DE2706705A1

DE2706705A1 - Verfahren zur herstellung von mikrokapseln

Info

Publication number: DE2706705A1
Application number: DE19772706705
Authority: DE
Inventors: Sadao Kondo; Hidehiko Nakano
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-08-17
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1978-02-23
Also published as: NL7701554A; FR2361935B1; DE2706705C2; JPS5323872A; DK65877A; FR2361935A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einkapselung eines aus Einzelteilchen bestehenden Kern- oder Innenmaterials in ein ölartiges Material in einem organischen Lösungsmittel.

Zu den Einkapselungs- oder Umhüllungsmethoden, bei denen ölartige Materialien als umhüllende Komponente verwendet werden, gehört das Schmelzverfahren, bei dem ein ölartiges Material bis zum Schmelzen erhitzt wird, worauf das Kernmaterial mit der erhaltenen Schmelze in einem geeigneten Träger beschichtet wird. Bei einem anderen bekannten Verfahren wird das ölartige Material in einem Lösungsmittel gelöst, das aus diskreten Partikeln bestehende Kernmaterial in der Lösung dispergiert, worauf das Lösungsmittel auf geeignete Weise unter Zurücklassung einzelner mit der ölartigen Substanz beschichteten Kerne entfernt wird. Dieses Verfahren ist als organisches Lösungsmittelverfahren bekannt. Das Schmelzverfahren weist zwei Versionen auf, von denen die eine eine Gasphase als Träger verwendet, während die andere einen Flüssigphaseträger anwendet. Zwar sind beide Verfahren voll für die Einkapselung gewisser Kernmaterialien anwendbar, jedoch sind die folgenden Nachteile unvermeidlich: Wird eine Gasphase als Träger verwendet, muß eine groß dimensionierte Sprühkühlung vorhanden sein. In dem Verfahren, in dem eine flüssige Phase als Träger verwendet wird, besonders wenn diese Phase Wasser ist, wandert

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beispielsweise ein wasserlösliches Kernmaterial teilweise in den Träger und verursacht eine Verschwendung von Material oder dessen Zersetzung wird durch die Gegenwart von V/asser begünstigt. Nicht wäßrige Lösungsmittel, die notwendigerweise auf bestimmte, speziell hochsiedende Arten beschränkt sind, können später nicht leicht entfernt werden.

In den mit einem organischen Lösungsmittel arbeitenden Verfahren wird die Trennung oder Verdampfung des Lösungsmittels normalerweise in einer wäßrigen Phase ausgeführt, so daß das Verfahren für die Einkapselung von wasserlöslichen Kernmaterialien ungeeignet ist. Als Modifikation dieses mit organischen Lösungsmitteln arbeitenden Verfahrens gibt es ein Verfahren, bei dem nach Auflösung des die Umkapselung oder Umhüllung bildenden Materials in einem organischen Lösungsmittel ein Nicht-Lösungsmittel zu der Lösung zugegeben wird, um die Löslichkeit in dem System herabzusetzen, bis Koacervation zwischen dem Umhüllungsmaterial und dem Lösungsmittel stattfindet, wodurch die gewünschte Einkapselung erreicht wird. Jedoch erfordert dieses Verfahren eine große Menge an Nicht-Lösungsmittel und dessen anschließende Entfernung stellt ein großes Problem dar.

Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß vom Vorteil des Phänomens der Koacervation Gebrauch gemacht wird, ohne daß ein Nicht-Lösungsmittel zur Herstellung der gewünschten Umhüllung benötigt wird, wobei die gewünschte Koacervation der ölartigen Komponente vom Lösungsmittel durch bloße Temperatureinstellung erreicht wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues und industriell durchführbares Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln. Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich aus der Be-Schreibung und den Ansprüchen.

Das neue Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Mikrokapseln ist gekennzeichnet durch

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a) das Auflösen eines öls-und-Fetts in einem organischen Lösungsmittel durch Erhitzen, wobei das Öl-und-Fett bei Raumtemperatur fest ist und das organische Lösungsmittel kaum oder gar kein Lösungsvermögen für das zu umhüllende Kernmaterial hat, jedoch in der Hitze das öl-und-Fett-Material löst und in der Kälte das Öl-und-Fett koacerviert,

b) das Dispergieren des Kernmaterials in der erhaltenen Lösung,

c) Abkühlung der Dispersion unter Rühren zur Koacervierung von Öl-und-Fett auf dem Kernmaterial und

d) Abtrennung und Trocknung der erhaltenen umhüllten Einzelteilchen.

Die öle und Fette sind bei Raumtemperatur fest und bestehen hauptsächlich aus Glycerinestern von Fettsäuren. Diese Materialien haben Schmelzpunkte von nicht unter 30 C, vorzugsweise von nicht unter 50 C und besonders bevorzugt von nicht unter 60°C. Als Beispiele für öle und Fette sind die hydrierten Öle und Fette (z.B. hydriertes Rizinusöl, hydriertes Sojabohnenöl, hydriertes Rapsöl, hydrierter Rindertalg, hydriertes Palmöl, hydriertes Baumwollsamenöl, hydriertes Fischöl, hydrierter L'altran) , feste Fette (z.B. Kakaobutter, Schmalz, Rindertalg), synthetische feste Glyceride (z.B. Glycerinmonostearat, Glycerindistearat, Glycerintristearat) genannt. Darunter werden hydrierte öle und Fette und Kakaobutter bevorzugt und besonders bevorzugt werden hydrierte öle und Fette *iit einen Schmelzpunkt von nicht unter 50°C, vorzugsweise nicht unter 60°C, wie hydriertes Rizinusöl und hydriertes Sojabohnenöl. Diese Materialien können allein oder als Gemisch angewendet werden, wobei sie in Gemischen teilweise durch solche öle und Fette ersetzt werden

3o können, die bei Raumtemperatur flüssig sind.

Als organisches Lösungsmittel kann jedes geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß es in der Hitze die genannten öle und Fette löst, daß das zu umhüllende

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Kernnaterial nur schwer löslich oder praktisch unlöslich darin ist und daß in der Kälte das Lösungsmittel das öl oder Tett zwecks Einkapselung des Kernmaterials koacerviert. Bevorzugt sind Lösungsmittel, die in der Hitze nicht weniger als 1 % (Gewicht/Volumen), vorteilhaft nicht weniger als 5 % des Öls oder Fetts lösen und in der Kälte nicht weniger als 50 % des gelösten Öls und Fetts koacervieren. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind niedere Alkanole nit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Amylalkohol, Isoamylalkohol), gesättigte Kohlenwasserstoffe (z.B. η-Hexan, Cyclohexan), Äthyläther, Äthylenglykol, Ilonomethylather, Äthylacetat, /iceton, Benzol, Trichloräthylen usw. Darunter sind die niederen Alkanole und gesättigten Kohlenwasserstoffe, besonders 'lethanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, η-Hexan und Cyclohexan bevorzugt. Diese Lösungsmittel können allein oder als .Mischung angev/endet werden. Als Gemische werden vorteilhaft Gemische niederer Alkanole und gesättigter Kohlenwasserstoffe verwendet.

Tabelle 1 zeigt einige Beispiele von bevorzugten Kombinationen von ölen und Fetten mit Lösungsmitteln.

