DE2738022A1

DE2738022A1 - N-azylderivate von sydnonimin und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2738022A1
Application number: DE19772738022
Authority: DE
Inventors: Roald Abramovitsch Altschuler; Leonid Efimovitsch Cholodov; Vladimir Genrichov Jaschunskij; Geb Seltschenkova Kelechsaeva; Michail Davydovit Maschkovskij; Geb Kononova Vale Ogorodnikova; Geb Maslova Olovjanischnikova; Valerij Aleksandrovit Parschin; Geb Sarenko Anna S Vitvitskaja
Original assignee: VNI CHIMICO FARMA; VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI S ORDSCHONIKIDZE; Institut Biofiziki
Current assignee: VNI CHIMICO FARMA; VSESOJUZNYJ NAUTSCHNO-ISSLEDOVATELSKIJ CHIMIKO-FARMACEVTITSCHESKIJ INSTITUT IMENI S ORDSCHONIKIDZE; Institut Biofiziki
Priority date: 1976-11-25
Filing date: 1977-08-23
Publication date: 1978-06-01
Also published as: CA1097659A; FR2372160A1; JPS5365880A; FR2372160B1

Description

SCHIFF v. FONER STREHL SCHOBEI-HOT "ΒΓ-ΙΝΕ-IAlJC FNCK

DA-18 137

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen - N-Azylderivate von Sydnonimin und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die genannten Verbindungen besitzen eine intensive psychostimulierende Wirksamkeit und können als :. Arzneimittel-Wirkstoffe Verwendung finden.

Die erfindungsgemäßen N-Azylderivate von Sydnonimin sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.

Erfindungsgemäß haben die neuen N-Azylderivate von Sydnonimin folgende allgemeine Formel: E- N-C-R¹

j ± j

N C= N - C - X (I)

V Il

in der R für einen Phenyl-, ß-Phenyläthyl-, D,L(-)-a-Methyl-ß-phenyläthyl- oder D(-)-a-Methyl-ß-phenyl-'äthylrest; R für ein H-Atom,

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; v:>8022

einen Phenylrest, X für einen niederen Alkyl- oder Phenylrest oder -NH-Y(^-R" 'stehen,

R"

worin R" ein Wasserstoff- oder Halogenatom einen niederen fluorierten Alkylrest, R"¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten; dabei ist für R=D,L(±)-a-Methyl-ß-phenyläthyl, R'=H, R¹¹S=Cl, R"¹ nur Cl; und für R^!=H, X=NHC₆H₅ R nur D(-)-a-Methyl-ß-phenyläthyl und für X=Phenyl sind R und R¹ nur Phenylreste.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiße oder weiße, gelblich getönte kristalline Stoffe, die luftbeständig sind, sich in Wasser schlecht, in Chloroform gut, in Alkohol schlechter löaen.

Die psychostimulierende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in Versuchen an Mäusen und Hatten untersucht.

Die Versuche wurden an weißen männlichen Mäusen vom Gewicht 18 bis 20 g und an weißen männlichen Ratten vom Gewicht 120 bis 140 g durch Untersuchung der Merkmale durchgeführt, die den Einfluß der Verbindungen auf das Zentralnervensystem und die Toxizität kennzeichnen.Zu diesem Zweck wurden untersucht

1. der Einfluß der Verbindungen auf die motorische (lokomotorische) Aktivität der Tiere (die lokomotorische Aktivität wurde am Gerät "Animex" registriert);

2. die Fähigkeit der Verbindungen, stereotype Verhaltensreaktionen hervorzurufen;.

3· die Fähigkeit, die reflektorische iirregbarkeit der

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Tiere auf die Anwendung taktiler Reizmittel (der aus der Spritze aufs Tier gerichtete Luftstrahl) zu erhöhen;

4-, akute (24~stündige) Toxizität der Verbindungen bei einzeln gehaltenen Tieren und bei Tieren, die in Standardkäfigen zu 10 Tier in jedem Käfig gehalten werden, die sogenannte "Gruppentoxizität".

