DE2731370A1 - Chagas impfstoff und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Chagas impfstoff und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen Impfstoff gegen die Chagas-Erkrankung,
dessen wesentliche Wirkstoffkomponente aus abgetöteten Trypanosomen
besteht und Verfahren zurHerstellung abgetöteter Typanosomen.
Der Erreger der Chagas-Krankheit, von der mehrere Millionen Menschen
befallen sind, ist der Parasit Trypanosoma cruzi. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese Erkrankung durch Immunisierung
einzudämmen. Es gibt mehrere Berichte, wonach es gelungen sein soll, den die Chagas-Krankheit verursachenden Parasiten abzutöten
und hieraus einen Impfstoff herzustellen. Genauere Untersuchungen der hierbei angewendeten Verfahren zeigen jedoch,
daß die immunisatorische Wirksamkeit derartiger Impfstoffe durch geringe Anteile von noch nicht abgetöteten Erregern verursacht
wird. Es ist klar, daß gegen derartige Impfstoffe Bedenken hinsichtlich deren Infektiosität bestehen. Die herrschende Lehre
ist deshalb zu der Auffassung gelangt, daß ein Impfstoff, der frei von lebenden Trypanosomen ist, unwirksam ist, lebende
Trypanosomen jedoch die Gefahr einer Infektion des Impflings in sich bergen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß tote Trypanosomen ihre Immunogenität beibehalten, wenn eine vergleichsweise hohe Konzentration
von Inaktivierungsmitteln zur Abtötung der Trypanosomen verwendet wird. Darüber hinaus wird mit diesen Konzentrationen
gesichert, daß lebende Trypanosomen in dem Endprodukt nicht mehr vorhanden sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffes gegen die Chagas-Krankheit, dadurch gekennzeichnet,
6 9
daß man eine wäßrige Suspension von 1x10 bis 6 χ 10 , bevor-
9 9
zugt 1x10 bis 3 χ 10 pro ml von aus Kulturmedien gewonnenen
Trypanosoma cruzi-Organismen mit mindestens 0,5 % (g/v) eines acylierenden Agens oder eines aliphatischen Mono- oder Dialde-
hyds der Kettenlänge von 1 bis 6 C-Atomen bei 4 - 400C so lange
inkubiert, bis alle Organismen abgetötet sind, die abgetöteten Organismen von dem Inkubationsmedium abtrennt, in einem physio
logisch verträglichen Medium suspendiert und wie bekannt zu einem Impfstoff aufarbeitet. /3
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Mit einem Protein-stabilisierenden Mittel versetzt, ist der
Impfstoff ohne Verlust seiner Immunogenität lyophilisierbar.
Impfstoff ohne Verlust seiner Immunogenität lyophilisierbar.
Bevorzugte Agenzien zur Abtötung der Trypanosomen im Sinne der
Erfindung sind Essigsäureanhydrid in einem Konzentrationsbereich von 10 bis 30 %, SuIf©salicylsäure in einem Konzentrationsbereich
von 10 bis 30 %, Maleinsäure-Anhydrid in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 20 %, Pyrokohlensäureäthylester in einem
Konzentrationsbereich von 10 bis 30 %, jeweils g/v, um einige
der acylierenden Agenzien beispielhaft zu nennen.
Konzentrationsbereich von 10 bis 30 %, jeweils g/v, um einige
der acylierenden Agenzien beispielhaft zu nennen.
Von den Aldehyden wird bevorzugt Formaldehyd in einem Konzentrationsbereich
von 1 bis 8 %, Glutardialdehyd in einem Konzentrationsbereich bis 0,5 bis 10 %, Propionaldehyd in einem Konzentrationsbereich
von 1 bis 20 % Benzaldehyd in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 %, Butyraldehyd in einem Konzentrationsbereich
von 10 bis 30 %, Isobutyraldehyd in einem Konzentrationsbereich
von 0,5 bis 1 %, jeweils g/v.
Aus den beispielhaft genannten Zahlen ist ersichtlich, daß das Wirkungsmaximum der einzelnen zur Abtötung der Trypanosomen
verwendeten Mittel unterschiedlich ist. Generell kann also gesagt werden, daß zur Erzielung des gewünschten Effektes eine
Mindestkonzentration von 0,5 % des Inaktivierungsmittels notwendig ist. Zufriedenstellende Ergebnisse werden mit mindestens 1 %, gute Ergebnisse in der Regel mit mindestens 5 % des Inaktivierungsmittels in der Lösung erhalten. Der bevorzugte Inaktivierungsbereich liegt etwa zwischen 8 und 20 %.
verwendeten Mittel unterschiedlich ist. Generell kann also gesagt werden, daß zur Erzielung des gewünschten Effektes eine
Mindestkonzentration von 0,5 % des Inaktivierungsmittels notwendig ist. Zufriedenstellende Ergebnisse werden mit mindestens 1 %, gute Ergebnisse in der Regel mit mindestens 5 % des Inaktivierungsmittels in der Lösung erhalten. Der bevorzugte Inaktivierungsbereich liegt etwa zwischen 8 und 20 %.
