CH625231A5

CH625231A5 -

Info

Publication number: CH625231A5
Application number: CH78877A
Authority: CH
Inventors: Michihiro Yamamoto; Shigenari Katayama; Masao Koshiba; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1976-01-23
Filing date: 1977-01-21
Publication date: 1981-09-15
Also published as: FR2338934B1; CA1069505A; AT353276B; DK141064B; GB1525892A; ATA22777A; FR2338934A1; DK141064C; AU2131477A; MX3959E; DK22277A; SE422324B; SE7700533L; NL7614574A; US4048168A; HU174389B; JPS5291885A; DE2702530A1

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die «niederen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste» enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und die Isobutylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isoprop-oxy-, n-Butoxy- und die Isobutoxygruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkylthioreste sind die Methylthio-, Äthylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio- und die n-Butylthiogruppe. Als Halogenatome am niederen Alkylrest kommen Fluor- und

Chloratome in Frage. Spezielle Beispiele für niedere «Polyha-logenalkylreste» sind die 2,2-Difluoräthyl-, 2-Chlor-2,2-difluoräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl-und die 2,2,3,3,3-PentafIuorpropylgruppe. Als Halogenatome am Benzolring kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Spezielle Beispiele für Halogenphenylreste sind die o-Fluorphenyl-, p-Fluorphenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphe-nyl- und die p-Chlorphenylgruppe. Die «niederen Alkylphe-nyl-» und «niederen Alkoxyphenylreste» sind Phenylgruppen, die in o-, m- oder p-Stellung durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituiert sind. Ri und R2 können gleich oder verschieden sein.

Die 3,4-Dihydro-2(lH)-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I, ihre antiphlogistische und analgetische Wirkung sowie ihre Eigenschaft als Zwischenprodukte zur Herstellung der antiphlogistisch und analgetisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

I

r3

in der Ri, R2, R3, R4 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach bekannten Verfahren durch Oxidation aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

In den US-PSen 3 748 331 und 3 829 420 sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen der Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II mit den Aldehyden der allgemeinen Formel III beschrieben. Dabei werden Arylsulfonsäuren, Alkylsulfonsäuren, Trifluoressig-säure oder Chlorwasserstoff als geeignete Katalysatoren für die Umsetzung bezeichnet. Jedoch werden nach den bekannten Verfahren selbst bei der Verwendung von Methansulfonsäure, die unter den bekannten Katalysatoren bevorzugt ist, die Verbindung der allgemeinen Formel I bestenfalls mit etwa 20prozentiger Ausbeute erhalten. Ausserdem entsteht bei der Verwendung der Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, eine grosse Menge an Nebenprodukten. Bei der Verwendung der Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der X ein Schwefelatom bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den bekannten Verfahren, wenn überhaupt, dann nur in sehr geringer Ausbeute erhalten.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung eines Zinkhalogenides als Katalysator können die 3,4-Dihydro-2(lH)-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I dagegen in überraschend guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit hergestellt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Zinkhalogenid vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II, eingesetzt. Als Zinkhalogenid wird vorzugsweise Zinkchlorid oder Zinkbromid verwendet.

Das erfingungsgemässe Verfahren kann lösungsmittelfrei oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Chlortoluol oder Tetrachloräthan, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

s

10

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45

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65

3

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3,23 g (0,013 Mol) N-(2,2,2-Trifluor-äthyl)-N-(p-methoxyphenyl)-harnstoff, 1,6 g (0,015 Mol) Benzaldehyd, 5,3 g (0,039 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid und 65 ml Xylol wird einige Zeit gerührt und danach 15 Stunden s unter Rückfluss gekocht, wobei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert wird. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 1 n Salzsäure versetzt und einige Zeit gerührt. Hierauf wird die organische Schicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat io getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Isopropanol behandelt. Ausbeute 2,71 g (62% d. Th.) l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom F. 168 bis 169°C. is

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 werden unter Verwendung der entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II und

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Aldehyde der allgemeinen Formel III folgende Chinazolinon-Derivate hergestellt:

l-(2,2-Difluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 128 bis 129°C, l-(2-Chlor-2,2-difluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 158 bis 159°C, l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 199 bis 200°C, l-(2,2,3,3-Tetrafluorpropyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 138 bis 139°C, l-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 135 bis 136°C, l-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)-4-phenyl-6-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 155 bis 156°C, l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-(2-thienyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 178 bis 179°C, l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon, F. 199 bis 199,5°C.

B

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-2(lH)-chinazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel I

nh in der Ri und R2 Wasserstoff atome, niedere Alkyl-, Alkyl-thio- oder Alkoxyreste oder zusammen eine Methylendioxy-gruppe bedeuten, R3 einen niederen Polyhalogenalkylrest, R4 eine Phenyl- oder Thienylgruppe, einen Halogenphenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder niederen Alkylphenylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, durch Umsetzung von N-Phenylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel II

%

I

r3

in der Ri, R2, R3 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der allgemeinen Formel III

R4-CHO (in)

in der R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Zinkhalogenides unter Erhitzen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zinkhalogenid in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II, einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zinkhalogenid Zinkchlorid oder Zink-bromid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Chlortoluol oder Tetrachloräthan verwendet, die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführt und das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert.