DE2636879C2

DE2636879C2 - Verfahren zur Herstellung von den 3,7-Dimethyl-nona-1,3,5,7-tetraen-1-yl-rest enthaltenden Polyenverbindungen

Info

Publication number: DE2636879C2
Application number: DE2636879A
Authority: DE
Inventors: Kuno Dr. Zollikerberg Schleich; Hansjörg Dr. Reinach Stoller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-08-22
Filing date: 1976-08-17
Publication date: 1985-11-28
Also published as: AT351682B; JPS5225732A; BE845366A; CH619437A5; FR2321467A1; ATA621376A; NL7608973A; FR2321467B1; GB1550173A; NL189560C; JPS6051457B2; NL189560B; IT1064741B; DE2636879A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von den SJ-Dlmethyl-nona-l^J-tetraen-1-yl-Rest enthaltenden Polyenverbindungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Ein derartiges Verfahren wurde (- beispielsweise bei der Herstellung von Vitamln-A-acetat durch Umsetzung

eines /Monylldenäthyltrlphenylphosphoniumhalogenlds mit y-Acetoxytlgllnaldehyd -) bisher in homogener Phase, unter Verwendung von beispielsweise Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Dloxan oder Isopropanol als Lösungsmittel durchgeführt. Die eingesetzten Lösungsmittel brauchten nicht wasserfrei zu sein, vgl. CH-PS 3 88 300. Eine derartige Verfahrensführung 1st jedoch mit verschiedenen Nachtellen verbunden. Insbesondere muß, um einigermaßen zufriedenstellende Ausbeuten zu erhalten, die Reaktion bei sehr tiefen Temperaturen (bei Temperaturen von unter +5⁰C bis etwa - 30° C) durchgeführt werden, was eine erhebliche Kühlleistung verlangt. Wenn man bei Temperaturen von mehr als +5⁰C arbeitet, so sinkt die Ausbeute an Endprodukt (beispielsweise an Vitamln-A-acetat) beträchtlich, beispielsweise auf etwa 8ü%. Ferner 1st der Anteil an cls-Isomeren Im Endprodukt verhältnismäßig hoch.

Es wurde nun gefunden, daß man diese Nachtelle des bekannten Verfahrens zur Herstellung von einem 3,7-

Dimethyl-nona-l,3,5,7-tetraen-l-yl-Rest tragenden Polyenverbindungen, sowie weitere mit diesem Verfahren verbundene Nachtelle dadurch beseitigen kann, daß man die Umsetzung In einem zweiphasigen, wäßrlg-organlschen Lösungsmittelsystem durchführt und ein Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen etwa 1 : 1 und etwa 1 : 20 anwendet.

Auf diese Welse Ist es möglich, bei der Umsetzung extrem tiefe Temperaturen zu vermelden. Die Reaktion < kann somit auch bei Temperaturen von mehr als beispielsweise + 5° C durchgeführt werden, ohne daß dadurch niedrige Ausbeuten In Kauf genommen werden müssen. Auch bei höheren Temperaturen erreicht man noch Ausbeuten von 93% und mehr.

Ferner 1st bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere In seiner Anwendung auf eine Cs + Ci5-Vltamin Α-Synthese und insbesondere bei Wasserüberschuß, der Gehalt an gewünschten trans-Isomeren wesentlich höher, bei gleichzeitiger weitgehender Unterdrückung der Bildung von 9-cts-Isomeren. So erhält man bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Herstellung von Vitamin A-acetat überwiegend all-trans-Vltamln A-acetat. Das Verhältnis von all-trans zu 11-eis beträgt beispielsweise bei 0° etwa 2.3, während bei einer homogenen Reaktionsführung dieses Verhältnis bei - 20° C nur 1.2 beträgt.

Ferner 1st bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Wärmeabführung aus dem Reaktionsgemisch weniger problematisch, da ja eine der Komponenten des Lösungsmittelsystems Wasser Ist. Aufgrund so der unproblematischeren Wärmeabführung ist es auch möglich, die Reaktion bei hohen Konzentrationen der Reaktanten durchzuführen.

Weiter Ist es vorteilhaft, daß das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isomerlsiert werden kann, wobei das all-trans-lsomere in einfacher Welse in kristalliner Form erhalten wird.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man als bei der Umsetzung erforderliche Basen, verhältnismäßig billige Basen, beispielsweise Natronlauge, verwenden kann.

Innerhalb der Grenzen zwischen etwa 1 : 1 und 1 :20 hängt das Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser von der Art der Reaktionsteilrehmer, der Konzentration, der Rührgeschwindigkeit und der Temperatur ab.

wi Zweckmäßig beträgt das Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:1 bis 1 : 10, vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 1 :5. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfjhrens wird ein wäßrig-organisches Lösungsmittelsystem verwendet, In welchem das Wasser Im Überschuß vorhanden lsi. beispielsweise ein solches, In welchem das Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1 : 4 beträgt.