Die zur Abtötung verwendeten Agenzien werden in einem dafür geeigneten
Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Äthylalkohol, aufgelöst und die abzutötenden Trypanosomen in dieser Lösung
suspendiert. Daran schließt sich die Inkubation an.
suspendiert. Daran schließt sich die Inkubation an.
Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen sind in dem bevorzugt
eingesetzten Konzentrationsbereich in einer Zeit zwischen
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1 und 5 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, ausreichend wirksam,
um für einen Impfstoff geeignete, abgetötete Trypanosomen zu erhalten. Bei geringen Konzentrationen kann die Wirksamkeit
durch Anwendung einer längeren Inkubationszeit gesteigert werden, bei hohen Konzentrationen kann die Inkubationszeit verkürzt werden.
Die Abtötung der Trypanosoma cruzi-Organismen im Rahmen des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann überprüft werden durch Inokulation der Suspension in 1 bis 2 Tage alten Mäusen eines Inzucht-Stammes.
Falls die Inokulation innerhalb von 10 bis 30 Tagen zu keiner Parasitämie, d.h. zu keinem Auftreten von lebenden
Trypanosomen im Blut der Tiere, geführt hat, kann die Abtötung der gesamten Population der Trypanosomen-Suspension durch das
erfindungsgemäße Verfahren als gesichert angesehen werden.
Es ist deshalb zweckmäßig, vor jedem größeren Ansatz Versuchsansätze durchzuführen, die hinsichtlich ihrer erfolgreichen Beendigung
vorteilhaft im vorstehend erwähnten sogenannten Baby-Maus-Modell überprüft werden.
Die erfindungsgemäß abgetöteten Trypanosomen sind immunogen, d.h.
sie führen in dem damit immunisierten Probanden zu einem Schutz vor einer nachfolgenden Infektion mit Trypanosoma cruzi. Die
Immunogenität ist derart ausgeprägt, daß auf für den Menschen unverträgliche Adjuvanzien verzichtet werden kann. Zur Steigerung
der immunologischen Wirksamkeit ist es jedoch zweckmäßig, in der Human-Medizin gebräuchliche immunologische Adjuvanzien zur
Steigerung der humoralen oder zellulären Immunität zuzusetzen. Es sind dies beispielsweise Aluminiumhydroxyd oder Quarzpulver
in besonders feiner Verteilung, aber auch wasserlösliche Adjuvanzien, wie beispielsweise die Neuraminidase.
Besonders überraschend ist die Tatsache, daß eine erfindungsgemäß
hergestellte Vakzine zu einem sehr frühen Zeitpunkt nach der Injektion eines Pxobanden zu dessen Schutz führt, ja, daß
die Vakzine sogar einen prophylaktischen Effekt hat, wenn sie
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rechtzeitig, d.h. wenige Tage nach der Infektion des Probanden appliziert wird.
Die erfindungsgemäBen Maßnahmen zur Abtötung der Trypanosomen
führen zu einer Stabilisierung der immunologischen Komponente. Zur Lagerung kann die abgetötete Trypanosomen-Suspension oder
die daraus hergestellte Vaccine, zweckmäßig nach Zusatz eines Stabilisators, z.B. von 0,01 - 10 % Kohlenhydraten, vorzugsweise
2 - 3 % Laktose oder 0,02 % Mannit, gefriergetrocknet werden, ohne daß dabei die immunologische Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt
wird.
Die Stabilität der immunologischen Bezirke zeigt sich auch darin, daß es möglich ist, die abgetöteten Trypanosomen mit die Zellstruktur
zerstörenden mechanischen Mitteln zu behandeln und daraus die immunologisch wirksamen Produkte zu gewinnen.
Neben Verfahren zur Zerstörung der Zeilstruktur der Trypanosoma-Organismen
durch Schall-Vibration kommen auch Schütteln in Gegenwart von geometrischen Körpern aus festen Materialien infrage,
oder auch die Zerstörung der Zellstruktur mit Hilfe von Druck gefolgt von Druckentspannung. Es sind jedoch auch chemische
Mittel brauchbar, wie z.B. die Verwendung von Detergenzien bei erhöhten Temperaturen. Die Abtrennung der immunologisch wirksamen
Teile der Organismen kann durch Elektrophorese, aber auch durch hochtourige Gradienten-Zentrifugation durchgeführt
werden. Einzelne daraus isolierbare Fraktionen führen nach Inokulation in Probanden zu einem Schutz gegen die Chagas-Erkrankung.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung stellt demnach die Verwendung der erfindungsgemäß abgetöteten Trypanosoma
cruzi zur Herstellung immunisatorisch wirksamer Teile der Trypanosomen-Organismen dar.