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AO

Tabelle

Kombinationen von ölen und Fetten mit Lösungsmitteln

Öl-und-Fett

hydriertes Rizinusöl (Castoröl)

hydrierter Rindertalg Kakaobutter Glycerinmonostearat

Gemisch aus hydriertem Rizinusöl und hydriertem Sojabohnenöl

Lösungsmittel

Methanol Äthanol n-Propanol Isopropanol n-Amylalkohol Äthylenglykolmonomethylather Äthylacetat Aceton

Benzol

n-Hexan Trichloräthylen Äther

Äthanol Äthanol Äthanol

Äthanol

Das aus diskreten Teilchen bestehende Kernmaterial kann sowohl wasserlöslich als auch wasserunlöslich sein, es muß lediglich bei Raumtemperatur fest sein und entweder kaum löslich oder

25 völlig unlöslich in dem genannten Träger. Das Kernmaterial kann einen Durchmesser im Bereich von 0,1 Mikron bis mehreren Millimetern (z.B. 3 mm),vorzugsweise zwischen 10 und 840 Mikron aufweisen. Die Kernrcaterialien können beliebige Futterzusätze, Heilmittel, landwirtschaftliche Chemikalien, Lebensmittelzu-

sätze und ähnliche sein.

Beispiele von geeigneten Kernmaterialien sind Vitamine, Mineralstoffe, Aminosäuren, Antibiotika, synthetische antibakte-

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rielle oder Antiprotozoen-.'Uttel, analgetische Antipyrctika, Enzyme, getrocknete lebende Mikroorganismen, Futter- oder Nahrungsmittel, landwirtschaftliche Chemikalien usw. Darunter werden Vitame, Antibiotika und Enzyme bevorzugt.

Beispiele für solche Vitamine sind Thiaminsalze und ihre Derivate (z.B. Thiaminmononitrat, Thiaminhydrochlorid, Thianintetrahydrofurfuryldisulfid und dessen Hydrochlorid, Thiaminpropyldisulfid und dessen Hydrochlorid), Pyridoxinhydrochlorid, Hydroxocobalamin, Cyancobalamin, Menadion und dessen Derivate (z.B. Menadionnatriumbisulfit, Menadionnatriumbisulfitkomplex, Menadiondinethylpyrimidinolbisulfit), Acetomenaphton, Folsäure, Ascorbinsäure und ihre Salze (z.B. Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat), Cholinchlorid, Nikotinsäure, Hikotinamid usw. Beispiele für Mineralstoffe sind Natriumjodid, Calciumjodat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat, Eisen(II)-threonat. Beispiele für Aminosäuren sind Methionin, Lysinhydrochlorid und ähnliche.

Beispiele für Antibiotika sind Macrolidantibiotika (z.L·. Oleandomycin, Oleandonycinphosphat, Triacetyloleandomycin, Kitasamycin, Kitasamycintartrat, Kitasamycinsuccinat, Kitasanycinstearat, Acetylkitasamycin, Erythromycin, Erythromycinäthylsuccinat, Erythromycinäthylcarbonat, Erythromycinstearat, Erythronycinpropionat, Erythromacinpropionatlaurylsulfat, T-2636 (beschrieben in Journal of Antibiotics, Bd. 24, Nr.1, Seiten 1-12, 1970), Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Tetracyclinhydrochlorid, Tetracyclinmetaphosphat, Oxytetracyclin, Oxytetracyclinhydrochlorid, Ammoniumoxytetracyclinat, Metacyclinhydrochlorid, Demethylchlortetracyclin, Chlortetracyclin, Calciumchlortetracyclinat, Chlortetracyclinhydrochlorid, Pyrrolidinomethy!tetracyclin, Tetracyclinmethylenlysin), Penicilline (z.B. Natriumpenicillin, Kaliumpenicillin, Aluminiumpenicillin, Calciumpenicillin, Benzylpenicillin, Benzylpenicillinbenzathin, Procainbenzylpenicillin, Natriunbenzylpenicillin, Kaliumbenzylpenicillin, Benzylpenicillinaminoraethomidin, Ampicillin, Natriumoxacillin, Natriumdicloxacillin,

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Kaliumnropicillin, Phenoxymethylpenicillinbenzathin, Liatriumphenoxynethylpenicillin, Calciumphenoxymethylpenicillin, Kaliunnhenoxynethylpenicillin, Kaliumphenethicillin), Cephalosporine (z.B. Cephalexin, Cephaloglycin), Polypeptidantibiotika (z.E. Bacitracin, Zinkbacitracin, Mangan(II)-bacitracin, Colistin, Colistinsulfat, Colistinhyclrochlorid, Colistinnatriummethansulfonat, Enramycin(enduracidin)hydrochlorid, Thiopeptin), aminoglycosidisehe Antibiotika (z.B. Kananycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Tobramycin, Centamycin), Polyätherantibiotika (z.B. T-42082 der japanischen Auslegeschrift Nr. 35494/76) und andere Antibiotika (z.B. Spiramycin, Acetylspiranycin, Spiramycineiabonat, Chloramphenicol, Chloramphenicolpalnitinat, Chloramphenicolstearylglycorat, Chlorainphenicolsuccinat, Chromomycin A₃).

Beispiele für synthetische antibakterielle oder Antinrotozoen-Mittel sind Amprolium, Beclotiaminnaphthalin-1,5-disulfonat, ivthyldimethiaHumnitrat, Dimethialiumnitrat, 3-Sulfanilamidoisoxazol, 3-Sulfanilamidoisoxazolnatrium, SuIfamethazin, SuI-famethazinnatrium, Sulfamonomethoxin, Sulfamonomethoxinnatriun, Sulfadimethoxin, SuIfadimethoxinnatrium, Sulfachinoxalin, SuI-fachinoxalinnatrium, Pyrimethamin usw.

Beispiele für analgetische Antipyretika sind Aspirin und Aluminiumaspirin .

Beispiele für Enzyme sind Phycomyces-lipase, Serratia-peptidase, Aspergillo-peptidase, Trypsin, Diastase, Cellulase.

Beispiele für getrocknete lebende Mikroorganismen sind Streptococcus faecalis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus salivarus, Lactobacillus bifidus.

Beispiele für Futter- oder Lebensmittelmaterialien sind 5'-Ribonucleotid, Natriumbicarbonat, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, getrockneter Hefeextrakt. Chemikalien für die Landwirtschaft umfassen Pesticide, Herbicide, Kunstdünger.

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Beispiele hierfür sind Chlorphenamidinhydrochlorid, Cartaohydrochlorid.

Diese Kernmaterialien können allein oder in Gemisch verv/endet werden oder zusammen mit einem geeigneten Träger oder Ctabilisator, beispielsweise Ascorbinsäure-Maisstärke, IlenadiondimethylpyrimidinoIbisulfit-Calciundihydrogenphosphat.

Die Auflösung des Öls oder Fetts wird durch Temperaturanstieg des organischen Lösungsmittels bewirkt, jedoch nicht so hoch, daß das Kernmaterial zersetzt wird. Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist 50 bis 100 C. Um so viel wie möglich der zu Umhüllung bildenden Komponente aufzulösen, ist zu empfehlen, das Lösungsmittel bis auf eine Temperatur nahe des Siedepunkts zu erhitzen. Die Auflösung kann durchgeführt werden, indem das Lösungsmittel am Rückfluß erhitzt v/ird, so daß das System spontan gerührt wird. Die erhaltene Lösung hat in allgemeinen eine Viskosität von weniger als 100 Centipoises, vorteilhaft von weniger als 50 Centipoises.

