DE2706705C2

DE2706705C2 -

Info

Publication number: DE2706705C2
Application number: DE2706705A
Authority: DE
Inventors: Sadao Kawanishi Hyogo Jp Kondo; Hidehiko Osaka Jp Nakano
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-08-17
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1989-03-02
Also published as: DE2706705A1; JPS5323872A; FR2361935A1; FR2361935B1; DK65877A; NL7701554A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einkapselung eines aus Einzelteilchen bestehenden Kern- oder Innenmaterials in ein ölartiges Material in einem organischen Lösungsmittel.

Zu den Einkapselungs- oder Umhüllungsmethoden, bei denen öl artige Materialien als umhüllende Komponente verwendet werden, gehört das Schmelzverfahren, bei dem ein ölartiges Material bis zum Schmelzen erhitzt wird, worauf das Kernmaterial mit der erhaltenen Schmelze in einem geeigneten Träger beschich tet wird. Bei einem anderen bekannten Verfahren wird das öl artige Material in einem Lösungsmittel gelöst, das aus diskre ten Partikeln bestehende Kernmaterial in der Lösung disper giert, worauf das Lösungsmittel auf geeignete Weise unter Zu rücklassung einzelner mit der ölartigen Substanz beschichte ten Kerne entfernt wird. Dieses Verfahren ist als organisches Lösungsmittelverfahren bekannt. Das Schmelzverfahren weist zwei Versionen auf, von denen die eine eine Gasphase als Trä ger verwendet, während die andere einen Flüssigphaseträger anwendet. Zwar sind beide Verfahren voll für die Einkapselung gewisser Kernmaterialien anwendbar, jedoch sind die folgenden Nachteile unvermeidlich: Wird eine Gasphase als Träger verwen det, muß eine groß dimensionierte Sprühkühlung vorhanden sein. In dem Verfahren, in dem eine flüssige Phase als Träger ver wendet wird, besonders wenn diese Phase Wasser ist, wandert beispielsweise ein wasserlösliches Kernmaterial teilweise in den Träger und verursacht eine Verschwendung von Material oder dessen Zersetzung wird durch die Gegenwart von Wasser begün stigt. Nicht wäßrige Lösungsmittel, die notwendigerweise auf bestimmte, speziell hochsiedende Arten beschränkt sind, können später nicht leicht entfernt werden.

In dem mit einem organischen Lösungsmittel arbeitenden Verfah ren wird die Trennung oder Verdampfung des Lösungsmittels nor malerweise in einer wäßrigen Phase ausgeführt, so daß das Ver fahren für die Einkapselung von wasserlöslichen Kernmateria lien ungeeignet ist. Als Modifikation dieses mit organischen Lösungsmitteln arbeitenden Verfahrens gibt es ein Verfahren, bei dem nach Auflösung des die Umkapselung oder Umhüllung bil denden Materials in einem organischen Lösungsmittel ein Nicht- Lösungsmittel zu der Lösung zugegeben wird, um die Löslichkeit in dem System herabzusetzen, bis Koacervation zwischen dem Um hüllungsmaterial und dem Lösungsmittel stattfindet, wodurch die gewünschte Einkapselung erreicht wird. Jedoch erfordert dieses Verfahren eine große Menge an Nicht-Lösungsmittel und dessen anschließende Entfernung stellt ein großes Problem dar.

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß vom Vorteil des Phänomens der Koacervation Gebrauch gemacht wird, ohne daß ein Nicht-Lösungsmittel zur Herstellung der gewünschten Umhüllung benötigt wird, wobei die gewünschte Koacervation der ölartigen Komponente vom Lösungsmittel durch bloße Temperatureinstellung erreicht wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues und industriell durchführbares Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln. Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich aus der Be schreibung und den Ansprüchen.

Das neue Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Mikro kapseln ist dadurch gekennzeichnet, daß das Öl oder Fett in einem Lösungsmittel gelöst werden, welches kein oder nur ein geringes Lösungsvermögen für das zu umhüllende Kernmaterial, jedoch Lösungsvermögen für das verwendete Öl oder Fett in der Hitze und Koazer vationsvermögen für das Öl oder Fett in der Kälte hat, die Dispersion unter Rühren zwecks Koazervierung des Öls oder Fetts auf dem Kernmaterial abkühlt und das erhaltene, teilchen förmige Produkt vom Lösungsmittel befreit.