Zur quantitativen Bewertung der zentral-stimulierenden wirkung der Verbindungen wurden im i/iäuseversuchen die V/erte von EI^qq (lOk°^mofci^on) bestimmt, d.h. die Dosen, in welchen die Verbindungen eine zweifache Erhöhung der motorischen Aktivität der Tiere hervorrufen, und in den Rattenversuchen wurden die Werte von ED₁-Q (Stereotypie) bestimmt, d. he die Dosen, in welchen die Verbindungen eine Stunde nach deren Einführung bei $0% Versuchsratten stereotype Verhaltensreaktionen erzeugen (ED₁Q wurde nach der Methode von Litchfield und .Vilcoxan) berechnet.

Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind schwer v/asserlöslich. Sie wurden den Tieren peroral in Form von Suspensionen verabreicht,die mit 1%iger Karboxymethylzelluloselöeung unter Zugabe von Tween-80 als Emulgator hergestellt werden. Da die Molekulargewichte der zu untexsuchenden Verbindungen verschieden sind, wurden deren Dosen in /•'M/kg berechnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die sich bei Mäusen und Ratten vor allem in Erhöhung der motorischen Akti-

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vität der Tiere äußert. So betrugen "beispielsweise die I.Üni maldosen, die ständig eine deutliche lokomocorische Hyper— aktivität der Tiere hervorrufen, für die obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit K=PhCH₂CH₂ oder K= DL( + )-PhGIi₂(CH₃)GII bei R'=H und X=IJIG₆H₄Cl-para oder X=KHCcHvCIp-¹¹¹⁰¹ ta-para 7 bis 10 /<M/kg und für Verbindungen (I) mit R=D,L(+)-PhCH_o(CH_x)CH oder K=H, bei X=KH-C^H.CF_x-

— C-I) D M- P

meta oder X=NHC₆H^-CH_x-para sowie für Verbindungen (I) mit K=C₆H₅CH₂CH₂, R«=H, X=KH-C₆H_Zf-C?₇-meta betrugen die aktiven Mindestdosen 15.bis 20 uM/kg. Der stimulierende Effekt dieser Dosen entwickelte sich 10 bis 15 min nach der Verabreichung und erreichte ein Maximum nach 30 bis 50 min bei einer Gesamtwirkungsdauer von 1,5 bis 2 Stunden. Bei der Erhöhung der genannten Dosen bei Mäusen um das 3 bis 4-fache und bei Ratten um das 1,5 bis 2fache stieg die Intensität und die Dauer der lokomotorischen Hyperaktivität an. Eine weitere Dosiserhöhung führte zum Entstehen stereotypischer Verhaltensreaktionen bei Tieren, die sich in pendelartigen Bewegungen des Kopfes und der vorderen Kxtremitäten, im Schnupfen und Auslecken des Käfigbodens äußerte. Die Dauer der Stereotypie betrug bei hohen Dosen 6 bis 0 Stunden,

In einei· speziellen Versuchsserie wurde der quantitative Vergleich der zentral-stimulierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Versuchen der lokomotorischen Hyperaktivität bei Mäusen und der Stereotypie bei

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ORIGINAL INSPECTED

Ratten durchgeführt. Einige Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle dargestellte

Tabelle, Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit K=D,L(+)-C₆H_rCH₂(CH₇)CH und R«=H nach dem Versuch der lokomotorischen Erregung bei Mäusen ) und dem stereotypen Verhaltenstest bei Ratten (ED™)