Die Dispersion des Kernmaterials in der Lösung v/ird bei einer Temperatur vorgenommen, die höher als die Koacervationstemperatur liegt. Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist 30 bis 100⁰C. Kenn ein bei hoher Temperatur sich veränderndes Kernmaterial verv/endet wird, z.B. ein Enzym oder ein getrockneter lebender Mikroorganismus, liegt die Temperatur vorteilhaft nicht höher als 40⁰C.

Das während der Dispersion des Kernmaterials in dem Füllmaterial und während des Abkühlens erforderliche Rühren braucht nicht besonders stark zu sein, vielmehr reicht ein schwaches Rühren aus, bei dem gerade eine Sedimentation oder ein Zusammenbacken des Kernmaterials vermieden v/ird. Durch Erhöhung der Rührgeschwindigkeit wird das erhaltene eingehüllte Produkt in kleinerer Teilchengröße erhalten. Die Teilchengröße der Produkte hängt auch von anderen Faktoren, wie.vom Kernmaterial

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und dem verwendeten öl bzw. Fett ab.

Die erhaltene Dispersion wird auf eine Temperatur in bereich von O bis 6O⁰C, vorteilhaft von 20 bis 45°C, abgekühlt. Dabei kann das System bei Zimmertemperatur abgekühlt v/erden; um jedoch die Einkapselungsdauer zu verringern, kann jedoch auch
Zwangskühlung mit Wasser oder einem anderen Kühlmedium angewendet v/erden. Da jedoch zu rasche Kühlung dazu führt, daß das umhüllende Material isoliert vom Kernmaterial koacerviert, ist es erwünscht, die Temperatur allmählich zu verringern, wenn

das System einmal die Temperatur erreicht hat, bei der das
Hüllmaterial vom Lösungsmittel zu koacervieren beginnt. Im
allgemeinen findet die Koacervierung eines Öls oder Fetts bei einer Temperatur weit unterhalb seiner Lösungstemperatur statt. Beispielsweise löst sich hydriertes Rizinusöl in Äthanol bei

78°C und beginnt in der Nähe von 5O°C zu

koacervieren. Es wurde gefunden, daß diese Koacervation ziemlich lange fortdauert, selbst wenn die Temperatur des Systems auf Raumtemperatur, d.h. 25 bis 3O°C gesenkt wurde. Damit das im Lösungsmittel gelöste öl und Fett ausreichend vom Lösungsmittel koacervieren kann, ist es daher nötig, daß die Lösung einige Zeit unter Rühren bei der Kühlendtemperatur gehalten
wird. Die geeignete Dauer dieser Zeit hängt von solchen Variablen, wie dem Hüllmaterial, dem organischen Lösungsmittel, der Endtemperatur, der Chargengröße usvr. ab und liegt im allgemeinen im Bereich von 10 Minuten bis 2 Stunden, vorteilhaft von 30 Hinuten bis 2 Stunden. Wird ein öl bzw. Fett einer
Schmelztemperatur von 50 C oder weniger oder einer hohen Löslichkeit im Lösungsmittel als Hüllmaterial verwendet, so wird keine befriedigende Koacervation erhalten, wenn die Endtemperatur der Kühlung nicht unterhalb Raumtemperatur gehalten wird. Wird beispielsweise Kakaobutter verwendet, so zeigt sich, daß sich die Butter vom Lösungsmittel Äthanol abtrennt, wenn die
Lösung auf Temperaturen von nicht mehr als 5°C gekühlt wird.

Das umhüllte Produkt kann dann vom Träger durch bekannte Ver-

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fahren, beispielsweise durch Filtration, Zentrifugieren, 7idsorption an einem geeigneten feinteiligen Feststoff usw. abgetrennt werden. Von erhaltenen feuchten teilchenförmigen Produkt wird das Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des verv/endeten Öls bzw. Fetts abgetrennt, beispielsweise durch Trocknen unter vermindertem Druck, im Heißluftstrom oder in einen Fluidbett oder durch Sprühtrocknung, wobei das Produkt als diskrete, freifließende Mikrokapseln erhalten wird.

Gemäß der Erfindung beträgt das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Kernmaterial wenigstens 3:1 V/G (nicht weniger als 3 ml pro Gramm), vorteilhaft wenigstens 5:1 V/G (nicht weniger als 5 ml pro Gramm), wobei eine größere ;!enge des Lösungsmittels notwendig ist, wenn die Löslichkeit des öls oder Fetts im Lösungsmittel niedrig ist. Das Verhältnis des öls oder Fetts, welches die Umhüllung bildet, zum Kernnaterial im Lösungsmittel kann innerhalb eines Bereichs von 0,1:1 bis 10:1, vorzugsweise innerhalb von 0,3:1 bis 5:1 und insbesondere innerhalb von 0,75:1 bis 2:1 gewählt werden.

Gemäß der Erfindung kann zusammen mit dem Fett oder öl ein Polymeres in dem organischen Lösungsmittel gelöst v/erden. Das Polymere trägt dazu bei, die ölartige Umhüllung bei hohen Temperaturen zu erhalten, beispielsweise bei einer Temperatur, bei der Futtermittelpellets gebildet werden, oder es trägt dazu bei, daß die Mikrokapsel eine gewünschte Eigenschaft für die verzögerte Freigabe oder verlängerte Wirkung besitzt. Das Polymere wird im allgemeinen im organischen Lösungsmittel in einer Konzentration von nicht mehr als 5 % (Gewicht/Volumen) vorteilhaft von nicht mehr als 2 % gelöst. In diesem Fall beträgt die Viskosität der erhaltenen Lösung weniger als 100, vorzugsweise weniger als 50 Centipoises in Anwesenheit des Öls oder Fetts. In dieser Konzentration koacerviert das Polymere im System nicht bzw. fällt nicht aus, so daß das Polymere im umhüllten Produkt auf den im Lösungsmittel gelösten PoIynieren beruht, welches in der Gelstruktur der koacervierten

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Oleokapsel enthalten war. Lntsprcchend int dan Verhältnis von Polyrierem zu öl bzw. Fett in der erhaltenen Oleokapsel im allgemeinen nicht größer als 10 Gew.-%. Beispiele für solche Polymeren sind Cellulosederivate (z.B. liydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetat-Π,υ¹-di-n-butylhydroxypropyläther, Celluloseacetatphthalat, iithylcellulose, Methylcellulose), Acrylsäurecopolymere (z.B. Dimethylaminoäthylnethacrylat-methylnethacrylat, 2-Methyl-5-vinylpyridinmethylacrylat-methacrylsäure, Methacrylat-methacrylsüure, Methylmethacrylat-methacrylsüure) , Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat. Diese Materialien können allein oder im Gemisch verwendet werden. Im Fall der Verwendung eines Polymeren kann, falls notv/endig, ein feines Pulver (z.B. Maisstärke, Milchzucker, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talk, Kieselsäureanhydrid, SIPLRNAIiT 17 (hergestellt von Degussa Co.)) nach der !Coacervation zur Lösung zugegeben worden, um das Zusammenkleben der erhaltenen Kapseln zu verhindern.

In der Stufe (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das erhaltene getrocknete aus einzelnen Partikeln bestehende Produkt weiter mit einem pulverförmigen hydrophoben Träger (z.b. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talk, SIPERNANT 17) gemischt, getrocknet und dann gesammelt werden. Das Erhitzen wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C über der Schmelztemperatur des verwendeten Öls oder Fetts durchgeführt. Diese Temperatur beträgt im allgemeinen 30 bis 90 C und wird während 10 bis 30 Minuten aufrechterhalten. Die Menge des pulverförmigen hydrophoben Trägers, der zur Vermeidung des Zusammenbackens der Mikrokapseln beim Erhitzen verwendet wird, beträgt im allgemeinen das 0,1-bis 5-fache des Gewichts der Mikrokapsein. Das Abkühlen erfolgt auf eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des verwendeten Öls oder Fetts. Durch dieses Erhitzen und Abkühlen wird die Dichte der Oleokapsel erhöht und hierdurch die Viand der Kapsel verstärkt. Bei diesem Verfahren wird vorteilhaft eine Kapsel verwendet, die das Polymere mit

35 dem öl oder Fett enthält.