Die Öle und Fette sind bei Raumtemperatur fest und bestehen hauptsächlich aus Glycerinestern von Fettsäuren. Diese Ma terialien haben Schmelzpunkte von nicht unter 30°C, vorzugs weise von nicht unter 50°C und besonders bevorzugt von nicht unter 60°C. Als Beispiele für Öle und Fette sind die hydrier ten Öle und Fette (z. B. hydriertes Rizinusöl, hydriertes Soja bohnenöl, hydriertes Rapsöl, hydrierter Rindertalg, hydriertes Palmöl, hydriertes Baumwollsamenöl, hydriertes Fischöl, hydrier ter Waltran), feste Fette (z. B. Kakaobutter, Schmalz, Rinder talg), synthetische feste Clyceride (z. B. Glycerinmonostearat, Glycerindistearat, Glycerintristearat) genannt. Darunter werden hydrierte Öle und Fette und Kakaobutter bevorzugt und besonders bevorzugt werden hydrierte Öle und Fette mit einem Schmelzpunkt von nicht unter 50°C, vorzugsweise nicht unter 60°C, wie hydrier tes Rizinusöl und hydriertes Sojabohnenöl. Diese Materialien können allein oder als Gemisch angewendet werden, wobei sie in Gemischen teilweise durch solche Öle und Fette ersetzt werden können, die bei Raumtemperatur flüssig sind.

Als organisches Lösungsmittel kann jedes geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß es in der Hitze die genannten Öle und Fette löst, daß das zu umhüllende Kernmaterial nur schwer löslich oder praktisch unlöslich darin ist und daß in der Kälte das Lösungsmittel das Öl oder Fett zwecks Einkapselung des Kernmaterials koacerviert. Bevorzugt sind Lösungsmittel, die in der Hitze nicht weniger als 1% (Gewicht/Volumen), vorteilhaft nicht weniger als 5% des Öls oder Fetts lösen und in der Kälte nicht weniger als 50% des gelösten Öls und Fetts koacervieren. Beispiele geeigneter or ganischer Lösungsmittel sind niedere Alkanole mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Iso propanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Amylalkohol, Isoamylalkohol), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Cyclohexan), Äthyläther, Äthylenglykol, Monomethyläther, Äthylacetat, Ace ton, Benzol, Trichloräthylen usw. Darunter sind die niederen Alkanole und gesättigten Kohlenwasserstoffe, besonders Metha nol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Hexan und Cyclohexan bevorzugt. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung angewendet werden. Als Gemische werden vorteilhafte Gemische niederer Alkanole und gesättigter Kohlenwasserstoffe verwen det.

Tabelle 1 zeigt einige Beispiele von bevorzugten Kombinationen von Ölen und Fetten mit Lösungsmitteln.

Kombinationen von Ölen und Fetten mit Lösungsmitteln
Öl-und-Fett
Lösungsmittel

Methanol
	Äthanol
	n-Propanol
	Isopropanol
hydriertes Rizinusöl (Castoröl)	n-Amylalkohol
	Äthylenglykolmonomethyläther
	Äthylacetat
	Aceton
	Benzol
	n-Hexan
	Trichloräthylen
	Äther
hydrierter Rindertalg	Äthanol
Kakaobutter	Äthanol
Glycerinmonostearat	Äthanol
Gemisch aus hydriertem Rizinusöl und hydriertem Sojabohnenöl	Äthanol

Das aus diskreten Teilchen bestehende Kernmaterial kann sowohl wasserlöslich als auch wasserunlöslich sein, es muß lediglich bei Raumtemperatur fest sein und entweder kaum löslich oder völlig unlöslich in dem genannten Träger. Das Kernmaterial kann einen Durchmesser im Bereich von 0,1 Mikron bis mehreren Millimetern (z. B. 3 mm), vorzugsweise zwischen 10 und 840 Mikron aufweisen. Die Kernmaterialien können beliebige Futterzusätze, Heilmittel, landwirtschaftliche Chemikalien, Lebensmittelzu sätze und ähnliche sein.

Beispiele von geeigneten Kernmaterialien sind Vitamine, Mine ralstoffe, Aminosäuren, Antibiotika, synthetische antibakte rielle oder Antiprotozoen-Mittel, analgetische Antipyretika, Enzyme, getrocknete lebende Mikroorganismen, Futter- oder Nah rungsmittel, landwirtschaftliche Chemikalien usw. Darunter werden Vitame, Antibiotika und Enzyme bevorzugt.

Beispiele für solche Vitamine sind Thiaminsalze und ihre De rivate (z. B. Thiaminmononitrat, Thiaminhydrochlorid, Thiamin tetrahydrofuryldisulfid und dessen Hydrochlorid, Thiamin propyldisulfid und dessen Hydrochlorid), Pyridoxinhydrochlo rid, Hydroxocobalamin, Cyancobalamin, Menadion und dessen De rivate (z. B. Menadionnatriumbisulfit, Menadionnatriumbisulfit komplex, Menadiondimethylpyrimidinolbisulfit), Acetomenaphton, Folsäure, Ascorbinsäure und ihre Salze (z. B. Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat), Cholinchlorid, Nikotinsäure, Nikotinamid usw. Beispiele für Mineralstoffe sind Natriumjodid, Calciumjodat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat, Eisen(II)- threonat. Beispiele für Aminosäuren sind Methionin, Lysin hydrochlorid und ähnliche.