Erfindungsgeiaäße Verb in-

dungen (I) in A*M/kg, Mäuse

ED_r0( StereoA*M/kg, Mäuse typie) in * λ/M/kg, Ratten

X = KH-C₆H₄Cl-para 18,2

X = AH-C₆H₄-C^- me ta 32,3

20,0 39,9

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) mit R-D(-)-FhCH₂ (CKL) CH, R«=X, X=NHC₆H^ ruft in Dosen von 3 bis > ,W M/kg eine mäßige und in Dosen von 6 bis 8 in M/kg eine starke taktile Hyperreflexie hervor. Die letztere äußert sich bei Mäusen in einer Serie von heftigen Sprüngen, die sofort bei der Berührung mit dem Luftstrahl entstehen. In einem Dosisbereich von 9 bis 80 /ifM/kg verstärkt diese Verbindung die lokomotorische Aktivität der Mäuse in direkter Abhängigkeit der Größe dieses Effektes vom Logarithmus der Dosis.Die Verdoppelung der motorischen Aktivität findet bei der Applikation einer £D₂₀₀-Dosis von 30 bis 35 wM/kg statt. Die Verstärkung der lokomotorischen Aktivität durch eineDosis von 40 i\M/kg er-

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reicht ihr Maximum 20 bis ^o min nach der Verabreichung und bleibt 1 bis 1,5 Stunden auf diesem Niveau.

In den iläusevorsuchen betragen die letalen Mindestdosen (Dosen, die den Tod von 10 bis 20 % Versuchstiere verursachen) für die erfindungsgemäßen Verbindungen 200 bis 2000 M M/kg, was um das 25 bis 10Ofache die Dosen übersteigt, die eine deutliche pharmakologische V/irksamkeit, die loko-r motorische Hyperreaktivität der Mäuse, hervorrufen. Dabei steigt die Toxizität der Verbindungen bei der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen an Tiergruppen nicht an, d.h. es fehlt das Phänomen der "Gruppentoxizität", das für eine Reihe von Psychostimulantia, z. B. Amphetamin oder Dextramphetamin, kennzeichnend ist.

Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigtoxisch und rufen in kleinen Dosen eine intensive und für Psychostimulantia kennzeichnende Erregung der Tiere hervor.

Es ist ein Sydnoniminderivat - D,L( + )-N-Phenylkarbaiaoyl-3>-(/r< -methyl-ß-phenyläbhyl)sydnojaiiain bekannt, das ebenfalls psychostimulierende Wirksamkeit besitzt. Jedoch zeigt der Vergleich dieses Derivats mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, daß diese in Tierversuchen um das 2 bis 4fache wirksamer sind. So sind beispielsweise für die bekannte Substanz - D,L(+)-N- henyl-karbamoyl-5-(ßr-phenylisopropyl)sydnonimin - die Größen ED₂Q₀ =72,6f\M/kg (für die Lokomotion) und ED^₀=IO?, 1 y^M/kg (für die Stereotypie) kennzeichnend , d. h. zum Erreichen des

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ο·?·,· ν;--- ■ ■ ■ ■■ -·

^l; 8022

gleichen pharmakologischen Effektes is υ es notwendig, um das 2 bis 4-fache höhere Dosen anzuwenden, als bei der Applikation der erfindungsgenäßen Verbindungen. Unter diesen Verbindungen sind erfindungs-

gernäß die v/irksamsten Ii-para-ühlorphenylkarbamoyl-3-(^-P^e~ nyläthyl)-sydnonimin folgender Formel: -CH₂- CH₂ -N - CH

+ I

N ~ C=N-C-NH-^jS-Cl

und D,L( + )-N-para-Chlorphenylkarbamoyl-3-(^< -me thyl-ß-phenyi äthyl)sydnonimin der Formel

-CH₂ - CH - N - CH

I ±

OU N C=ii-C-WH_

⁵ γ ι

Die neuen N-Azylderivate von Sydnonimin werden erfindungsgemäß durch die Umsetzung der N-Nitrosoderivate K-substituierter oL τ-Aminoüäurennitrile der allgemeinen Formel

R - N - CH - H«
I I
N ΟΞΝ (II)

in der R für Phenyl, ß-Phenyläthyl, D,L( + )_c<-Methyl-ß-phenyläthyl, D(-)- cC-Methyl-ß-phenyläthyl; R¹ für H₁ Phenyl ste-