Die Erfindung wird am nachstehenden Beispiel näher erläutert:
/6 009804/0314
1. Züchtung von Trypanosomen
Trypanosoma cruzi des Stammes D 1 wird nach einer Vorkultur auf Blutagar enthaltenden biphasischem Medium in einen Fermenter
überführt, welcher 18 Liter des Medium CMRL 1066 ent
hält.
Das Medium enthält
Aminosäuren: mg/Ltr.
1-Alanin-HCl 25.0
1-Arginin 70.0
1-Asparagin 30.0
1-Cystein HCl-H2O 260.0
1-Cystinsäure 20.0
1-Glutaminsäure 75.0
1-Glutamin 100.0
1-Glycin 50.0
1-Histidin HCLH2O 20.0
1-Hydroxyprolin 10.0
1-Isoleucin 20.0
1-Leucin 60.0
1-Lysin-HCl 70.0
1-Methionin 15.0
1-Phenylalanin 25.0
1-Prolin 40.0
1-Serin 25.0
1-Threonin 30.0
1-Tryptophan 10.0
1-Tyrosin 40.0
1-Valin 25.0
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Vitevnine:
p-Aminobenzoesäure 0.050
Ascorbinsäure 50.000
D-Biotin 0.010
D-Ca-Pantothenat 0.010
Cholin-Chlorid 0.500
Cocarboxylase 1.000
Folsäure 0.010
i-Inosit 0.500
Nicotinamid 0.025
Nicotinsäure 0.025
Pyridoxal HCl 0.025
Pyridoxin HCl 0.025
Riboflavin 0.010
Thiamin HCl 0.01U
Anorganische Salze und andere Komponenten."
Tween 80 5.0
Cholesterin 0.2
Coenzym A 2.5
Deoxyadenosin 10.0
Deoxycytidin HCl 10.0
Deoxyguanosin 10.0 Diphosphopyridinnucleotid- tetrahydrate
(DPN4H2O) 7.0 Flavin Adenin -
dinucleotid(FAD) 1.0
1-Glutathion 10.0
NaH2PO4^H3O 140
NaHCO3 2200
Natriumacetat 3H2O 83.0
Na Glucuronate 4.8
Thymidin 10.0
Triphosphopyridin-
rticleotid Mono, Na-SaIz (TPN) 1.0
üridin-5·-triphosphat,
Tetra- Na-tetrahydrate (UTP) 1.0
Naci B098B4/03\.|oo
KCl 400
7H2O 200
CaCl2 (anhyd.) 200
Glucose 1000
Phenol rot 17
Die Ernte erfolgt bei einer Keimdichte von 20 χ 10 Trypanosomen/ml.
Die Trypanosomen-Fermenterkultur wird in einer Zentrifuge,
welche mit einem Durchlaufrotor ausgestattet ist, bei etwa 40.000 χ g zentrifugiert und der Rückstand in 0,85 %iger
(g/v) Kochsalzlösung suspendiert. Die Suspension wird abermals bei etwa 3.000 χ g während 15 min. abgeschleudert.
Das Sediment wird in 0,85 %iger NaCl-Lösung zu einer Keimdichte
von 3 χ 10 Trypanosomen/ml resuspendiert, zentrifugiert und in phosphatgepufferter Kochsalzlösung von pH 7,2
abermals in einer Konzentration von 3 χ 10 /ml suspendiert.
2. Abtötung der Trypanosomen
Die Suspension wird erneut zentrifugiert und im ursprünglichen Volumen eines Phosphatpuffers von pH 7,2, der 8 % (g/v)
Formaldehyd enthält, resuspendiert. Verwendet wurde eine 37 %ige säurefreie Formaldehydlösung, wobei 8 ml der 37 %igen
Lösung zu 29 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung gegeben wurde. Die Suspension wird für 2 Stunden bei 280C unter Rüh-
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ren gehalten, danach wird sie zentrifugiert, 2 χ mit 0,9 %iger
Kochsalzlösung gewaschen und schließlich im ursprünglichen Volumen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung von pH 7,2
suspendiert.
3. Herstellung des Impfstoffes
Die nach 2) erhältliche Suspension wird mit dem gleichen Volumen einer 0,2 %igen (g/v) Suspension von Gamma-Al(OH)3 vermischt
und 30 Minuten lang gerührt.
4. Prüfung des Impfstoffs auf Unschädlichkeit
0,05 ml der Impfstoff-Suspension werden subkutan in zwei Tage
alten Mäusen des Stammes NMRI appliziert. Keine der inokulierten Mäuse zeigte 20 Tage danach eine Parasitämie.