Beispiele für Antibiotika sind Macrolidantibiotika (z. B. Olean domycin, Oleandomycinphosphat, Triacetyloleandomycin, Kita samycin, Kitasamycintartrat, Kitasamycinsuccinat, Kitasamycin stearat, Acetylkitasamycin, Erythromycin, Erythromycinäthyl succinat, Erythromycinäthylcarbonat, Erythromycinstearat, Erythromycinpropionat, Erythromacinpropionatlaurylsulfat, T-2636 (beschrieben in Journal of Antibiotics, Bd. 24, Nr. 1, Seiten 1-12, 1970), Tetracycline (z. B. Tetracyclin, Tetra cyclinhydrochlorid, Tetracyclinmetaphosphat, Oxytetracyclin, Oxytetracyclinhydrochlorid, Ammoniumoxytetracyclinat, Meta cyclinhydrochlorid, Demethylchlortetracyclin, Chlortetracyc lin, Calciumchlortetraccyclinat, Chlortetracyclinhydrochlorid, Pyrrolidinomethyltetracyclin, Tetracyclinmethylenlysin), Pe nicilline (z. B. Natriumpenicillin, Kaliumpenicillin, Alumi niumpenicillin, Calciumpenicillin, Benzylpenicillin, Benzyl penicillinbenzathin, Procainbenzylpenicillin, Natriumbenzyl penicillin, Kaliumbenzylpenicillin, Benzylpenicillinamino methomidin, Ampicillin, Natriumoxacillin, Natriumdicloxacillin, Kaliumpropicillin, Phenoxymethylpenicillinbenzathin, Natrium phenoxymethylpenicillin, Calciumphenoxymethylpenicillin, Ka liumphenoxymethylpenicillin, Kaliumphenethicillin), Cephalospo rine (z. B. Cephalexin, Cephaloglycin), Polypeptidantibiotika (z. B. Bacitracin, Zinkbacitracin, Mangan(II)-bacitracin, Co listin, Colistinsulfat, Colistinhydrochlorid, Colistinnatrium methansulfonat, Enramycin(enduracidin)hydrochlorid, Thiopep tin), aminoglycosidische Antibiotika (z. B. Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Tobramycin, Centamycin), Polyätherantibio tika (z. B. T-42082 der japanischen Auslegeschrift Nr. 35494/76) und andere Antibiotika (z. B. Spiramycin, Acetylspiramycin, Spiramycinembonat, Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitinat, Chloramphenicolstearylglycorat, Chloramphenicolsuccinat, Chro momycin A₃).

Beispiele für synthetische antibakterielle oder Antiprotozoen- Mittel sind Amprolium, Beclotiaminnaphthalin-1,5-disulfonat, Äthyldimethialiumnitrat, Dimethialiumnitrat, 3-Sulfanilamido isoxazol, 3-Sulfanilaminoisoxazolnatrium, Sulfamethazin, Sul famethazinnatrium, Sulfamonomethoxin, Sulfamonomethoxinnatrium, Sulfadimethoxin, Sulfadimethoxinnatrium, Sulfachinoxalin, Sul fachinoxalinnatrium, Pyrimethamin usw.

Beispiele für analgetische Antipyretika sind Aspirin und Alu miniumaspirin.

Beispiele für Enzyme sind Phycomyces-lipase, Serratia-pepti dase, Aspergillo-peptidase, Trypsin, Diastase, Cellulase.

Beispiele für getrocknete lebende Mikroorganismen sind Streptococcus faecalis, Lactobacillus acidophilus, Lacto bacillus salivarus, Lactobacillus bifidus.

Beispiele für Futter- oder Lebensmittelmaterialien sind 5′-Ribonucleotid, Natriumbicarbonat, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, getrockneter Hefeextrakt. Chemikalien für die Landwirtschaft umfassen Pesticide, Herbicide, Kunstdünger.

Beispiele hierfür sind Chlorphenamidinhydrochlorid, Cartap hydrochlorid.

Diese Kernmaterialien können allein oder im Gemisch verwendet werden oder zusammen mit einem geeigneten Träger oder Stabili sator, beispielsweise Ascorbinsäure-Maisstärke, Menadiondi methylpyrimidinolbisulfit-Calciumdihydrogenphosphat.

Die Auflösung des Öls oder Fetts wird durch Temperaturanstieg des organischen Lösungsmittels bewirkt, jedoch nicht so hoch, daß das Kernmaterial zersetzt wird. Ein vorteilhafter Tempera turbereich ist 50 bis 100°C. Um so viel wie möglich der zu Umhüllung bildenden Komponente aufzulösen, ist zu empfehlen, das Lösungsmittel bis auf eine Temperatur nahe des Siedepunkts zu erhitzen. Die Auflösung kann durchgeführt werden, indem das Lösungsmittel am Rückfluß erhitzt wird, so daß das System spontan gerührt wird. Die erhaltene Lösung hat im allgemeinen eine Viskosität von weniger als 100 Centipoises, vorteilhaft von weniger als 50 Centipoises.

Die Dispersion des Kernmaterials in der Lösung wird bei einer Temperatur vorgenommen, die höher als die Koacervationstempe ratur liegt. Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist 30 bis 100°C. Wenn ein bei hoher Temperatur sich veränderndes Kern material verwendet wird, z. B. ein Enzym oder ein getrockneter lebender Mikroorganismus, liegt die Temperatur vorteilhaft nicht höher als 40°C.