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hen; wobei für R'=Phenyl R nur einen Phenylrest bedeutet,
mit einem Azylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators und darauffolgende Isolierung des Endproduktes erhalten. Als Azylierungsmittel verwendet man zweckmäßig Halogenanhydride,Karbonsäureanhydride oder Arylisozyanate zu verwenden. Als Lösungsmittel sind vorzugsweise Benzol, Toluol, Dichloräthan zu verwenden,, Als Katalysator können verschiedene Basen dienen,am geeignetsten sind
als Katalysator Triethylamin, Dime thy lbcnzylaniin, N-I.'ethylmorpholin. Der Umsetzungsprozeß wird sowohl bei
Zimmertemperatur als auch unter Erwärmen je nach der Aktivität des Azylierungsmittels verwirklicht. Das Verfahren wird
vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 60 C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgenderweise durchgeführt. Ζια einer Lösung der N-Nitrosoderivate N-substitu-.ierter oL-Aminosäurennitrile der allgemeinen Formel (II)
werden ein basischer Katalysator und ein Azylierungsmittel zugegeben. Zur Beschleunigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf eine T^rmperatur von 40 bis 60⁰C erwärmt. Nach der Beendigung der Reaktion v/ird aus der Reaktionsmasse das Endprodukt nach bekannten Verfahren isoliert.

Als azylierende Mittel können in dieser Reaktion verschiedene elektrophile Reagenzien, beispielsweise Karbon-

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. ·. ,8022

Säureanhydride und Karbonsäurechloride, Arylisozyanate verwendet werden. Als Katalysatoren sind verschiedene Basen geeignet,unter denen Triäthylarain das Verfahren am besten beschleunigt. Etwas langsamer erfolgt die Reaktion in Gegenwart von Dimethylbenzylamin und N-Methylmorpholin. Es können auch einige andere Basen, wie Imidazol, Pyridin, Chinoxalin u.a. verwendet werden.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hangt wesentlich vom Lösungsmittel ab, wobei sie (im Falle von Triethylamin als Katalysator) in der Reihe: Chloroform y Hexan;?- Toluol p- Benzol 7" Chlorbenzol > o-Dichlorbenzol J~ Dichloräthan y Hitrobenzol ansteigt.Es ist günstig,Toluol oder Benzol zu verwenden, . ■... weil die Ausgangsverbindungen in diesen Lösungsmitteln gut löslich sind, und die Reaktionsprodukte, entsprechende ■N-Azylderivate von Sydnonimin, im großen und ganzen sehr schwer löslich sind und sich daher in reiner Form abscheiden. Die Reaktion kann auch in Wasser erfolgen, dabei setzt sich jedoch das azylierende Mittel energisch mit Wasser urn, so daß es vorteilhafter ist, das Verfahren in organischen hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln durchzuführen.

Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur, besonders im Falle von aktiven Azylierungsmitteln durchgeführt werden, jedoch steigt die Reaktionsgeschwindigkeit bei Temperaturerhöhung rasch. Bei hohen Temperaturen kann die thermische Spaltung des Ausgangsnitrosoderivate nachgewiesen werden; es ist optimal, den Prozeß bei einer Tempera-

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¹⁴ :> ν 3 8 O 2

tür von 40 bis 60⁰C durchzuführen. Die Ausbeute des Endprodukts be trägt von 80 bis 90% der Theorie.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung v/erden folgende Beispiele der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der N-Azylderivate von Sydnonimin angeführt. Beispiel 1₀

Zu- einer Lösung von 5 6 D,L( + )-W-Nitroso-IJ-(_lx.-rnethylß-phenyläthyl)aminoazetonnitril in 70 ml trockenem Benzol gibt man 6,7 ml Triäthylamin und 5,95 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Nach 3 Stunden Erwärmen boi einer Temperatur von 50⁰C dampft man die Reaktionsmasse bis zur Trockne ein, zerreibt den Rückstand mit Äther, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und erhält b,3 S. (8.3,5%) D,L(+)-N-Azetyl-3-( °^ -methyl-ß-phenylätbyl)sydnonimin vom Schmelzpunkt 98-99°C.

Gefunden in %: C 63,46; H 6,18; H 17,04. O₁₅H₁₅N₅O₂. Berechnet in %i C 63,60; H 6,16; N 17,12.