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Das Vorfahren gemäß der Erfindung erfordert kein Nicht-Lösungsmittel (ein Lösungsmittel, das sonst verwendet v/ird, un die Löslichkeit des die Umhüllung bildenden Materials in einen die Koacervierung verursachenden System zu erniedrigen) und crfordert lediglich eine verhältnismäßig geringe !!enge an Lösungsmittel. Darüber hinaus können niedrig siedende Alkohole, gesättigte Kohlenwasserstoffe und andere Solventien, die leicht später zu entfernen sind, erfolgreich angewandt werden. Da nicht wäßrige Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden können, hat das erfindungsgenäße Verfahren den Vorteil, daß auch in Wasser leicht lösliche oder instabile Kernnaterialien ohne Verlust der Ingredientien unhüllt werden können. Weiter ist das erfindungsgenäSe Verfahren äußerst vorteilhaft für industrielle Anwendungszvecke, da die Koacervation nur durch

15 Temperaturregelung erzielt wird.

Das auf die obige V.'eise erhaltene umhüllte Produkt kann als solches auf die verschiedenste Weise angewendet werden, z.B. als Futtermittelzusätze, Heilmittel, Chemikalien für die Landwirtschaft, Nahrungsmittelzusätze, und v/eist eine hervorragende Stabilität des Kerninaterials auf. Das umhüllte Produkt kann auch mit anderen geeigneten teilchenförmigen Materialien zur Herstellung von Pulvern verdünnt oder zu Tabletten oder Granulat zusammen mit anderen geeigneten bestandteilen nach geeigneten Formulierungen oder Vorschriften verarbeitet v/erden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Mikrokapseln können auch als Kernmaterial für weitere bekannte Umhüllverfahren eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

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Beispiel 1

Zu SO ml Äthanol werden 5,0 g Castor Wachs A (Nihon Yushi Ltd., japanisches hydriertes Rizinusöl, Schmelzpunkt 35°C) zugegeben, v/orauf das Gemisch in einem Kolben mit Rückflußkühler bei 78 C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, worauf 5,0 g Calciumascorbat (80 bis 200 mesh (0,074 bis 0,177 mn)', Takeda Chemical Industries, Ltd., Japan) zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Rühren mit einem Propellerrührer bei Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Castor Wachs A auf dem Calciumascorbat koacerviert und hierdurch ein uinhülltes teilchenförmiges Produkt mit Calciumascorbat als Kern gebildet wird. Dieses System wird zwecks Entfernung von Äthanol zentrifugiert und unter verminderten Druck 3 Stunden bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise werden 9,0 g Calciumascorbat-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten.

Beispiel 2

Zu 1,0g Castor Wachs A werden 80 ml η-Hexan gegeben, worauf das Gemisch in einem Kolben mit Rückflußkühler bei 69°C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, v/orauf 1,0 g Calciumascorbat (0,177 bis 0,074 mmj 80 bis 200 mesh) zugegeben wird. Unter Wiederholung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden 1,5 g Calciumascorbat-Kapseln von 0,074 bis 0,29 mm Durchmesser (48 bis

25 200 mesh) erhalten.

Beispiel 3

Zu 1,0g hydriertem Rindertalk (Nihon Yushi Ltd., Japan, Schmelzpunkt 45°C) werden 50 Ml Äthanol gegeben, worauf das Gemisch am Rückfluß auf 78°C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, in den 1,0 g Calciumascorbat einer Körnung von 0,074 bis 0,29 mm eingetragen werden. Darauf wird die Verfahrensweise von Beispiel 1 wiederholt, wobei 1,3g Oleokapseln vom Calciumcarbo-

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-yt-

nat eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 nun (48 bis 200 mesh) erhalten werden. Die Kühlung wurde jedoch bei 0 C in Eiswasser vorgenommen.

Beispiel 4

Zu 2,0 g Kakaobutter (Fuji Seiyu Ltd., Japan, Schmelzpunkt 30 bis 35 C) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf in einem Kolben mit Rückflußkühler das Gemisch bei 78°C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, in den 2,0 g Calciumascorbat von 0,074 bis 0,177 mm (30 bis 200 mesh) eingetragen v/erden. Daraufhin wird die Arbeitsweise von Beispiel 1 wiederholt, wobei 3,9 g Calciumascorbat-Oleokapseln als Durchmesser von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten werden.

Beispiel 5

Zu 2,0 g Glycerinmonostearat (Riken Vitamin Oil Ltd., Japan, Schmelzpunkt 58,5 bis 62,0 C) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf am Rückfluß bei 78°C gekocht wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus rostfreiem Stahl überführt, und es werden 2,0 g Calciunascorbat von 0,074 bis 0,177 nn (30 bis 200 mesh) zugegeben. Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 3,9 g Calciumascorbat-Oleokapseln von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) Durchmesser erhalten.

Beispiel 6

Zu 5,0 g Castor Wachs A und 5,0 g Sojabohnenöl (The Pharmacopoeia of Japan) werden 80 ml Äthanol zugegeben, worauf die Mischung am Rückfluß auf 78°C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, in den 5,0 g Calciumascorbat (0,074 bis 0,177 mm; 80 bis 200 mesh) eingetragen werden. Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 13,4 g Calciumascorbat-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten.

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Deisnicl 7

Das Verfahren von Beispiel 1 wird bis auf die A:*/:indlung wiederholt, daß 5,0 g trockenes Eisensulfat von nicht größer als 0,074 nun (200 mesh) (The Pharmacopoeia of Japan) anstelle von Calciumascorbat verwendet wird. Auf diese Weise v/erden 8,3 g Oleokapseln von trockenem Eisensulfat eines Durchmessers von 0,149 bis 0,54 mm (32 bis 100 mesh) erhalten.

Beispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 1 wird mit der Abwandlung wiederholt, da3 1,0 g Aluminiumaspirin (mittlerer Durchmesser etwa ⁵ J^) anstelle von Calciumascorbat verwendet werden. Hierbei werden 4,7 g Aluminiumaspirin-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,149 bis 0,25 mm (60 bis 100 mesh) erhalten.

Beispiel 9

Zu 2,0 g Castor Wachs A wird ein Gemisch aus 40 ml iithanol und 40 ml η-Hexan zugegeben, worauf am Rückfluß auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, worauf 2,0 g Calciumascorbat (0,074 bis 0,177 nm; 80 bis 200 mesh) zugegeben werden. Unter Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 3,8 g Calciumascorbat-Oleokapseln eines Durchmessers von 0,074 bis 0,29 mm (48 bis 200 mesh) erhalten.