Das während der Dispersion des Kernmaterials in dem Füllmate rial und während des Abkühlens erforderliche Rühren braucht nicht besonders stark zu sein, vielmehr reicht ein schwaches Rühren aus, bei dem gerade eine Sedimentation oder ein Zusam menbacken des Kernmaterials vermieden wird. Durch Erhöhung der Rührgeschwindigkeit wird das erhaltene eingehüllte Produkt in kleinerer Teilchengröße erhalten. Die Teilchengröße der Pro dukte hängt auch von anderen Faktoren, wie vom Kernmaterial und dem verwendeten Öl bzw. Fett ab.

Die erhaltene Dispersion wird auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, vorteilhaft von 20 bis 45°C, abgekühlt. Dabei kann das System bei Zimmertemperatur abgekühlt werden; um je doch die Einkapselungsdauer zu verringern, kann jedoch auch Zwangskühlung mit Wasser oder einem anderen Kühlmedium ange wendet werden. Da jedoch zu rasche Kühlung dazu führt, daß das umhüllende Material isoliert vom Kernmaterial koacerviert, ist es erwünscht, die Temperatur allmählich zu verringern, wenn das System einmal die Temperatur erreicht hat, bei der das Hüllmaterial vom Lösungsmittel zu koacervieren beginnt. Im allgemeinen findet die Koacervierung eines Öls oder Fetts bei einer Temperatur weit unterhalb seiner Lösungstemperatur statt. Beispielsweise löst sich hydriertes Rizinusöl in Äthanol bei 78°C und beginnt in der Nähe von 50°C zu koacervieren. Es wurde gefunden, daß diese Koacervation ziem lich lange fortdauert, selbst wenn die Temperatur des Systems auf Raumtemperatur, d. h. 25 bis 30°C gesenkt wurde. Damit das im Lösungsmittel gelöste Öl und Fett ausreichend vom Lösungs mittel koacervieren kann, ist es daher nötig, daß die Lösung einige Zeit unter Rühren bei der Kühlendtemperatur gehalten wird. Die geeignete Dauer dieser Zeit hängt von solchen Va riablen, wie dem Hüllmaterial, dem organischen Lösungsmittel, der Endtemperatur, der Chargengröße usw. ab und liegt im all gemeinen im Bereich von 10 Minuten bis 2 Stunden, vorteilhaft von 30 Minuten bis 2 Stunden. Wird ein Öl bzw. Fett einer Schmelztemperatur von 50°C oder weniger oder einer hohen Lös lichkeit im Lösungsmittel als Hüllmaterial verwendet, so wird keine befriedigende Koacervation erhalten, wenn die Endtempe ratur der Kühlung nicht unterhalb Raumtemperatur gehalten wird. Wird beispielsweise Kakaobutter verwendet, so zeigt sich, daß sich die Butter vom Lösungsmittel Äthanol abtrennt, wenn die Lösung auf Temperaturen von nicht mehr als 5°C gekühlt wird.

Das umhüllte Produkt kann dann vom Träger durch bekannte Ver fahren, beispielsweise durch Filtration, Zentrifugieren, Ad sorption an einem geeigneten feinteiligen Feststoff usw. ab getrennt werden. Vom erhaltenen feuchten teilchenförmigen Pro dukt wird das Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes des verwendeten Öls bzw. Fetts abgetrennt, beispielsweise durch Trocknen un ter vermindertem Druck, im Heißluftstrom oder in einem Fluid bett oder durch Sprühtrocknung, wobei das Produkt als diskre te, freifließende Mikrokapseln erhalten wird.

Gemäß der Erfindung beträgt das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Kernmaterial wenigstens 3 : 1 V/G (nicht weni ger als 3 ml pro Gramm), vorteilhaft wenigstens 5 : 1 V/G (nicht weniger als 5 ml pro Gramm), wobei eine größere Menge des Lö sungsmittels notwendig ist, wenn die Löslichkeit des Öls oder Fetts im Lösungsmittel niedrig ist. Das Verhältnis des Öls oder Fetts, welches die Umhüllung bildet, zum Kernmaterial im Lösungsmittel kann innerhalb eines Bereichs von 0,1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise innerhalb von 0,3 : 1 bis 5 : 1 und insbeson dere innerhalb von 0,75 : 1 bis 2 : 1 gewählt werden.