Beispiel 2.

Zu einer Lösung von 1 g D,L( + )-W-Nitroso-N-phenyl-oC -; -aminophenylazetonitril in 10 ml trockenem Benzol setzt nan 1,15 ml Triäthylamin und 0,4-9 ml Benzoylchlorid zu. Man mischt 3 Stunden bei einer Temperatur von 50 G₉ dampft die Reaktionsmasse bis zur Trockne ein , behandelt den Rückstand mit trockenem Äther, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Die Ausbeute an N-Benzoy1-3,4-

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diphenylsydnonimin beträgt 0,87 g, F. 185 - 187°C (unter Zersetzung).

Gefunden in %\ C 73,75; H 4,46; N 11,73. C₂₁H_{1 (}M_yO₂. Berechnet in %: C 73,90; H 4,44; N 12,31.

Beispiel 3.

Zu einer Lösung von 0,70 G D(-)-.N-ftitroso-K-( tx -methyl- -ß-phenyläthyl)aminoazetonitril in 7 ml trockenem Benzol gibt man 0,65 nil Triähtylamin und 0,42 ml Phenyl is ozyanat, erwärmt die Reaktionsmasse während 3 Stunden auf eine Temperatur von 50°C, kühlt ab, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Benzol und erhält nach der Trocknung und Umkristallisation aus Isopropanol 0,96 g (86,5%) Endprodukt:

D(-)-3-( cA -Methyl-ß-phenyläthyl)-H-phenylkarbamoylsydnoriimin, das ein v/eißes, gelblich getöntes kristallines Pulver darstellt, welches in Wasser fast unlöslich, in Fetten, Azeton, Chloroform löslich ist» Es hat einem F. von 150 bis 152^OC (unter Zersetzung),eine spezifische Drehungvon fall} ^s*"254,5° (Azeton),drei Maxima im UV-Spektrum: A _mg~ 204 nm, 259 11m, 341 nm (Äthanol).

Gefunden in %: C 67,41; H 5|74; N 17,23. C₁₈H₁₈H₄O₂. Berechnet in %i C 67,06; H 5,63; N 17,30.

Beispiel 4₀

Die Lösung von 2,03 g (0,01 Mol) D,L(+)-N-Hitroso-Iv (c<-methyl-ß-phenyläthyl)-aminoazetonitril, 1,54 g (0,01 L'.ol) para-Chlorphenylisozyanat und 1,41 ml (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml trockenem Benzol erwärmt man während 4 Stunden

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bei einer Temperatur von 5O°C, kühlt ab, filtriert den ^iedercchlag ab, wäscht ihn mit Benzol und erhält 3,0 g (85,4%) D,L( + )-N-para-Chlorphenylkai>bamoyl-3-( oC -methyl-ßphenyläthyl)-sydnonimin vom Schmelzpunkt 128 bis IjJO⁰C (unter Zersetzung).

Gefunden in %: C 60,60; H 4,92; N 15,47. C₁₈H₁₇CIi^O₂. Berechnet in %: C 60,59; H 4,79; N 15,70. IR-Üpektrum, cm"'¹: 1645, 1590, I55O, 3140. NMR-Spektrum (in CDCl₃, gegen TMS),

c 8,10 p.p,m., 9»5O p.p.m. Beispiel 5

Das Verfahren wird analog Beispiel 4 durchgeführt, indem als Katalysator 5 nil Dimethylbenzylamin (statt Triäthylamin) hinzugesetzt werden, die Ausbeute an Endprodukt beträgt 85% der Theorie.

Beispiel 6.

Das Verfahren wird analog Beispiel 4 durchgeführt, indem als Katalysator 6 ml N-Methylmorpholin (statt Triäthylamin) hinzugesetzt werden; die Ausbeute an Endprodukt '·· beträgt 85% der Theorie.

Beispiel 7.

