DE2726838A1

DE2726838A1 - Benzimidazol-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von helminthiasis

Info

Publication number: DE2726838A1
Application number: DE19772726838
Authority: DE
Inventors: Rudiger D Dr Haugwitz; Barbara V Maurer
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1976-07-16
Filing date: 1977-06-14
Publication date: 1978-01-19
Also published as: CA1082709A; JPS5312861A; US4046908A; GB1587658A; FR2366284A1; FR2366284B1

Description

" Benzimidazol-Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthiasis "

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. Chloratome sind bevorzugt. Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Die Gruppen (CH₂)_m und (CH₂J_n bedeuten Einfachbindungen oder unverzweig-

te oder verzweigte Alkylenreste mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der längsten unverzweigten Kette. Der Ausdruck "Alkylpyridiniumhalogenid" bezeichnet einen Rest der allgemeinen Formel -(CH2)_n.-V^ & , m der (CH₂J_n, einen L 70988T/0682 _j

unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der längsten unverzweigten Kette und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Der Ausdruck "Phenyl-niederalkylrest" bedeutet durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylreste der vorstehend definierten Art, beispielsweise eine Benzylgruppe. Die Cycloalkylreste können 3 bis 12 Kohlenstoff a tome, die Cycloalkenylreste 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclononenyl- und Cyclodecenylgruppe. Diese Gruppen können durch 1 bis 4 Ilalogenatome oder niedere Alkylreste substituiert sein. In den Cycloalkenylresten kann die Doppelbindung in beliebiger Stellung im Ring stehen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

1
R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl- oder Dimethyl-

2 3

aminopropyl gruppe, R ein V/assers toff atom, R ein Wasser-

20 4

stoffatom oder eine Methylgruppe und R eine Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, 2,2-Dichlorcyclopropyl- oder Cyclohexen-3-ylgruppe bedeuten und m den Wert 0 und η den Wert 0 haben.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind nachstehend zusammengestellt :

709883/0682 -J

(o"

R -(CH,) -C-(CH₀) -S 2 m ι 2 η

N NHCOOR

1. CH.

H H

2. CH.

H H

3. CH

H H

Cl Cl

4. C₂H₅ CH₃ H

5. CH.

H H

6. C,H_CCH_O H H

ob Z

7. C₃H₇ H H

8. CH.

H H

9. C,H_CCH_ H H

DD Z

10. C₃H₇ H H

CH.

709883/0682

R^ _r! R³ R⁴ ^Vm ^(CH2>n

11. (CH₃J₂NC₂H₄ H C₂H₅ O CH₃

12. C₅HNHC H H H Δ ~ CH„

13. ClC₃H₆ CH₃ CH₃ Y^l

CH₂ CH₂

14 Γ H N \ Π^σ H «

₁₀ 2^Η'^Ν· ^ ^{C1 H H}

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von o-Nitroanilin hergestellt werden, das durch Einführung einer Thiocyanatgruppe in das A-Thiocyano-2-nitroanilin (II) überführt wird. Diese Verbindung v/ird mit Natriumborhydrid zum 4-Mercapto-2-nitroanilin (III) reduziert. Diese Verbindung kann entweder isoliert oder unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden. Durch Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird das Sulfid der allgemeinen Formel V erhalten. Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert.

709883/0682

(H)

- a

O SCN⁹/Br

Essigsäure

NaBH.

NCS

(ID

(in)

R -(CH ) -C-(CH.) 2m. 2 η

III + R -(CH.) -C-(CH.)-X · 2. m j 2 η

(X = Cl oder Br) (IV)

Beispiele für verwendbare Halogenalkylcycloalkane und HaIogenalkylcycloalkene der allgemeinen Formel IV sind nachstehend zusammengestellt:

709883/0682

OOPY

KO

KO O

Cyclopropan

Cl, Cl

Cyclopropen

CH.

C Cl ' HC CH-Br ' HC

CH.

CH.

-τ

CH.

«»jCyc.lobutan

OO CX)

CDCyclobuten

CH₂-Br CH CH CH -Br

CH₃CH₂-Br

Cyclopentan

CJ'

^Y

CH

3 CH.

CH.

Cr:

c—ci

CH.

—Br

CH.

C Cl

CH.