(A DIc organische Phase des wäßrig-organischen l.ösungsmlttelsystems kann zweckmäßig von einem aromalischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol od;r Toluol, insbesondere von einem chlorierten Kohlenwasserstoff, und ?war vorzugsweise von MethylenchlorU, Aethylenchlorld oder Chlorbenzol gebildet werden, wobei die Verwendung von Methylenchlorid besonders bevorzugt Ist. Wesentlich 1st, daß das organische Lösungs-

mittel mit Wasser nicht mischbar ist.

mllicl mit wasser ment miscnDar isi. o.inn°r riurchee

I)Ic crllndungsgemäße Umsetzung wird bei Tempera'uren zwischen etwa -10° und etwa +100 C clurchge η,ίίί ^ ^SmUIg ist, Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa ₊ 60° C, Insbesondere solche zwschen

niumsalzes, innerhalb welter Grenzen, beispielsweise zwischen etwa 2 Minuten und etwa 120 Minuten, vari

Tür die Umsetzung eines Triarylphosphoniumsalzes mit einem Aldehyd ist bekannt, " Geg ^, ™ Basen erforderlich. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig ™^*h^e *"*?' ^i^ende und Erdalkallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd und KLallumhydroxyd oder basisch J^ierende Substanzen wie Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, oder Ammoniak oder organische Amine, insbesondere tertiäre organische Amine, beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamln, verwende . Als besonders zweckmäßig hat es sich erwiesen, die Base, also beispielsweise wäßrige Natronlauge, dem Reak il^YS^Ä zu lassen, so daß .mmer nur eine geringe Laugenkonzentrat.on vorherrscht,

wobei der pH-Wert im Bereich zwischen etwa 8 und 12 liegen sollte. _hnni„_m<:a|_7P heisDielsweise HaIo-

AIs /3-Jonylldenäthyltriphenylphosphoniumsalze können die üblichen Phosphoniumsalze, oeispieisweibe naiu

; Hydrogensulfat verwendet werden.

nter einem Inertgas, beispielsweise Argon, und unter Lichtschutz durcnge-

^fÜFemer hat es sich als zweckmäßig erwiesen, dem Realctlonsgemisch ein Antioxydans, beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanlsol, zuzusetzen. _tnn,i_n,,i_Prlich durchgeführt

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich, als auch kontinuierlich durchgetütm

^Beispiele von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen, den 3,7-Dlmethyl-nona-U,5,7-tetraen-lyl-Rest enthaltenden Polyenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel

worin A den 2,6,6-Trimethyl-cyclohex-l-enylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeutet und B einen Rest der allgemeinen Formel

,1 CH₂OR₁ ^Ia

COOR₂ ^Ib oder

/^Ri Ic

/

CON

\ R₄

darstellt, worin R₁ eine Alkanoylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe und R₃ und R₄ Wasserstoff oder eine niedere

,nd_erob,genai!gemelnen Formel la bedeutet R₁ eine A.kanoy.gruppe, und zwar insbesondere eine; sdche mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Proplonyl-, Butyryl-, Valeroyl-, Caproyl- oder

ie Alkvleruppe, und zwar insbesondere

npr Snhstltuent Κ·> in aer ooigen allgemeinen 1 «'■»« « " "^w"™*-· ---¹^ "·■■»/•6""i'i' 1

eine solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Decyl. Besonders bevorzugte Substituenten R₂ sind die Methyl- und die ^Aethylgruppe_

In den Amiden der allgemeinen Formel 1 c können die Symbole R, und R₄ Wasserstoff und niedere Alkyl gruppen (mu bis zu 7 Kohlenstoffatomen) darstellen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und Heptyl Die Methyl- und die Aethylgruppe sind bevorzugte niedere Alkylgruppen.

Wenn in der obigen allgemeinen Formel I das Symbeol A den 2,6,6-Trlmethyl-cyclohex- -enylres^^bedeutet, so handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I um Derivate des VUamin Α-Alkohols bzw. der Vitamin Α-Säure. Die Herstellung dieser Verbindungen, und zwar Insbesondere die Herstellung des Vitamin A-acetals, Ist besonders bevorzugt.