Beispiel 10 - 51

(1) Herstellungsverfahren

A) Zu einem festen öl bzw. Fett wird ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch zugegeben, worauf das System am Rückfluß auf eine Temperatur nahe der Siedetemperatur des Lösungsmittels erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird in einen Becher aus Edelstahl überführt, dem ein Kernmaterial zugegeben wird. Unter Rühren mit einem Propellerrührer wird

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das Gemisch bei Raumtemperatur abgekühlt, nötigenfalls unter Verwendung von Eis, wobei öl bzw. Fett rund tun das Kernmaterial koacervieren und ein umhülltes teilchcnfömiges Produkt gebildet wird. Dieses System wird zur Entfernung des Lösungsmittels filtriert oder zentrifugiert und unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur 16 Stunden getrocknet.

B) Zu einem festen öl bzw. Fett und einem Polymeren wird ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch zugegeben, worauf gemäß Verfahrensweise A (Erhitzen am Rückfluß) verfahren wird. Nach der Koacervation werden, falls notwendig, feine Pulver, wie Maisstärke, Milchzucker usw., zum Lösungsmittel zugesetzt, um das Zusammenkleben der Mikrokapseln zu verhindern.

15 (2) Ergebnisse:

Die Formulierung, Herstellungsbedingung und Ausbeute sowie Teilchengröße der erhaltenen Mikrokapseln sind in Tabelle 2 dargestellt.

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Tabelle 2

Bei spiel Nr.	Kernmaterial	festes öl bzw. Fett	Poly meres	-	Lösungs-, mittel I	Disper- sions- tempera- tur des Kernma terials	Mikro<*p! Ausbeute	sei Teilchen grüße	Ver fahren	Feines Pulver, disper- giert in Lösungs mittel	!
10 O CO 00 O β»	Natriumascor- bat (0,074 - 0,149 mm* 100 bis 200 mesh; Takeda Chem. Industries, Ltd., Japan) ι g	Castor Wachs Λ (Nihon Yushi Ltd. Japan, hydriert. Rizinusöl, Schm.punkt 85°C) 2 q		n-llexan 30 ml n-Propa- nol 5 ml	53°C	1,29g	0,149-1,19 mm (16-100 mesh)	Λ	-
I¹¹	dto., 5 g	dto., 10g	_	n-Hexan 400 ml Isopro- panol 25 nl	GO⁰C	9,38g	0,177-1,19 mm (16-30 mesh)	A	-
12	dto., 5 g	JEthocel dto., 10g ' STD³⁾ , 3,5g	dto.	52°C	10,17g	0,125-1,19 mm (1G-120 nesh)	B
13	dto., 1 g	L.B.Wachs (Nihon ¹⁾ Yushi Ltd. Japan, Schm.punkt GO⁰C) 2 c;	Äthanol GO ml	61°C	1,52g	0,149-1,19 mm (16-100 mesh)	Λ

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei spiel Nr.	Kernmaterial	festes Ul bzw. Fett	Poly meres	Lösungs mittel	Disper- sions- tempera- tur des Kernma terials	Mikrokap Ausbeute	sei Teilchen größe	Ver fahren	Feines Pulver, dicper- gicrt in Lösungs mittel
14 0» O CO	dto., 1g	Lubri Wachs 102 (Freund ²⁾ Ind.Co.Ltd Japan, Schm.punkt G2°C) 2g	-	n-Hexan 80 ml	52°C	2,38g	0,149-0,54 mm (32-100 mesh)	A	-
O 09 °15	dto., 50g	hydrierter Rindertalk (Nihon Yushi Ltd. Japan, Schm.punkt 60 C) 100g	-	Äthanol 1200 ml	65°C	117,5g	0,149-0,54 mm (32-100 mesh)	A	-
16	dto., 50g	Castor Wachs A 50g		n-Hcxan 1200 ml Trichlor ethylen 50 ml	70°C	32,1g	0,149-1,19 mm (1G-100 mesh)	A	-
17	dto., 50g	dto., 100g	-	dto.	70°C	125,1g	0,149-1,19 nun (16-100 mesh)	A	-
18	dto., 10g	dto., 20g	Ethocel STD 3g	n-IIexan 800 ml n-Propa- nol 50 ml	60°C	22,5g	0,149-0,54! mm (32-100 mesh)	B	Mais starke 5g

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei

α»

21

ϊ

22

Kernmaterial

festes öl

Poly

0,7g

Löijungs-

Dispcr-

Ausbeute

sei

Ver

Feines

spiel

O
(O

bzw. Fett

meres

mittel

sions-

fahren

Pulver,

Nr.

tcmpcra-

Teilchen

dispor-

ο»

tur des

größe

yiert in

ο ²⁰

-

Kcrnma-

Lösungs

cn

terialf?

mittel

*^ »

Ascorbinsäure

n-Hexan

0,25-1,19

—»ι

0,074-0,149mm

80 ml

1,8g

mm

(i00-200mesh)

HPC-L

n-Propa-

(1C-60

19

Takeda Chem.

dto., 2g

4)

Ethocel

nol, 5ml

60°C

mesh)

B

-

Industries,

STD

Äthanol

Ltd., Japan
1g

0,7g

10 ml

Menadiondi-

Castor

.

n-Hexan

2,0g

0,149-0,54

methylpyrimi-

Wachs A

80 ml

mm

dinolbisulfit

2g

Trichlor

• 52°C

(32-100

A

-

OiO74-O,149mm

Ethocel

athylen

mesh)

(i00-200mesh)

STD

5 ml

1g

0,7g

n-Hexan

80 ml

2,0g

Trichlor

dto., 1g

dto., 2g

äthylen

' 54°C

dto.

B

-

5 ml

n-Propa-

nol, 5ml

Menadiondi-

Castor

n-Hexan

1,8g

0,149-0,54

methylpyrimi-

Wachs A

80 ml

I *^

mm

dinolbisulfit

2g

Trichlorf 53^WC

(32-100

B

-

0,074-0,149mm

iithylen i

mesh)

(100-200mesh)

5 ml j

ig

Isopropa*

nol, 5ml

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei spiel Nr.	Kernmaterial	festes öl bzw. Fett	Poly meres	Lösungs mittel	Disper- sions- tempcra- tur des Kernma terials	Mikrckap! Ausbeute	sei Teilchon- grüßc	Ver fahren	Feines Pulver, disper- giert in Lösungs mittel	I	-
23	dto., 1g	Lubri Wachs 102; 2g		n-Hexan 80 ml	52°C	2,2g	0,149-0,54 mm (32-100 mesh)	A
o» 24	dto., 1g	dto., 2g	CAP⁵⁾ 0,7q	Aceton 80 ml	52°C	2,1g	dto.	B	-
S 25 α» O	dto., 1g	L.B.Wachs 2g	_	Äthanol 80 ml	61°C	1,3g I	0,074-1,19 mm (16-200 mesh)	A
Vl "* 26	Menadion- natriumbisul- fit 0,058-0,074mni (2CX)-3OOmesh) 1a	Castor Wachs Λ 2g	-	n-Hexan 80 ml n-Propa- nol, 5ml	52°C	1,7g	0,149-1 ,19 mm (16-100 mesh)	A	-
27	dto., 1g	L.B.Wachs 2g	-	Isopro- panol 80 ml	66°C	1,3g	0,074-0,54 mm (32-200 mesh	A
28	Menadiondi- methylpyrimi- dinolbisulfit 0,074-0, MOnuu (1OO-2OOniesh) 1g	Castor Wachs Λ 2g	-	n-llexan OO ml n-Prona- nol, 5ml	53°C	1,5g	0,149-0,54 nun (32-100 wesh)	Λ