Gemäß der Erfindung kann zusammen mit dem Fett oder Öl ein Polymeres in dem organischen Lösungsmittel gelöst werden. Das Polymere trägt dazu bei, die ölartige Umhüllung bei hohen Tem peraturen zu erhalten, beispielsweise bei einer Temperatur, bei der Futtermittelpellets gebildet werden, oder es trägt dazu bei, daß die Mikrokapsel eine gewünschte Eigenschaft für die verzögerte Freigabe oder verlängerte Wirkung besitzt. Das Polymere wird im allgemeinen im organischen Lösungsmittel in einer Konzentration von nicht mehr als 5% (Gewicht/Volumen) vorteilhaft von nicht mehr als 2% gelöst. In diesem Fall be trägt die Viskosität der erhaltenen Lösung weniger als 100, vorzugsweise weniger als 50 Centipoises in Anwesenheit des Öls oder Fetts. In dieser Konzentration koacerviert das Poly mere im System nicht bzw. fällt nicht aus, so daß das Polymere im umhüllten Produkt auf dem im Lösungsmittel gelösten Poly meren beruht, welches in der Gelstruktur der koacervierten Oleokapsel enthalten war. Entsprechend ist das Verhältnis von Polymeren zu Öl bzw. Fett in der erhaltenen Oleokapsel im all gemeinen nicht größer als 10 Gew.-%. Beispiele für solche Poly meren sind Cellulosederivate (z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetat-N,N′-di-n-butyl- hydroxypropyläther, Celluloseacetatphthalat, Äthylcellulose, Methylcellulose), Acrylsäurecopolymere (z. B. Dimethylamino äthylmetacrylat-methylmethacrylat; 2-Methyl-5-vinylpyridin methylacrylat-methacrylsäure, Methacrylat-methacrylsäure, Methylmethacrylat-methacrylsäure), Polyvinylacetaldiäthylamino acetat. Diese Materialien können allein oder im Gemisch ver wendet werden. Im Fall der Verwendung eines Polymeren kann, falls notwendig, ein feines Pulver (z. B. Maisstärke, Milch zucker, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talk, Kieselsäure anhydrid) nach der Koacervation zur Lösung zugegeben werden, um das Zusammenkle ben der erhaltenen Kapseln zu verhindern.

In der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das er haltene getrocknete aus einzelnen Partikeln bestehende Produkt weiter mit einem pulverförmigen hydrophoben Träger (z. B. Mag nesiumstearat, Aluminiumstearat, Talk, SIPERNANT 17) gemischt, getrocknet und dann gesammelt werden. Das Erhitzen wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C über der Schmelztem peratur des verwendeten Öls oder Fetts durchgeführt. Diese Temperatur beträgt im allgemeinen 30 bis 90°C und wird wäh rend 10 bis 30 Minuten aufrechterhalten. Die Menge des pulver förmigen hydrophoben Trägers, der zur Vermeidung des Zusammen backens der Mikrokapseln beim Erhitzen verwendet wird, beträgt im allgemeinen das 0,1- bis 5fache des Gewichts der Mikrokap seln. Das Abkühlen erfolgt auf eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des verwendeten Öls oder Fetts. Durch dieses Er hitzen und Abkühlen wird die Dichte der Oleokapsel erhöht und hierdurch die Wand der Kapsel verstärkt. Bei diesem Verfahren wird vorteilhaft eine Kapsel verwendet, die das Polymere mit dem Öl oder Fett enthält.

Das Verfahren gemäß der Erfindung erfordert kein Nicht-Lösungs mittel (ein Lösungsmittel, das sonst verwendet wird, um die Löslichkeit des die Umhüllung bildenden Materials in einem die Koacervierung verursachenden System zu erniedrigen) und erfor dert lediglich eine verhältnismäßig geringe Menge an Lösungs mittel. Darüber hinaus können niedrig siedende Alkohole, ge sättigte Kohlenwasserstoffe und andere Solventien, die leicht später zu entfernen sind, erfolgreich angewandt werden. Da nicht wäßrige Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden können, hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß auch in Wasser leicht lösliche oder instabile Kernmaterialien ohne Verlust der Ingredientien umhüllt werden können. Weiter ist das erfindungsgemäße Verfahren äußerst vorteilhaft für in dustrielle Anwendungszwecke, da die Koacervation nur durch Temperaturregelung erzielt wird.

Das auf die obige Weise erhaltene umhüllte Produkt kann als solches auf die verschiedenste Weise angewendet werden, z. B. als Futtermittelzusätze, Heilmittel, Chemikalien für die Land wirtschaft, Nahrungsmittelzusätze, und weist eine hervorragen de Stabilität des Kernmaterials auf. Das umhüllte Produkt kann auch mit anderen geeigneten teilchenförmigen Materialien zur Herstellung von Pulvern verdünnt oder zu Tabletten oder Gra nulat zusammen mit anderen geeigneten Bestandteilen nach ge eigneten Formulierungen oder Vorschriften verarbeitet werden. Die erfindungsgemäß erhaltenen Mikrokapseln können auch als Kernmaterial für weitere bekannte Umhüllverfahren eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie je doch einzuschränken.

Beispiel 1

Zu 80 ml Äthanol werden 5,0 g japanisches hydriertes Rizinusöl, (Schmelzpunkt 85°C) zugegeben, worauf das Gemisch in einem Kolben mit Rückflußkühler bei 78°C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, worauf 5,0 g Calciumascorbat (80 bis 200 mesh) (0,074 bis 0,177 mm) zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Rühren mit einem Propellerrührer bei Raumtemperatur abgekühlt, wobei das hydrierte Rizinusöl auf dem Calciumascorbat koacerviert und hier durch ein umhülltes teilchenförmiges Produkt mit Calciumascor bat als Kern gebildet wird. Dieses System wird zwecks Entfer nung von Äthanol zentrifugiert und unter vermindertem Druck 3 Stunden bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise werden 9,0 g Calciumascorbat-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten.