(N

π ο γ» X 1 E

ο —υ—υ

U CQ

(N X CJ

I

U CD I CN

(N E U

O ι

(N X CJ

ro ο r O- U-O

X U.

(U +j c ω α. ο t-t υ >1

709883/0682

COPY

KJ Ut

Cyclohexan

CH

-Br

CH.

.Cr

CH CH-Br

O C£> CD CD

CHCH-Br

CHCH₂-Cl

ο*

HCH₂-Br

CH

CH.

CHCH-Br

ο Cyclohexen

CH₂-Cl

CH-Br

CH.

CH₂CH₃

CH₂CH₂CH₃

ro co co co co

° a

_ . . ^ /^*>-CH,CH -Br ^v-CH.CH.CH.CH.-Br /^VCH CH CH CH CH -Br f y

Cycloheptan () / \ 2 2 2 2 / \ 2 2 2 2 2 / \

CH CH CH CH -Br f yCH CH CH CH -Cl

2 2 2 2 2 / \ 2 2 2

CH_nCH, ^CH3

I 2 3 I

I I

QCH₂-Cl ^V-CH-Cl /^^V-C

CH₃

ff ^^^ ,^^Y-CH^CH^-Cl l\~^CHo~^C1

QCH₂-B, ^

O OT OO Κ*

CH₃

Cyclooctan { N₁-CH₃-Br f⁷ ^p C-Br

CH.

,-τ / N-CH CH Cl ΐ N-CH-Cl / N—CH^-Cl

Cycloocten [ J-^₂"" [ J-^CH ₂ ^CH ₂ ^C1 [^J 2 P Γ

CH

Cyclononan Γ VcH₂-Br Γ ^^y- C-Br

CH,

cn

Cyclononen

O CD OO OO CO •v. O

Cyclodecan

Cyclodecen Cycloundecan

CH₂-Br

CH

-CH₂-Cl

3
H-Cl

Cyclododecen

CH₂-Br

CO CO OD

Die erhaltenen Sulfide der allgemeinen Formel V können durch Umkristallisation gereinigt und anschließend zum entsprechenden o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel VI reduziert werden. Die Reduktion kann auf chemischem oder katalytischem Wege erfolgen. Die chemische Reduktion wird vorzugsweise nach dem von Sandler und Caro, Organic Functional Group Preparations, 1968, S. 339 bis 340, beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die letzte Stufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich die Ringschlußreaktion des o-Phenylendiamins zu den Benzimidazol-Derivaten, kann auf verschiedene V/eise erreicht werden. Durch Rückflußkochen der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem isolierten Thioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel VII in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten. Vorzugsweise wird das Thioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel VII in situ hergestellt und ohne Isolierung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI versetzt und 30 Minuten bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei fällt die Verbindung der allgemeinen Formel I an.

H/Pt

(V)

oder

Fe/H®

^ ^m j 2 η

(VI)

SCH,

ί I

J-N = C

(VII)

° ι

NHC-OR

709883/0682

-45

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI ist die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit der entsprechenden Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel IX zur Verbindung der allgemeinen Formel X. Im Gegensatz zur vorstehend beschriebenen Alkylierung (IV —> V) muß in diesem Fall die Reaktionstemperatur höher und die Reaktionszeit langer sein. Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel X v/erden die o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel VI erhalten.

R-(CH_) -C-(CH ) -S. 2 m ι 2 η

4 I R-(CH.) -C-(CH ) -SH -> 2 m ι 2 η

( ix)

(viii )

(X)

Zahlreiche Halogenalkylcycioalkane der allgemeinen Formel IV sind technische Produkte. In einigen Fällen müssen die Halogenalkylcycioalkane hergestellt werden. Beispielsweise liefert die Addition von Dichlorcarben an Allylbromid das Cyclopropylderivat der allgemeinen Formel IV, in der R die Gruppe el £1

ist.

Statt Dichlorcarben können beispielsweise auch Monochlorcarben oder Dibromcarben verwendet werden.

CH

.Br

^CH:

:c:

^Cl -Cl

Cl Cl

Br

CH.