-J σ cn -j ο cn

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei spiel Nr.	Kernmaterlal	festes Ul bzw. Fett	Poly meres	Lösungs mittel	Disper sions- tempera - tür des Kcrnma- tcrials	Mikrofcap Ausbeute	sei Teilchen größe	Ver fahren	Feines Pulver, dispor- giert in Lösungs mittel
29	Folsäure 0,074-0,149mm dOO-2OOr,iesh) 1g	Castor Wachs A 2g	-	n-Hexan 80 ml n-Propa- nol, 5ml	53°C	2,2g	0,25-1,19 nun (16-60 mesh)	A	-
OP S ³⁰ OB	dto., 1g	dto., 2g	Ethocel STD 0,7g	n-Hexan 80 ml Äthanol 10 ml	52°C	3,1g	dto.	B	Lactose ig
W S" cn	dto., 1g	Lubri Wachs 102 2g	-	n-Hexan 80 ml Isopro- panol 5ml	52°C	1,8g	dto.	A	-
32	dto., 0,2g	hydriert. Rinder talk 2g	-	n-Hexan 80 ml	52°C	1,3g	0,074-0,54 mm (32-200 mesh)	A	-
33	dto., 0,2g	L.O.Wachs 2g	-	n-Hexan 80 ml	53°C	1,2g	dto.	A	-
34	Thiaminmono- nitrat 0,053-0,074nun (2OO-3OOinesh) 1g	Castor Wachs Λ 2g	-	n-Hexan 80 ml Isopro- panol 5 ml	52°C	1,3g	0,074-1,19 mm (1G-200 mesh)	A	-

cn -ο ο cn

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei spiel Mr.	Kernmatcrial	festes öl bzw. Fett	Poly meres	Lösungs mittel	Disper sions- temper a - tür des Kernma- tcrials	Mikrokan Ausbeute	sei Teilchen größe	Ver fahren	Feines Pulver, dispor- giert in Lösungs mittel
35 α»	Thiamintetra- hydrofurfuryl· disulfid 0,074-0,25 nun (60-200 mesh) 1q	Castor Wachs A 2g	-	dto.	52°C	1,2g	0,25-1,19 mm (16-60 mesh)	A	-
CD CB 09 ³⁶ O	Pyrldoxin- hydrochlorid 0,074-0,25 nun (60-200 mesh) 1g	dto.	-	dto.	dto.	1,4g	dto.	A	-
CTf ~J 37	Cyanocobal amin 0,053-0,074mm (2OO-3OOmesh) 1g	dto.	-	dto.	dto.	1,1g	dto.	A	-
38	Cholinchlorid 0,54-1,19 mm (16-32 mesh) ig	Castor Wachs A 2g	-	n-Hexan 80 ml Isopro- panol 5 ml	53°C	0,8g	0,54-2,19 mm (9-32 mesh)	A	-
39	DL-Methionin 0,074-0,25mm (60-200 mesh) 1g	dto.	-	dto.	51°C	1,6g	0,25-1,19 nun (16-60 mesh)	A !	-

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bel- spiel Nr.	Kernmaterial	festes Ul bzw. Fett	Poly meres	ί (	-	Lösungs mittel	Dispcr- sions- tempera- tur des Kornma terials	Mikrckap! Ausbeute	sei Teilchen größe	Ver fahren	Feines Pulver, dinpor- giert in Lösungs mittel
40	L-Lysinhydro- chlorid 0,074-0,25mm (CO-2OOmesh) 1g	dto.	-	dto.	53°C	1,3g	0,177-1,19 mm (16-80 mesh)	A	-
CO 41 α> ο	Calclumlodat 0,058-0,149mm (1OO-3OOmesh) 1q	dto.	-	dto.	52°C	1,0g	0,25-1,19 mm (16-60 mesh)	A	-
ο S «	5'-Ribonucleo tid 0,074-0,25mm (6O-2OOmesh) 1g	dto.	-	dto.	51°C	0,8g	0,149-1,19 mm (16-100 mesh)	A	-
43	Chlorphenami- dinhydrochlo- rid 0,149-0,54mm (32-1OOmesh) 1g ·	Castor Wachs A 2g	-	n-Hexan 80 ml Isopro- panol 5 ml	52°C	1,4g	0,25-1,19 mm (16-60 mesh)	A	-
44	Cartaphydro- chlorld Q,058-0,074mm (2OO-3OOmesh) 1σ	dto., 2g	dto.	52°C	1,1g	dto.	A	-
45	T-2636⁶⁾; 1g	dto., 2g	n-IIexan 80 ml n-Propa- nol, 5nl	52°C i 1	1,6g	dto.	A	-

-j ο cn »j ο cn

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei

OO

Kernmaterial

festes öl

Poly

Wachs A

-

Lösungs

Disper-

Mikrokapsel

Teilchen

Ver

Feines

spiel

CO

bzw. Fett

meres

2g

mittel

sions-

größe

fahren

Pulvor,

Nr.

OO 47

tempera-

Ausbeute

dinper-

O
OO

tur des

giort in

O

Kernma

Lösungs

cn
*

Castor

terial .-j

mittel

H ⁴⁸

Triacetyl-

Wachs Λ

η-Hexan

dto.

oleandomycin

2g

80 ml

46

0,074-0,25mra

dto., 2g

-

Isopro-

52°C

1,2g

A

—

(6O-2OOmesh)

panol

1g

5 ml

dto.

Tetracyclin

Lubri

49

0,053-0,074mra

Wachs 102

-

n-Hexan

52°C

1,3g

A

-

(2OO-3OOmesh)
1g

2g

80 ml

Chlortetra-

n-Hexan

dto.

cyclinhydro-

Castor

80 ml

chlorid

n-Propa-

52°C

1,6g

A

-

0,058-0,074mm

nol, 5ml

(2OO-3OOmesh)

0,074-0,54

1g

nun

Athyldi-

n-Kexan

(32-200

methialium-

80 ml

mesh)

nitrat

Isopro-

52°C

1,0g

A

-

0,058-0,074nun:

panol

(2OO-3OOmesh)

5 ml

Takeda Chcr.i.

Industries,

Ltd., Japan

1a

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei	Kerniuaterial	festes öl	Poly	Lösungs	Disper-	Mikrokapsel	Teilchen	Ver	Feines
spiel		bzw. Fett	meres	mittel	sions-		größe	fahren	Pulver,
• Nr.					tempera-	Ausbeute			dieper-
					tur des				giert in
					Kcrnma-		0,149-0,54		Lösungs
					terialn		mm		mittel
	Phycomyces-						(32-100
	Lipase	Castor		n-Hexan			mesh)
0» ⁵⁰	0,058-0,074mm	Wachs A	-	80 ml	52°C	2,3g		A	-
O	(2OO-3O0mesh)	2g
CO	Takeda Chem.
CO	Industries,						0,125-0,25
O α»	Ltd., Japan						mm
ο		L.B.Wachs		n-Hexan			(60-120
O% 51	dto., 1g	2g	-	80 ml	35°C	2,3g	mesh)	A	-

-*

1) Hydriertes Rizinusöl plus hydriertes Sojabohnenöl

2) Hydriertes Sojabohnenöl

3) Äthylcellulose (Dow Chem.Co., U.S.A.)

4) Hydroxypropylcellulose (Nihon Soda Ltd., Japan)

5) Celluloseacetatphthalat

6) Journal of Antibiotics, Bd.24, Nr.1, Seiten 1-12 (1970).