Beispiel 2

Zu 1,0 g Castor Wachs A werden 80 ml n-Hexan gegeben, worauf das Gemisch in einem Kolben mit Rückflußkühler bei 69°C ge kocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rost freiem Stahl überführt, worauf 1,0 g Calciumascorbat (0,177 bis 0,074 mm; 80 bis 200 mesh) zugegeben wird. Unter Wieder holung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden 1,5 g Calcium ascorbat-Kapseln von 0,074 bis 0,29 mm Durchmesser (48 bis 200 mesh) erhalten.

Beispiel 3

Zu 1,0 g hydriertem Rindertalk (Schmelzpunkt 45°C) werden 50 Ml Äthanol gegeben, worauf das Gemisch am Rückfluß auf 78°C erhitzt wird. Die erhaltene Lö sung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, in den 1,0 g Calciumascorbat einer Körnung von 0,074 bis 0,29 mm eingetragen werden. Darauf wird die Verfahrensweise von Bei spiel 1 wiederholt, wobei 1,3 g Oleokapseln vom Calciumcarbo nat eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten werden. Die Kühlung wurde jedoch bei 0°C in Eiswasser vorgenommen.

Beispiel 4

Zu 2,0 g Kakaobutter (Schmelzpunkt 30 bis 35°C) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf in einem Kolben mit Rückflußkühler das Gemisch bei 78°C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einem Becher aus Edelstahl über führt, in den 2,0 g Calciumascorbat von 0,074 bis 0,177 mm (80 bis 200 mesh) eingetragen werden. Daraufhin wird die Ar beitsweise von Beispiel 1 wirderholt, wobei 3,9 g Calcium ascorbat-Oleokapseln als Durchmesser von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten werden.

Beispiel 5

Zu 2,0 g Glycerinmonostearat (Schmelzpunkt 58,5 bis 62,0°C) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf am Rückfluß bei 78°C gekocht wird. Die erhaltene Lö sung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, und es werden 2,0 g Calciumascorbat von 0,074 bis 0,177 mm (80 bis 200 mesh) zugegeben. Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 3,9 g Calciumascorbat-Oleokapseln von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) Durchmesser erhalten.

Beispiel 6

Zu 5,0 g Castor Wachs A und 5,0 g Sojabohnenöl (The Pharma copoeia of Japan) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf die Mischung am Rückfluß auf 78°C erhitzt wird. Die erhaltene Lö sung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, in den 5,0 g Calciumascorbat (0,074 bis 0,177 mm; 80 bis 200 mesh) eingetragen werden. Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 13,4 g Calciumascorbat-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhal ten.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 1 wird bis auf die Abwandlung wie derholt, daß 5,0 g trockenes Eisensulfat von nicht größer als 0,074 mm (200 mesh) (The Pharmacopoeia of Japan) anstelle von Calciumascorbat verwendet wird. Auf diese Weise werden 8,8 g Oleokapseln von trockenem Eisensulfat eines Durchmessers von 0,149 bis 0,54 mm (32 bis 100 mesh) erhalten.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Abwandlung wieder holt, daß 1,0 g Aluminiumaspirin (mittlerer Durchmesser etwa 5 µ) anstelle von Calciumascorbat verwendet werden. Hierbei werden 4,7 g Aluminiumaspirin-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,149 bis 0,25 mm (60 bis 100 mesh) erhalten.

Beispiel 9

Zu 2,0 g japanischem hydriertem Rizinusöl (Schmelzpunkt 85°C) wird ein Ge misch aus 40 ml Äthanol und 40 ml n-Hexan zugegeben, worauf am Rückfluß auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, worauf 2,0 g Calciumascorbat (0,074 bis 0,177 mm; 80 bis 200 mesh) zugegeben werden. Unter Wiederholung der Ar beitsweise von Beispiel 1 werden 3,8 g Calciumascorbat-Oleo kapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten.

Beispiel 10-51 (1) Herstellungsverfahren

A) Zu einem festen Öl bzw. Fett wird ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch zugegeben, worauf das System am Rückfluß auf eine Temperatur nahe der Siedetemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher als Edelstahl überführt, dem ein Kernmaterial zugegeben wird. Unter Rühren mit einem Propellerrührer wird das Gemisch bei Raumtemperatur abgekühlt, nötigenfalls un ter Verwendung von Eis, wobei Öl bzw. Fett rund um das Kern material koacervieren und ein umhülltes teilchenförmiges Produkt gebildet wird. Dieses System wird zur Entfernung des Lösungsmittels filtriert oder zentrifugiert und unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur 16 Stunden ge trocknet.