Beispiele von substituierten Phenylresten A sind Reste der allgemeinen Formel

Id

worin R_n und R. niederes Alkyl bedeuten, R,, R„ und R, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder dl-nieder Acylamino, niederes Alkanoylamldo oder einen N-heterocycllschen Rest darstellen, R, ferner Halogen, R, ferner niederes Alkenyl und R, ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R, bis R, von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R_r oder R Haloeen bedeutet, R, von Alkoxy verschieden ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin das Symbol A einen substituierten Pnenylrest der Formel Id darsfell ts"nd der 9-(4-Methoxy-2,3,6-tTlmethyl-phenyl)-3,7-dimeth_yi-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-ä hylester und

dri-(4-Methoxv-2,3,6-tr^ ^{Dlese Verbin}"

dungen sind beispielsweise in der holländischen Patentanmeldung 7404324 beschrieben WeU äre Beispiele von substituierten Phenylresten A sind Reste der allgemeinen Formel

Ie

In der eines der Substltuentenpaare R₇ und R,, R_x und R₄, R₄ und R₁ oder R, und R_k zu Trlmethylen, Tetramethvlen 1 3-Butadlenylen. Oxytrimethylen oder 3-Oxypropenylen zusammengeschlossen sind, wobei die gebildeten RInW durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein können, und die übrigen Substituenten Wasserstoff Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino,

mono- oder di-nieder Alkylamino oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer dieser Substltuenten von Wasserstoff verschieden ist.

Solche Verbindungen sind beispielsweise der 9-(4,6-Dimethyl-indan-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6 8-tetraen- säureäthylester der 9-(4-Methoxy-2,3-dlmethyl-naphthalin-5-yl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester und der g-CSJ^-Trimethyl-chromen-ö-yD-SJ-dimethyl-nona^^^^-tetraen-l-säuremethylester, welche In der BE-PS 8 18 648 beschrieben sind.

Eine dritte Gruppe von Beispielen von substituierten Phenylresten A sind Reste der allgemeinen Formel

""\y\/ ir

in der eines der beiden Symbole R, und R_m Halogen oder nideres Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet R und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen, wobei einer der Substltuenten R_n und R, von Halogen verschieden ist, und R₀ niederes Alkoxy Amino, mono- oder dt-nleder Alkylamino ^SolcteTertinTu'ngen^sind beispielsweise der 9-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dlmethyl-non_a-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester und der 9-(2,6-Dlchlor-4-methoxy-phenyl)-3,7-dlmethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-

^S Dei· AufbaiTder erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen kann nach verschiedenen Varianten erfolgen, so und zwar je nach Anzahl der Kohlenstoffatome, welche in den beiden Reaktionskomponenten Phosphonlumsalz und Aldehyd enthalten sind. Im Falle der Herstellung von Vitamin A-Derlvaten, also von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A den 2,6,6-Trlmethyl-cyclohex-l-enylrest bedeutet, kann beispielsweise nach dem Aulbauprinzip C_{15 +} C₅, C_{10 +} C₁₀ oder C_{13 +}C, gearbeitet werden, wobei es bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders vorteilhaft ist, das Aufbauprinzlp C_{15 +} C₅ anzuwenden, also beispielsweise ein Cis-Phosphoniumsalz mit einem C_s-Aldehyd umzusetzen.

Bei der Herstellung von Vitamin A-acetat unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, ein /j-Jonylidenäthyltrlarylphosphoniumsaiz, insbesondere ein /3-Jonylldenäthyltriphenylphosphonlumsalz, beispielsweise das Chlorid oder das Hydrogensulfat, mit y-Acetoxytlgllnaldehys umzusetzen.

Beispiel 1

Es werden 15 g /i-Jonylidenäthyltriphenylphosphonlumchlorid, 4,5 g y-Acetoxytlgllnaldehyd und 80 mn bulyliertes Hydroxytoluol in 5 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur suspendiert. Die Suspension wird hierauf <·> mit 40 ml Wasser versetzt, worauf unter starkem Rühren 1,9 g Kallumhydroxyd, gelöst In 10 ml Wasser, Innerhalb von 16 Minuten zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe der Kalilauge wird nocht 15 Minuten weitergerührt. Anschließend wird die Methylenchlorld-Phase abgetrennt und mit 100 ml Wasser neutral gewaschen. Das Methylenchlorid wird hierauf abgedampft und das Reaktionsgemisch zwischen Methanol/

Wasser und Hexan verteilt. Nach dem Abdampfen des Hexans erhält man 9,84g (IOOS.) eines Gemisches an Vitamin A-acetat-lsomeren folgender Zusammensetzung:

11,13-di-cls Vitamin A-acetal 11 -eis Vitamin A-acetat 13-cls Vitamin A-acetat 9-cis Vitamin A-acetat a!l-trans Vitamin A-acetat

0,4¹Y,

.15,7%

0,.V\,

0.5%

61,2%

In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, welche bei verschiedenen Reaktionsbedingungen (Temperatur und Verhältnis zwischen Wasser und organischer Phase) durchgeführt wurden.