O GD

CD cn

Beispiel 52

Zu 0,4 g der nach Beispiel 12 erhaltenen Natriumascorbat-Oleokapseln werden 1,2 g Magnesiumstearat als Träger zugegeben und gut vermischt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 90°C erhitzt und bei Raumtemperatur abgekühlt, worauf 50 ml Wasser und 0,5 ml 1%iger Stärkelösung zugegeben werden. Unter Rühren mit einem Magnetrührer wird 0,1N-Jodreagenz tropfenweise zugegeben, um die prozentuale Lösung von Natriumascorbat in Wasser durch Auftrag des Jodverbrauchs gegen die Zeit zu bestimmen. Die Natriumascorbat-Oleokapseln ger.iüß Beispiel 2 werden als Vergleich gewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, aus der hervorgeht, daß die Oleokapseln durch die obige Behandlung verstärkt werden, wodurch die Auflösung von Natriumascorbat signifikant verzögert wird.

Tabelle 3

Prozentuale Lösung von Natriumascorbat in Wasser

Zeit (Min.)

jTestmaterial

JNatriumascorbat-Oleokapseln (Beispiel 12) Kontrolle

Natriumascorbat-Oleokapseln '(Beispiel 52)

10

70

20

88

16

809608/0571

3a

Versuch 1

Etwa 400 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Calciumascorbat-Oleokapseln werden genau gev/ogen und mit 50 ml Wasser und 0,5 ml einer 1 %igen Stärkelösung versetzt. Unter Rühren mit einem Magnetrührer wird 0,1N-Jodlösung tropfenweise zugesetzt, um die prozentuale Auflösung von Calciumascorbat in Wasser durch Auftrag des kumulativen Jodverbrauchs gegen die Zeit zu bestimmen. Calciumascorbat einer Teilchengröße von 0,074 bis 0,177 mm (80 bis 200 mesh) wird als Vergleichs- bzw. Bezugssubstanz herangezogen. Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß die Umhüllung die Auflösung des CaI-ciumascorbats signifikant verzögert.

Tabelle 4

Prozentuale Lösung von Calciumcarbonat in Wasser

~^\ Zeit ^\^ (Min.) restmateriax---^^	1	2	10	20	30	I 40	50	60 ί
Zalciumascorbat D,074-0,177 mm (80 - 200 mesh) ■(Kontrolle)	99,9	100,0	100,0	-	-	-		ι ·
^alciumascorbat- Dleokapseln 5,074-0,32 mm (48 - 200 mesh)	0,6	1,3	9,2 i	19,4	27,7	35,6	43,0	51,3

••»101/1171

-jib -

Versuch 2

Zu der in Tabelle 5 gezeigten Vormischung für Fischfutter werden Natriumascorbat-Oleokapseln gemäß Beispiel 17 oder Natriumascorbat als Vergleichssubstanz zugegeben, so daß ihre Konzentration 5 % beträgt, worauf die gesamte Mischung in einem Polyäthylenbeutel bei Raumtemperatur im Sommer in Japan 12, 21 und 31 Tage gelagert und auf Stabilität untersucht wird. Die Stabilität wurde kolorimetrisch mit dem Indophenoltest abgeschätzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle C dargestellt.

Tabelle 5

Formulierung der Vormischung	für Fischfutter (pro kg)
Retinol	667OOOOI.U.
Cholecalciferol	167OOOOI.U.
dL-Tocopherol	2G7OOI.U.
Menadion	0,667g
Thiaminmononitrat	5,0 g
Riboflavin	10,0 g
Pyridoxinhydrochlorid	4,0 g
Hikotinamid	26,7 g
Calciumpantothenat	20,0 g
Cholinchlorid	200,0 g
Folsäure	1,34 g
Cyanocobalamin	3,34 mg
Inosit	23,4 g
Biotin	0,0667 g
Mangan(II)-sulfat	1.0,0 g (als Mn)
Eisenfumarat	16,7 g (als Fe)
Kupfersulfat	3,34 g (als Cu)
Zinksulfat	10,0 g (als Zn)
Calciumiodat	0,167 g (als I₂)

Lösungsmittelextrahierte Reiskleie

Rest

«0980Θ/0571

Tabelle 6 Stabilität von iJatriumascorbat in der Vormischung

nach nach nach

zu Beginn 12 Tagen 21 Tagen 31 Tagen

5 Natriumascorbat- u»g/g

Oleokapsel 50,7 48,7 48,7 43,2 (Beispiel 17) (100) (96) (96) (95)

Natriumascorbat mg/g

(bis 0,074 mm) 48,2 1,0 0,5 0,3 (100) (2) (1) (1)

( ): verbliebener Rest in %.

Versuch 3

Zu der Futtermischung für Brathähnchen von Tabelle 7 werden Henadiondimethylpyrimidinolbisulfit (HPB)-Oleokapseln gemäß Beispiel 20 oder 21 bzv/. MPB als Vergleichssubstanz zugegeben, so daß ihre Konzentration 1,00 mg/g beträgt, worauf die Gesamtmischung in einer Glasflasche 2 Wochen bei 40 C gelagert wird.

Die Proben wurden nach der in Journal of Association of Official Analytical Chemists, Bd. 56, 1277-1280 W-victor et al, beschriebenen Methode abgeschätzt. Die Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt.

«09B0I/0571

35

Tabelle 7

Zusammensetzung der Futtermischung für Brathühnchen Bestandteile Menge (pro kg)

Rovimix AD₃ 500/100**	V.A.; V.D₃;	3000000I.U. 6000001.U.
Rovimix E-50**	V.E.*;	3,0 g
Thiaminmononitrat		0,2 g
Riboflavin		3,0 g
Pyridoxinhydrochlorid		1,0 g
Cyanocobalamin		0,0025 g
Calciuinpanthothenat		2,0 g
Nikotinamid		5,0 g
Cholinchlorid		120,0 g
Folsäure		0,1 g
Eisen(II)-sulfat	Fe j	30,0 g
Kupfersulfat	Cu;	3,8 g
Mangansulfat	Mn»	25,0 g
Zinksulfat	Zn;	25,0 g
Kobaltsulfat	Co;	0,024 g
Lösungsmittelextrahierte Reiskleie	aufgefüllt auf 1000 g

V.A.: Retinol

V.D-jt Cholecalciferol V.E.t ct-Tocopherol

χ hergestellt von Hoffmann La Roch« Co.

·0··0·/0571

Tabelle 8
Stabilität von MPb in Brathähnchenfutter

zu Beginn 40 C/ nach 2 Wochen

MPE-Oleokapseln

(Leispiel 20) 1,02 mg/g 1,03 mg/g (101 %)

MPb-

Olcokapseln

(Beispiel 21) 1,01 mg/g 0,99 mg/g (98 %)

ο MPb

0,074-0,149 mm

(100-200 mesh) 0,92 mg/g 0,54 mg/g (59 %)

( ): verbliebener Rest in %.

Versuch 4

Mit einer fettartigen Substanz umhüllte Kapseln von Phycomyces-Lipase der Beispiele 50 und 51 v/erden auf ihre enzynatische Stabilität im Umhüllungsverfahren untersucht. Die Lipaseaktivitüt wird nach der in Journal of the Takeda Research Laboratories, Bd.35, 1-10, von Tomoda et al, beschriebenen Methode berechnet.

Das Reaktionsgemisch, das 5 ml 25 %iges Olivenöl,enulgiert mit Polyvinylalkohol, 4 ml 0,1M-Phosphatpuffer vom pH 7,0 und 1 ml Enzymlösung enthält, wird im Monod-Schüttelgefäß 50 Minuten bei 37°C bebrütet. Die Enzynreaktion wird durch Zugabe eines Gemischs aus 20 ml Aceton/Äthanol (Volur.envcrhültnis 1:1) abgebrochen. Der Anteil der freien rettsäure wird nit 0,05N-NaOH gegen Phenolphthalein als Indikator titriert. Eine Lipaseeinheit wird definiert als die Lipasemenge, die 1 μ Mol Fettsäure pro Minute unter den oben genannten Bedingungen freisetzt.