B) Zu einem festen Öl bzw. Fett und einem Polymeren wird ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch zugegeben, worauf gemäß Verfahrensweise A (Erhitzen am Rückfluß) ver fahren wird. Nach der Koacervation werden, falls notwendig, feine Pulver, wie Maisstärke, Milchzucker usw., zum Lö sungsmittel zugesetzt, um das Zusammenkleben der Mikro kapseln zu verhindern.

(2) Ergebnisse

Die Formulierung, Herstellungsbedingung und Ausbeute sowie Teilchengröße der erhaltenen Mikrokapseln sind in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 52

Zu 0,4 g der nach Beispiel 12 erhaltenen Natriumascorbat- Oleokapseln werden 1,2 g Magnesiumstearat als Träger zugege ben und gut vermischt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 90°C erhitzt und bei Raumtemperatur abgekühlt, worauf 50 ml Was ser und 0,5 ml 1%iger Stärkelösung zugegeben werden. Unter Rühren mit einem Magnetrührer wird 0,1 N-Jodreagenz tropfen weise zugegeben, um die prozentuale Lösung von Natriumascor bat in Wasser durch Auftrag des Jodverbrauchs gegen die Zeit zu bestimmen. Die Natriumascorbat-Oleokapseln gemäß Bei spiel 2 werden als Vergleich gewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, aus der hervorgeht, daß die Oleo kapseln durch die obige Behandlung verstärkt werden, wodurch die Auflösung von Natriumascorbat signifikant verzögert wird.

Tabelle 3

Prozentuale Lösung von Natriumascorbat in Wasser

Versuch 1

Etwa 400 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Calciumascorbat- Oleokapseln werden genau gewogen und mit 50 ml Wasser und 0,5 ml einer 1%igen Stärkelösung versetzt. Unter Rühren mit einem Magnetrührer wird 0,1 N-Jodlösung tropfenweise zugesetzt, um die prozentuale Auflösung von Calciumascorbat in Wasser durch Auftrag des kumulativen Jodverbrauchs gegen die Zeit zu bestimmen. Calciumascorbat einer Teilchengröße von 0,074 bis 0,177 mm (80 bis 200 mesh) wird als Vergleichs- bzw. Be zugssubstanz herangezogen. Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Umhüllung die Auflösung des Cal ciumascorbats signifikant verzögert.

Tabelle 4

Prozentuale Lösung von Calciumcarbonat in Wasser

Versuch 2

Zu der in Tabelle 5 gezeigten Vormischung für Fischfutter werden Natriumascorbat-Oleokapseln gemäß Beispiel 17 oder Natriumascorbat als Vergleichssubstanz zugegeben, so daß ihre Konzentration 5% beträgt worauf die gesamte Mischung in einem Polyäthylenbeutel bei Raumtemperatur im Sommer in Japan 12, 21 und 31 Tage gelagert und auf Stabilität unter sucht wird. Die Stabilität wurde kolorimetrisch mit dem Indo phenoltest abgeschätzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dar gestellt.

Formulierung der Vormischung für Fischfutter (pro kg)
Retinol\|6 670 000 I.U.
Cholecalciferol	1 670 000 I.U.
α-Tocopherol	26 700 I.U.
Menadion	0,667 g
Thiaminmononitrat	5,0 g
Riboflavin	10,0 g
Pyridoxinhydrochlorid	4,0 g
Nikotinamid	26,7 g
Calciumpantothenat	20,0 g
Cholinchlorid	200,0 g
Folsäure	1,34 g
Cyanocobalamin	3,34 mg
Inosit	23,4 g
Biotin	0,0667 g
Mangan(II)-sulfat	10,0 g (als Mn)
Eisenfumarat	16,7 g (als Fe)
Kupfersulfat	3,34 g (als Cu)
Zinksulfat	10,0 g (als Zn)
Calciumiodat	0,167 g (als I₂)
Lösungsmittelextrahierte Reiskleie	Rest

Tabelle 6

Stabilität von Natriumascorbat in der Vormischung

Versuch 3

Zu der Futtermischung für Brathähnchen von Tabelle 7 werden Menadiondimethylpyrimidinolbisulfit (MPB)-Oleokapseln gemäß Beispiel 20 oder 21 bzw. MPB als Vergleichssubstanz zugege ben, so daß ihre Konzentration 1,00 mg/g beträgt, worauf die Gesamtmischung in einer Glasflasche 2 Wochen bei 40°C gela gert wird.

Die Proben wurden nach der in Journal of Association of Official Analytical Chemists, Bd. 56, 1277-1280 W-victor et al, beschriebenen Methode abgeschätzt. Die Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 7

Zusammensetzung der Futtermischung für Brathühnchen

Tabelle 8

Stabilität von MPB in Brathähnchenfutter

Versuch 4

Mit einer fettartigen Substanz umhüllte Kapseln von Phycomyces-Lipase der Beispiele 50 und 51 werden auf ihre enzymatische Stabilität im Umhüllungsverfahren untersucht. Die Lipaseaktivität wird nach der in Journal of the Takeda Research Laboratories, Bd. 35, 1-10, von Tomoda et al, be schriebenen Methode berechnet.