Teile H₂O	Teile CH₂Cl₂	Temperatur C³C)	9-cis %	11-eis %	all-trans %
1	1	O	2	38	59
8	• ι	O		28	72
5	1	O		31	69
8	1	20		36	61

<0'4

Die Gesamtausbeute betrug bei allen diesen Versuchen zwischen 95 und 100%.

Beispiel 2

In einem In einem Eisbad befindlichen 100 ml 4-Halskolben, versehen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden unter einer Argonatmosphäre 15 g /Wonylldenäthyltrlphenylphosphoniumchlorld und 4,5 g y-Acetoxytlgllnaldehyd einem Gemisch von 40 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei 0° C zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch werden Innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 1,87 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Nach Ende der Zugabe der Kalilauge wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml 2 η Essigsäure neutralisiert, in einen Scheidetrichter gebracht, mit 100 ml Methanol versetzt und mit 3mal je 100 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanphasen werden mit 50 ml Methanol/Wasser (80 : 20) gewaschen. Anschließend wird getrocknet und bei vermindertem Druck innerhalb von etwa 1 Stunde eingedampft. Man erhält 9,54 g (9796) Vitamin A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung:

11 -eis Vitamin A-acetat 9-cis Vitamin A-acetat alltrans-Vltamin A-acetat

36,596

0,796

62,996

Beispiel 3

Es wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch, abweichend von Beispiel 2, als Lösungsmittelsystem 80 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid verwendet wurde. Es wurden 9,68 g (98,496) eines Vitamin A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammensetzung erhalten: 9-cis: 0,496, 11-cls: 32,596 und all-trans: 66,396.

Beispiel 4

Es wurden 19 g /Monylldentriphenylphosphoniumchlorid und 7 g o-Acetoxy^-methyl-hexa^^-dien-l-al zu 40 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid bei 0° C gegeben. Dem so erhaltenen Gemisch wurden unter Rühren 2,69 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 7 ml Wasser, Innerhalb von 10 Minuten zugegeben, und es wurde dann 1 Stunde bei 0° C weiter gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß den vorstehenden Beispielen erhielt man 12,7 g (9796) Vitamin A-acetat folgender Isomerenzusammensetzung: 9-cis: 53%; all-trans: 45%.

40

45

50

Es wurde analog Beispiel 2 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 15 g /J-Jonylldenäthyltriphenylphosphonlumchlorid 16,9 g /Wonylidenäthyltriphenylphosphoniumhydrogensulfat und anstelle von 1,87 g Kaliumhydroxyd 7,5 g Kaliumcarbonat verwendet wurden. Nach Zugabe der wäßrigen (10 ml Wasser) Kaliumcarbonatlösung innerhalb von 10 Minuten wurde noch 1 Stunde gerührt. Es wurden 9,69 g (98,596) eines Vitamin A-acetat-Isomerengemisches folgender Zusammensetzung erhalten: 9-bis: 0,4%; 11-cis: 35,596 und all-trans: 62,596.

Beispiel 5

60

65

Beispiel

Es wurden 10,54 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphonlumclorid und 2,84 g Oxoseneclosäureäthylester bei 0° zu 5 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser gegeben. Unter Rühren wurden 1,34 g Kaliumhydroxyd, gelöst In 3 ml Wasser, innerhalb von 15 Minuten zugetropft, und es wurde 1 Stunde lang bei 0° C weiter gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß den vorstehenden Beispielen erhielt man 6,9 g (9896) 9-(4-Methoxy-2,3,6-trlmethyI-phenyl)-3,7-dlmethyl-nona-2,4,6,8-tetracn-1-säureäthylester und 51% 11-cis-Isomeren und 47,4% all-trans-Isomeren.

Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von den 3,7-Dlmethyl-nona-l,3,5,7-tetraen-1-ylrest enthaltenden Polyenverbindungen durch Umsetzung von Triarylphosphoniumsalzen, Insbesondere von Triphenylphosphoniumsalzen, mit Aldehyden In Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren, gegebenenfalls chlorierten, Kohlenwasserstoffs und Wasser zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis etwa +60"C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem zweiphasigen, wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem durchführt und ein Voliumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser zwischen etwa 1:1 und etwa 1:20 anwendet.

ίο 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser etwa 1:1 bis 1:10 anwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Volumenverhältnis zwischen organischer Phase und Wasser von 1:1 bis 1:5 anwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung In einem wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem durchführt, dessen organische Phase von Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chlorbenzol gebildet wird.