809808/0571

Zu 100 iag vo.i fcttunhüllten Phyconyces-Lipase-Kapscln oder 50 mg Phycor.yces-Lipase v/ird ein Gemisch aus 50 ml 0,n?.:\-
Phosphatpuf"er und 10 ml Trichlorüthylcn gegeben und Z Minuten gesc'.üttelt. Die obere Schicht wird durch einen ¹T¹H-ter Nr.5Λ filtriert.

Die Lrgebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Der Vorlust der Lnzynaktivität im Verlauf des Umhüllungsverfahrens ist kleiner als 10 %.

Tabelle 9

Stabilität von Phycoi.iyces-Lipase-Oleokapscln v/ährend des Verfahrens ihrer Herstellung

Probe Lipase-Aktivität spezifische Aktivität (U/mg) k*

Phyconyces-Lipase 140 66 (100)

Phycomyces-Lipase-Oleokapseln
(Beispiel 50) 57 62 (94)

Phycomyces-Lipase-Oleokapseln
(Beispiel 51) 53 GO (91)

( ): Index der spezifischen Aktivität

Lipase-Aktivität per Absorption 1 sprechend einer Einheit des Proteins.

** : Lipase-Aktivität per Absorption 1000 bei 230 nn ent-

809808/0571

ORIGINAL INSPECTED

Claims

1) Vorfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch •gekennzeichnet, daß man

a) ein öl oder Fett, das bei Raumtemperatur fest ist, in einen organischen Lösungsmittel durch Erhitzen löst, das nur geringes oder kein Lösungsvermögen für das zu umhüllende Kernmaterial, jedoch LüsungsvemVjen für das verwendete öl oder Fett in der Hitze und Koaccrvationsveriaögen für das Öl oder Fett in der Kälte hat,

b) das Kernmaterial in der erhaltenen Lösung dispergiert,

c) die Dispersion unter Rühren zur Koacervierung des üls oder Fetts auf dera Kernmaterial abkühlt und

d) das erhaltene teilchenförmige Produkt abtrennt und trocknet.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Öls bzw. Fetts zu den Kernr.aterial

0,1-10:1 beträgt.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Kernniaterial wenigstens 3:1 (Volumen:Gewicht) beträgt.

4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl bzw. Fett im organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°C gelöst wird.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von öl oder Fett bei einer Temperatur nahe den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion auf eine Temperatur unterhalb von 60 C abge-

809808/0571

ORlGfNAL INSPECTED

kühlt wird.

7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das öl oder Fett einen Schmelzpunkt von nicht niedriger als 3O°C hat.

8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Öle oder Fette hydrierte öle und Fette, feste Fette oder synthetische feste Glyceride verwendet werden.

9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrierte Öle und Fette hydriertes Rizinusöl, hydriertes Sojabohnenöl, hydriertes Rapsöl, hydrierter Rindertalg, hydriertes Palmöl, hydriertes Eaumwollsaatöl, hydriertes Fischöl oder hydrierter Waltran verwendet v/erden.

10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrierte öl bzw. Fett einen Schmelzpunkt von nicht unter

15 5O°C aufweist.

11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als hydriertes Öl bzw. Fett hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Sojabohnenöl verv/endet wird.

12) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Lösungsmittel verwendet v/ird, dessen Lösungsvermögen für das öl bzw. Fett in Stufe (a) nicht kleiner als 1 % (Gewicht/Volumen) ist und dessen Koacervationsvermögen in Stufe (c) nicht kleiner als 50 % des gelösten Öls und Fetts ist.

25

13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

als organische Lösungsmittel niedere Alkanole, gesättigte Kohlenwasserstoffe, A'thy lather, ilthylenglykolmononethyläther, A'thylacetat, Aceton, Benzol, Trichloräthylen oder Gemische hiervon verwendet v/erden.

809808/0571

14) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, damals niederes Alkanol !!ethanol, Xthanol, n-Propanol oder Isopropanol verwendet werden.

15) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, Cn?,

als «jesätticjter Kohlenwasserstoff η-Hexan oder Cyclohexan verwendet wird.

16) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, ca.3 ein Gemisch aus niederem Alkanol und gesättigten Kohlenwasserstoff verwendet wird.

17) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Ua.1 als Kernmaterial ein bei Raumtemperatur festes Material r.it einem Durchmesser im bereich von 0,1 yu ..>is 3 r.un verwendet wird.

13) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch jekennzeichnet, daß ein Kernmaterial verv/endet wird, das ein Futterzusatz, ein Keilmittel, eine landwirtschaftiiche Chemikalie oder ein Lebensmittelzusatz ist.

19) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Kernmaterial Vitamine, Ilineralstoffe, Aminosäuren, Antibiotika, synthetische antibakterielle Mittel oder

Antiprotozoen-Ilittel, analgetische Antipyretika, Enzyme, getrocknete lebende Mikroorganismen, Tierfutter oder Lebensmittel oder landwirtschaftliche Chemikalien verv/endet werden.

20) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Antibiotika Macrolid-Antibiotika, Tetracycline, Penicilline, Cephalosporine, Polyneptid-Antibiotika, Aminoglycosid-Antibiotika und Polyäther-Antibiotika verwendet werden.

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21) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kernnaterial ein Thiaminsalz oder ein Derivat hiervon verwendet wird.

22) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kernmaterial Ascorbinsäure oder ihre Salze verwendet werden.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus Pyridoxinhydrochlorid besteht.

24) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus Menadion oder dessen Derivaten besteht.

25) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus Folsäure besteht.

26) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial Methionin ist.

27) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial ein Macrolid-Antibiotikum ist.

28) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus einem Aminoglycosid-Antibiotikum besteht.

29) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus einem Enzym besteht.

30) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial aus einem getrockneten lebensfähigen Mikroorganismus besteht.

31) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (a) ausgeführt wird, indem ein Polymeres zusammen

mit dem öl oder Fett in einem organischen Lösungsmittel

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zu einer Polymerkonzentration in Lösungsmittel von nicht mehr als 5 % (Gewicht/Volunen) gelöst wird und der Anteil des Polymeren in dem koacervierten öl und Fett des umhüllten teilchenförmigen Produkts in der Stufe (d) nicht größer als 25 Gew.-% beträgt.

32) Verfahren nach /inspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymeres ein Cellulosederivat oder ein Acryl-Conolymeres verwendet wird.

33) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da" das erhaltene getrocknete teilchenförmige Produkt in Stufe (d) weiter mit einem pulverförmigen hydrophoben Träger vermischt, erhitzt und danach gekühlt wird.

34) Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur von nicht höher als 10 C oberhalb des Schmelzpunkts des verwendeten öl oder Fetts erhitzt wird.

35) Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß auf e

wird.

auf eine Temperatur in Bereich von 30 bis 90 C erhitzt

36) Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die !!enge des pulverförnigen hydrophoben Trägers das 0,1- bis 5-fache der Gewichtsnenge des getrockneten teilchenförmigen Produkts beträgt.

37) Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur unterhalb des Sghmelzpunkts des ver-

25 wendeten Öls und Fetts abgekühlt wird.

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