5. Oberprüfung der Wirksamkeit des Impfstoffes
0,5 ml des Impfstoffs werden pro Maus subkutan verabreicht. Nach 18 Tagen werden die Tiere mit 1 χ 10 trypomastigoten
Formen von Trypanosoma cruzi in 0,5 ml Fermentationsmedium suspendiert, subkutan infiziert. 80 % der immunisierten und
infizierten Mäuse überlebten die Infektion.
Mit gleichen Erfolg wie mit 8 % Formaldehyd lassen sich entsprechende
Impfstoffe herstellen durch Verwendung folgender Substanzen:
1 % Glutaraldehyd (g/v) in Wasser 20 % Sulfosalizylsäure (g/v) in Wasser
15 % Propionaldehyd (g/v) in Wasser 20 % Maleinsäure (g/v) in Wasser 30 % Essigsäureanhydrid (g/v) in Äthanol (96 %ig)
0,1% Isobutyraldehyd (g/v) in Äthanol " 30 % Pyrokohlensäureäthylester (g/v) in Äthanol
20 % Maleinsäureanhydrid (g/v) in Wasser 5 % Benzaldehyd (g/v) in Äthanol
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Statt der im Beispiel II als Adjuvans verwendeten 0,2 % Aluminhydroxyd
führen auch 0,1 % Aluminhydroxyd, 0,2 % des fein verteilten Quarzpulvers AEROSIL oder 0,5 bis 5 Einheiten Neuraminidase
zu vergleichbaren Schutzwerten des Impfstoffs.
Ultraschallaufschluß der entsprechend Beispiel 1) abgetöteten
Trypanosoma cruzi
Die nach Beispiel I 2) oder einer entsprechenden erfindungsgemäßen
Behandlung abgetötete Trypanosomensuspension wird 4 χ 30 sec. lang mit einem Ultraschallgerät der Firma Bronson Desintegrator
Sonifier Modell B-12 auf Stufe 4 mit einer Unterbrechungsdauer von jeweils 1 Min. beschallt.
Die Ultraschall-behandelten Trypanosomen werden bei 30.000 χ g
zentrifugiert und das Sediment gewonnen.
Entsprechend Beispiel 1 wird aus dem Sediment ein Impfstoff bereitet.
Er zeigt einen Schutz von 65 % der immunisierten Tiere.
2. Auftrennung des mit Ultraschall behandelten, mit Formaldehyd
abgetöteten Materials
Nach der Ultraschall-Behandlung wird die Suspension einer Gradienten-Zentrifugation mit 50 - 60 % Saccharose als Medium
unterworfen. Die wirksamste Fraktion ergab einen Schutz von 80 % der damit immunisierten Tiere.
N-
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffes gegen die Chagas-Krankheit,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Suspension von 1 χ 10 bis 6x10 pro ml von aus Kulturmedien
gewonnenen Trypanosoma cruzi-Organismen mit mindestens 0,5 % (g/v) eines acylierenden Agens oder eines aliphatischen Mono- oder Dialdehyds der Kettenlänge von 1 bis 6 C-Atomen bei 4 400C so lange inkubiert, bis alle Organismen abgetötet sind, die abgetöteten Organismen von dem Inkubationsmedium abtrennt, in einem physiologisch verträglichen Medium suspendiert und
wie bekannt zu einem Impfstoff aufarbeitet.
gewonnenen Trypanosoma cruzi-Organismen mit mindestens 0,5 % (g/v) eines acylierenden Agens oder eines aliphatischen Mono- oder Dialdehyds der Kettenlänge von 1 bis 6 C-Atomen bei 4 400C so lange inkubiert, bis alle Organismen abgetötet sind, die abgetöteten Organismen von dem Inkubationsmedium abtrennt, in einem physiologisch verträglichen Medium suspendiert und
wie bekannt zu einem Impfstoff aufarbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Impfstoff mit einem Protein-stabilisierenden Mittel versetzt und lyophilisiert wird.
Impfstoff mit einem Protein-stabilisierenden Mittel versetzt und lyophilisiert wird.
3. Abgetötete Trypanosomen, erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 1 und 2.
4. Verwendung von abgetöteten Trypanosomen gemäß Anspruch 3 zur Herstellung immunologisch wirksamer Teile der Trypanosoma-Organismen
durch Zerstörung der Zellstruktur.
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ORIGINAL INSPECTED
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| DE19772731370 DE2731370A1 (de) | 1977-07-12 | 1977-07-12 | Chagas impfstoff und verfahren zu dessen herstellung |
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| US10973897B2 (en) * | 2016-04-14 | 2021-04-13 | Peptcell Limited | Chagas antigens and antibodies and compositions, methods and uses thereof |
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1978
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