3-azabicyclo^, l,(^hexan-4-on .

22. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formeln

^=S und L >0

H H

worin der Phenylrest. unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, Acetamidogruppen und/ oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist, der razemischen Mischungen dieser Verbindungen und der Spiegelisomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phenyl-cyano-ester der allgemeinen Formeln

und

\ rJ

CN CO-R

fr

CO₀R CN

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worin der Phenylrest unsubstituiert oder in der oben beschriebenen Weise mono- oder disubstituiert ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 60°C während etwa 1 bis etwa 3 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt und das gebildete Zwischenprodukt mit einer Mineralsäure behandelt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als geeignetes Reduktionsmittel Diboran, als Lösungsmittel Tetrahydrofuran und als Mineralsäure 6n Chlorwasserstoffsäurelösung verwendet.

24. Verfahren zur Aufspaltung von Cyclopropanderivaten der allgemeinen Formel

COOH COOH

worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und R Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in die entsprechenden (+)- und (-)-Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung entweder mit (+)- oder (-)-*t -(1-Naphthyl)-äthylamin in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Feststoffs

!5 umsetzt, den Feststoff abtrennt, in Wasser aufschlämmt, alkalisch stellt, mit Äther extrahiert und ansäuert.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man (+)-cis-l-p-Tolyl-l,2-cyclopropandicarbonsäure herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man (-)-cis-l-p-Tolyl-l,2-cyclopropandicarbonsäure herstellt.

28. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoffe neben üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.

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