709883/0682

Die Halogenalkylcycloalkane oder -cycloalkene können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden. In bestimmten Fällen bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen

5 1

Säuren Salze, nämlich dann, wenn der Rest R eine Aminofunktion enthält. Die Salze können zur Isolierung der Produkte dienen. Durch Neutralisation werden die freien Basen erhalten. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und

Bromwasserstoffsäure, die bevorzugt sind, Schwefelsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Anthelmintika, die zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Helminthiasis bei Haustieren und Vieh, wie Schweinen, Pferden, Rinder, Hunden, Katzen und Schafen, eingesetzt werden. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung bei Befall durch Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Dictyocaulus, Nematodirus,

Bunostomum, Strongyloides, Oesophagostomum, Trichiuris und Moniezia. Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, in üblichen Darreichungsformen gegeben werden. Die Verbindungen können ferner zusammen mit Futter

oder Trinkwasser gegeben werden. 25

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

709883/0682

¹ Beispieli

2-Nitro-4-thiocvanoanilin

Ein Gemisch von 108 g o-Nitroanilin und 128 g Ammoniumthiο-cyanat in 400 ml Essigsäure wird unterhalb 20⁰C unter star-

* kern Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 128 g Brom in 160 ml Essigsäure versetzt. Danach v/ird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 4 Liter Wasser gegossen. Der entstandene Feststoff v/ird abfiltriert und aus Äthanol uinkristallisiert. Es v/erden 86,7 g der Titelverbindung vom F. 111 bis 114°C erhalten.

Beispiel 2

4-(Cyclohexylmethyl)-thio-2-nitroanilin Ein Gemisch von 9,75 g (0,05 Hol) 2-Nitro-4-thiocyanoanilin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren anteilsveise mit 2,04 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Hinuteri bei Raumtemperatur und v/eitere 15 Hinuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird die Heizquelle entfernt, und es werden 3,25 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxid in 15 ml v/asserfreiem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 1 Hinute gerührt. Hierauf v/ird eine Lösung von 8,85 g (0,05 Hol) Cyclohexylmethylbromid in 15 ml wasserfreiem Äthanol eingetragen, und das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann v/erden gleiche Mengen Wasser und Chloroform zugegeben, bis sich zv/ei Schichten gebildet haben. Die organische Phase v/ird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge-

709883/0682 ,

Γ _ ί-r _

dampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 8,3 g der Ti te lver bindung vom F. 80 Ms 82°C erhalten.

Beispiel 3 fr-(Cyclohexylnethyl)-thio-o-pheny]ondiamin Ein Gemisch von 8,0 g (0,03 Mol) ^-(Cyclohexylmethyl)-thio-2-nitroanilin und 0,5 g PtOp in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Hydriervorrichtung bei einem Druck von 3,5 at hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom F. 76 bis 79°C.

Beispiel 4

/5-Z(Cyclohexy]nethyl)-thio7-1H-ben?.imidazol-2-7!l7-carbamin-

säuremethylester

Ein Gemisch von 9 g 2-Methyl-2-thiopaeudoharnstoff-sulfat in 6 ml Wasser wird bei O⁰C mit 5,7 ml Chlorame-lsensäuremethylester versetzt und 15 Minuten gerührt. Sodann v/erden 12 ml 25prozentige Natronlauge eingetropft, und das Gemisch wird v/eitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die Gesamtmenge der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 2;5 g der Titelverbindung vom F. 200 bis

L 204⁰C erhalten. 709883/0682 _l

1 Beispiel 5

4-(Cvclopropvlmethyl)-thlo-2-nitroanilin

Ein Gemisch von 11,7 g (0,06 Mol) 2-Nitro-4-thiocyanoanilin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff und unter Rühren anteilsweise mit 2,5 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und weitere 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Heizquelle entfernt, und das Gemisch wird mit 3,9 g (0,06 Mol) Kaliumhydroxid in 25 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird eine Lösung von 4,8 g (0,06 Mol) Cyclopropylmethylchlorid in 10 ml wasserfreiem Äthanol eingetragen und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatür gerührt und weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden gleiche Mengen Wasser und Chloroform zugegeben, bis sich zwei Schichten bilden. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 9,1 g der Titelverbindung als orangeroter Feststoff vom F. 45 bis 47⁰C erhalten.