( + )-iV-Nitroso-N-( oC -methyl-ß-phenyläthyl)aminoazetonitril wird mit meta-, para-Dichlorphenylisozyanat analog Beispiel 4 bei einer Temperatur von 40°C umgesetzt. Man erhält D,L( + )-iü-meta-, para-Dichlor2henylkarbamoyl-3"r( <X-methyl-ß-phenyläthyl)sydnonimin vom Schmelzpunkt 128 bis 129°C

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(unter Zersetzung), die Ausbeute beträft ö8>i der Theorie. Gefunden in %: C 54,92; H 3,05; N 13,94-.

Berechnet in %; C 55,20; H 4,13; N 14,31. IR-Spektrum, cm"¹: 1645, 1580, 1515. NMR-Spektrum (in CDCl₃, gegen TMS), S 8,12; 9,52 p.p.m.

Beispiel 8

I),L(+)-N-flitroso-N-(c< -rmethyl-ß-phenyläthyl)aminoazetonitril wird mit meta-Trifluormethylphenylisozyanat analog dem Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält D,L(+)-N-meta~Trifluormethylphenylkarbamoyl-3-( oi -methyl-i3-phenyläi;hyl)sydnoni[ain vom Schmelzpunkt 150 bis 152⁰C (unter Zersetzung), die Ausbeute beträgt 81,5% der Theorie»

Gefunden in %: C 58,22 j H 5,10{ N 14,2£. C_1gH₁^F^ Berechnet in %: C 58,50; H 4,10; Ή 14,37. IR-Spekbrum, cm" 1642, 1595, 1540, 3168. NMR-Spektrum (in CDCl^, gegen TMS-Standard), 5 * 8,¹^» 9,56 p.p.m.

Beispiel 9.

N-Nitxoso-N-( B -phenyläthyl)aminoazetonitril wird mit meta-, para-Dichlorphenylisozyanat analog dem Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält N-aueta-, para~Dichlorphenylkarbamoyl-3- -(ß-phenyläthyl)sydnonimin vom Schmelzpunkt 137 bis 138⁰C (unter Zersetzung), die Ausbeute beträgt 85,4% der Theorie. Gefunden in %: C 54,26; H 3,97; N 14,95. C₁₇H₁₄Cl₂N Berechnet in %: C 54,12; H 3,74; N 14,85. IR-Spektrum, cm" 1653, 1580, I5IU. NMR-Spektrum (in CDCl,, gegen TMS),

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Si 8,08j 9,52 p.p.m.
Beispiel 10.

i'<i-«itroso-r!-(ß-phtnyläthyl)aminoazetonitril v/ird mit meta-Trifluormethylisozyanat analog dein Beispiel 4 umgesetzt. Llan erhält W-meta-Trifluorphenylkarbamoyl-3-(ß-phenyläthyl)sydnonimin vom Schmelzpunkt 143 bis 145 C (unter Zersetzung) mit einer Ausbeute von 82,2% der Theorie. Gefunden in %: C 57,60; H 4,12; N 14,59. C₁₈H₁₅FvN₄O₂. Berechnet in fr: C 57,30; H 4,02; N 14,89. IR-Spektrum, cm""'¹: 1640, 1595, 1538, 3I65. NMR-Spektrum (in CDCl₅, gegen TMS),

S : 8,12, 9,52 p.p.m.
Beispiel 11.

so-N-( <X -methyl-ß-phenyläthyl)amino-

azetonitril wird mit para-Tolylisozyanat analog dem Beispiel 4 bei einer Temperatur von 60 C umgesetzt» Man erhält D,L(+)-W-para-Tolylkarbamoyl-3-( o( -methyl-ß-phenyläthyl) sydnonimin vom Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C (unter Zersetzung) mit einer Ausbeute von 85% der Theorie» Gefunden in %: C 67,62; H 5,91; N 16,62.

Berechnet in %: C 67,91; H 5,93; N 16,63_e IR-Spektrum, cm""¹: 1645, 1595, 1540. NMR-Spektrum (in CDCl,, gegen TMS), S ι 8,10; 9,07 p.p.m.