Das Reaktionsgemisch, das 5 ml 25%iges Olivenöl, emulgiert mit Polyvinylalkohol, 4 ml 0,1M-Phosphatpuffer vom pH 7,0 und 1 ml Enzymlösung (Zu 100 mg von fettumhüllten Phycomyces-Lipase-Kapseln oder 50 mg Phyconyces-Lipase wird ein Gemisch aus 50 ml 0,02M- Phosphatpuffer und 10 ml Trichloräthylen gegeben und 5 Mi nuten geschüttelt. Die obere Schicht wird durch einen Fil ter Nr. 5A filtriert.) enthält, wird im Monod-Schüttelgefäß 50 Minuten bei 37°C bebrütet. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe eines Gemisches aus 20 ml Aceton/Äthanol (Volumenver hältnis 1 : 1) abgebrochen. Der Anteil der freien Fettsäure wird mit 0,05N-NaOH gegen Phenolphthalein als Indikator ti triert. Eine Lipaseeinheit wird definiert als die Lipase menge, die 1 µ Mol Fettsäure pro Minute unter den oben ge nannten Bedingungen freisetzt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Der Verlust der Enzymaktivität im Verlauf des Umhüllungsverfahrens ist klei ner als 10%.

Tabelle 9

Stabilität von Phycomyces-Lipase-Oleokapseln während des Ver fahrens ihrer Herstellung

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln durch Auf lösen eines Öls oder Fetts, das bei Raumtemperatur fest ist, in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen und Dispergierung des zu umhüllenden Kern materials in der erhaltenen Lösung, dadurch gekenn zeichnet, daß das Öl oder Fett in einem Lösungsmittel gelöst werden, welches kein oder nur ein geringes Lösungsvermögen für das zu umhüllende Kernmaterial, jedoch Lösungsvermögen für das verwendete Öl oder Fett in der Hitze und Koazervationsvermögen für das Öl oder Fett in der Kälte hat, die Dispersion unter Rühren zwecks Koazervierung des Öls oder Fetts auf dem Kernmaterial abkühlt und das erhaltene, teilchen förmige Produkt vom Lösungsmittel befreit.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Öls bzw. Fetts zu dem Kernmaterial 0,1-10 : 1 beträgt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Kernmaterial wenigstens 3 : 1 (Volumen : Gewicht)beträgt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Öle oder Fette hydrierte Öle und Fette, feste Fette oder synthetische feste Glyceride verwendet werden.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrierte Öle und Fette hydriertes Rizinusöl, hydriertes Sojabohnenöl, hydriertes Rapsöl, hydrierter Rindertalg, hydriertes Palmöl, hydriertes Baumwollsaatöl, hydriertes Fischöl oder hydrierter Waltran verwendet werden.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß organisches Lösungsmittel verwendet wird, dessen Lösungs vermögen für das Öl bzw. Fett in Stufe (a) nicht kleiner als 1% (Gewicht/Volumen) ist und dessen Koacervationsver mögen in Stufe (c) nicht kleiner als 50% des gelösten Öls und Fetts ist.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel niedere Alkanole, gesättigte Kohlenwasserstoffe, Äthyläther, Äthylenglykolmonomethyl äther, Äthylacetat, Aceton, Benzol, Trichloräthylen oder Gemische hiervon verwendet werden.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Kernmaterial Vitamine, Mineralstoffe, Aminosäuren, Antibiotika, synthetische antibakterielle Mittel oder Antiprotozoen-Mittel, analgetische Antipyretika, Enzyme, getrocknete lebende Mikroorganismen, Tierfutter oder Le bensmittel oder landwirtschaftliche Chemikalien verwendet werden.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (a) ausgeführt wird, indem ein Polymeres zusammen mit dem Öl oder Fett in einem organischen Lösungsmittel zu einer Polymerkonzentration im Lösungsmittel von nicht mehr als 5% (Gewicht/Volumen) gelöst wird und der Anteil des Polymeren in dem koacervierten Öl und Fett des umhüll ten teilchenförmigen Produkts in der Stufe (d) nicht größer als 25 Gew.-% beträgt.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymeres ein Cellulosederivat oder ein Acryl-Copoly meres verwendet wird.

11. Verfahren nach Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene getrocknete teilchenförmige Produkt in Stufe (d) weiter mit einem pulverförmigen hydrophoben Träger ver mischt, erhitzt und danach gekühlt wird.

12. Verfahren nach Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur von nicht höher als 10°C oberhalb des Schmelzpunktes des verwendeten Öl oder Fetts erhitzt wird.

13. Verfahren nach Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 90°C erhitzt wird.

14. Verfahren nach Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des pulverförmigen hydrophoben Trägers das 0,1- bis 5fache der Gewichtsmenge des getrockneten teil chenförmigen Produkts beträgt.

15. Verfahren nach Ansprüchen 1-14, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des ver wendeten Öls und Fetts abgekühlt wird.