Beispiel 6

4-(Cyclopropylmethyl)-thip-o-phenylendiamin

Ein Gemisch von 6,75 g (0,03 Mol) 4-(Cyclopropylmethyl)-thio-2-nitroanilin und 0,5 g PtO₂ in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Hydriervorrichtung bei einem Druck von 3,5 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom F. 57 bis 60⁰C. L 709883/0682 _i

1 Beispiel7

/5-/(Cvclopropvlmethvl)-thio7-1H-ben2imidazol-2-vl7-carbaminsäuremethylestor

Ein Gemisch von 9 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat in 6 ml V/asser wird bei O⁰C mit 5,7 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und 15 Minuten gerührt. Danach werden 12 ml 25prozentige Natronlauge eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Sodann werden 6 ml Essigsäure eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die Gesamtmenge der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rück fluß erhitzt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylenglykoldimethyläther und Acetonitril umkristallisiert. Es werden 3,9 g der Titelverbindung vom F. 228 bis 231°C erhalten.

Beispiel 8

/5-/"(CvclOT3ropvlmethvl)-thiol/-1H-benzimidazol-2-yl7carbaminsäurebenzylester

Beispiel 4 wird mit Chlorameisensäurebenzylester anstelle von Chlorameisensäuremethylester wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

709883/0682

¹ Beispiel 9

/5-7(2.2.3.3-Tetrafluorcyclobutylmethyl)-thio7-1H-benzimidazol-2-yl/-carbaminsäuremethylester

Die Beispiele 5 bis 7 werden mit 1-Chlormethyl-2,2,3i3-tetrafluorcyclobutan anstelle von Cyclohexylmethylbromid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10

/5-A(2.2-Dichlorcyclopropvlmethyl)-thio7-1H-benzimidazol-2-yl7-carbaminsäuremethylester

A) 4-/T2,2-Dichlorcvclopropyl)-methvl7-thio-2-nitroanilin Ein Gemisch von 11,75 g (0,06 Mol) 2-Nitro-4-thiocyanoanilin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff und unter Rühren anteilsweise mit 2,5 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Heizquelle entfernt, und es werden 3,9 g (0,06 Mol) Kaliumhydroxid in 30 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 1 Minute gerührt. Danach wird eine Lösung von 12,25 g (0,06 Mol) 1-Brommethyl-2,2-dichlorcyclopropan in 30 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben, und das Gemisch v/ird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden gleiche Mengen Wasser und Chloroform zugegeben, bis sich zwei Schichten

gebildet haben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein rotes Öl, das an Kieselgel

chromatographiert und mit Diäthyläther eluiert wird. Es wer-L 709883/0682 _j

¹ den 9,6 g der Titelverbindung als rotes Öl erhalten.

B) 4-/T2_t2-Dichlorcvclopropyl)-methyl7-thio-o-phenvlendiamin Ein Gemisch von 8,8 g (0,03 Mol) 4-/(2,2-Dichlorcyclopropyl)-methyl/-thio-2-nitroanilin und 0,6 g PtO₂ in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in einer Hydriervorrichtung bei einem Druck von 3,5 at hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als dunkel gefärbtes Öl.

C) /5-/"(2,2-Dichlorcycloproovlmethyll7-thicL7-1H-ben2iinidazol-2-vl/-carbaminsäuremethylester

Ein Gemisch von 9 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-sulfat in 6 ml V/asscr wird bei 0⁰C mit 5,7 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und 15 Minuten gerührt. Sodann werden 12 ml 25prozentige Natronlauge eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Hierauf v/erden 6 ml Essigsäure eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Anschließend v/ird die Gesaratmenge der in (B) erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit V/asser versetzt»

^J Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und aus Athylenglykoldimethyläther umkristallisiert. Es v/erden 5,4 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 213°C erhalten.