Beispiel 12 *

Der Prozeß wird analog dem Beispiel 4 durchgeführt., indem als Lösungsmittel trockenes Toluol ausgenutzt wird. Die

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Ausbeute an Jindprodukt beträgt 86% der Theorie.

Beispiel 13.

Der Prozeß v/ird analog dem Beispiel M- durchgeführt, indem als Lösungsmittel trockenes Dichloräthan ausgenutzt wird. Nach der Beendigung der Reaktion v/ird die Reaktionsmasse bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Äther zerrieben, abfiltriert und aus Isopropanol umkristalli siert. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 80% der Theorie.

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Claims

SCHIFF v.FÜNER STREHL SCH ÜEEL-HOPF EF3BINGHAUS FINCK

2733022

MARIAHILFPLATZ 2 4 3. MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 OI 6O, D-8OOO MÖNCHEN 95

Vsesojuznyj Nautschno-Issledovatelskij chimikofarmacevtitscheskij Institut imeni S. Ordschonikidze,

Institut Biofiziki

KARL LUDWIG SCHIE^-F

DIPL. CHEM. OR. AItXANDEH v. FÖNER

DIPL. INQ. PETER STREHL

DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBüL-HOPF

DIPL. INO. DIETER EnBINSHAUS

DR. INO. DIETER MNCK

TELEFON (Οββ) 4Θ3ΟΒ4

TELEX 6-93 66S AURO D

TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN

23. August 1977 DA-18 137

N-Azylderivate von Sydnonlmin und Verfahren zu deren Herstellung

PATENTANSPRÜCHE

.1.J N-Azylderivate von Sydnonimin der allgemeinen Formel

R-N-C-R¹

N C=N-C-X

in der R für einen Phenyl-, ß-Phenyläthyl-, D,t(±)-a-Methyl-ß phenyläthyl- oder D(-)-a-Methyl-ß-phenylathylrest; R« für ein

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ORIGINAL

Η-Atom, einen Phenylrest; X für einen niederen Alkyl-, Phenylrest oder -HN-rf^-R" · stehen,

worin R" ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen fluorierten Alkylrest, R"¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß für R=D,L(±)-a-Methyl-ß-phenyläthyl, R«=H, R"=C1, R¹¹¹ nur Cl bedeutet und bei R · =11, X^NHC₆H₅ R nur ein D(-)-ct-Methyl-ßphenyläthylrest ist und bei X=Phenyl R und R¹ nur Phenylreste bedeuten.
2. N-para-Chlorphenylkarbamoyl-3-(ß-phenyläthyl)sydnonimin nach Anspruch 1 der folgenden Formel :

- CH₂ - CPI₂ - N - CH

N C=N-C-NH-ZQi)-Cl

O Il O
3. D,L(-)-N-para-Chlorphenylkarbamoyl-3-(α-methyl-ß-phenyläthyl)sydnonimin nach Anspruch 1 der folgenden Formel :

CH - CH - N - CH

I IiI

CH, N C=N-C-NH- /r^ft -Cl

³ V ii

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4. Verfahren zur Herstellung von N-Azylderivaten von Sydnonimin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß N-Nitrosoderivate N-substituierter a-Amincüäurenitrile der allgemeinen Formel

R - K -CH-K¹ H C=N

worin R einen Phenyl-, ß-Phenyläthyl-, D,L(i)-a-Methyl-ß-phenyläthyl-, D(-)-a-Methyl-ß-phenyläthylrest; R¹ für H oder Phenyl steht, und bei R'=Phenyl R nur einen Phenylrest bedeutet, mit einem Azylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt werden und danach das Endprodukt isoliert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Azylierungsmittel Halogenanhydride, Karbonsäureanhydride oder Arylisozyanate verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5» dadurch g e k e η η-zeichnet , daß als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Dichloräthan verwendet werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß als basischer Katalysator Tri-

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äthylamin, Dimethylbenzylamin oder N~Hethylmorpholin verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch g e ■ kennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 40 bis 60°C durchgeführt wird.
9. Arzneimittel mit psychostimulierender Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

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