L 709883/0682 -J

¹ Beispiel 11

/5-ACvclohexen-3-vlmethvl)-thio7-1H-benzimidazol-2-yl7-

carbaminsäure-3-dimethylaminopropvlester

Ein Gemisch von 0,01 Mol des in Beispiel A erhaltenen Methy1-

* esters und 0,02 Mol 3-Dimethylamino-1-propanol wird in 20 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt, bis sämtliches vorhandene V/asser durch azeotrope Destillation mit Toluol abgetrennt ist. Sodann wird die Heizquelle entfernt, und es werden 0,25 g Aluminiumisopropylat zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 12 bis 25

Die Beispiele 1 bis 4 werden wiederholt, anstelle von Cyclohexylmethylbromid werden jedoch die in Spa].te I der Tabelle I aufgeführten Verbindungen verwendet. Anstelle von Chlorameisensäuremethylester werden die in Spalte II aufgeführten Verbindungen eingesetzt. Es v/erden die in Spalte III aufgeführten Produkte erhalten.

709883/0682

H M

ω -ρ

H (Ö

cd Ρ«

•Η O)

CN

X U

cn

ι η

cn

ι co

PS— U— CC CC-U-Ct

Έ 'e

CN . CN

U U

I I

CC QC

(U -P

cd

•Η 0)

M	M M fl)
C)	,_.;
r-l	rci
lH	P
O	co
CO
EH

O O U

η U

CN U

X U X 2

CN

X U

CN

ID

CN U

X U

ο
-ρ

rH CO P CD

CN

X U

cn ι η PH-U- «

CN

X U

IC

CN I ΓΟ

Oi-U P

CQ

cn	IT)	ro η	CN	I	CN
X	X I	X I X	^-,	X
U	CN X	U-U-U	CN	U
CN I	υ—υ	I	X	ι
X X	I	U
U-U
I		I

QOOOO

α> ρ.

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IT)

Tabelle I - Fortsetzung

- 22 -

Spalte I

Beispiel

17.

18.

co 19.

20.

21.

22.

D-Cr

R³

-CH₂-

-CHCH₂-

-CH₂-

-(CH₀), Cl

-(CH₂),- Cl

Spalte II

C₂H₅

CH.

CH₂CHCl

(CH₂)₂Ν Λ Br

Spalte III

R²
^r4~^(CV IrT^¹V η

wie in Spalte I

wie in
Spalte II

IO

cn

»ο
O

Tabelle I - Fortsetzung

- 23 -

Beispiel

23.

24.

25,

Spalte

-(CHJ-C-(CH,)-

-CH,-

-CH-

-CH.,-

Br

Cl

Br

Spalte II

C₂H₄C₆H₅

CH.

Spalte III

wie in Spalte I

wie in Spalte II

-j ro co oo co oo

Claims

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, N.J., V.St.A.

" Benziini da zo 1- Derivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthiasis "

Priorität: 16. 7. 1976, V.St.A., Hr. 706 040 15

Patentansprüche

1. Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I

R²

^{20 R4}-<^CH2>m ,

R³

I „^\ (I)

—C-(CHo) -S O^ Λ N. ^K '

NHCOCR¹

in der R einen niederen Alkyl-, Phenyl-nieder-alkyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Monoalkylaminoalkyl- oder Di-nieder-alkylaminoalkylrest oder einen Alkylpyridinium-

2 ~*i
halogenidrest bedeutet, R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und R

"- 709883/0682

ORIGINAL INSPECTED

' einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeuten,

m den Wert 0, 1,2 oder 3 und η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und die Summe von m + η höchstens 5 beträgt, und ihre Salze

mit Säuren, wenn R eine Aminofunktion enthält. 5

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R und R

Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R und R

Wasserstoffatome bedeuten.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, in denen R einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, in denen m den Wert

0 und η den Wert 0 hat.

7. /5-ZiCyclopropylmethyl)-thiQ7-1H-benzimidazol-2-yl7-carbaminsäuremethylester.

25 8. /5-/(Cyclohexylmethyl)-thio7-1H-benziinidazol-2-yi7-carbaminsäuremethylester.

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Γ Π

2 Π O C O O Q

9· /5-/(2,2-Dichlorcyclopropylmethyl)-thio7-iH-benzimidazol-2-yl7-carbarainsäuremethylester.

¹0 · 3-IX Cyclohexen- 3-ylme thyl) - thio7-¹ H-benzimidazol-2-yl7-carbaminsäure-3-dimethylaminopropylester.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

ein ο-Phenylendiamin der allgemeinen Formel VI 10

mit einem Thioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel VII

SCH₃

umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R eine Aminofunktion enthält, mit einer Säure in ein Salz überführt.

12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Helminthiasis.

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